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2. 发明专利

TWI319327B 多顆粒形式之改良釋放組合物 MULTIPARTICULATE MODIFIED RELEASE COMPOSITION 有权
简体标题：多颗粒形式之改良释放组合物 MULTIPARTICULATE MODIFIED RELEASE COMPOSITION
公开(公告)号：TWI319327B
公开(公告)日：2010-01-11
申请号：TW095111114
申请日：1999-11-02
申请人：伊蘭製藥國際有限公司
发明人：約翰G 第凡 , 保羅史塔克 , 奈爾M M 芬寧 , 格文德新格瑞凱
IPC分类号： A61K
摘要：本發明係關於一種多顆粒形式之改良釋放組合物，其在作用時以脈動或雙型方式輸送活性成份。此多顆粒形式之改良釋放組合物包含一種立即釋放成份與一種改良釋放成份；立即釋放成份包含第一份之含活性成份顆粒，及改良釋放成份包含第二份之活性成份，其含塗以控制釋放塗層之顆粒；其中立即釋放成份與改良釋放成份之組合在作用時以脈動或雙型方式輸送活性成份。本發明亦關於一種固態口服藥劑形式，其含此多顆粒形式之改良釋放組合物。多顆粒形式之改良釋放組合物得到之血漿外形藉由降低藥劑頻率而在降低病人對活性成份之耐藥性及增加病人順從度為有利的。 The invention relates to a multiparticulate modified release composition that in operation delivers an active ingredient in a pulsed or bimodal manner. The multiparticulate modified release composition comprises an immediate release component and a modified release component;the immediate release component comprising a first population of active ingredient containing particles and the modified release component comprising a second population of active ingredient containing particles coated with a controlled release coating;wherein the combination of the immediate release and modified release components in operation deliver the active ingredient in a pulsed or a bimodal manner. The invention also relates to a solid oral dosage form containing such a multiparticulate modified release composition. The plasma profile achieved by the multiparticulate modified release composition is advantageous in reducing patient tolerance to the active ingredient and in increasing patient compliance by reducing dosage frequency. 【創作特點】因此，本發明之目的為提供一種含活性成份之多顆粒形式之改良釋放組合物，其在作用時產生實質上類似循序給予二或更多種IR藥劑形式之施藥產生之血漿外形之血漿外形。
本發明之進一步目的為提供一種多顆粒形式之改良釋放組合物，其在作用時以脈動方式輸送活性成份。
本發明之另一個目的為提供一種多顆粒形式之改良釋放組合物，其實質上仿效循序給予二或更多種IR藥劑形式之施藥產生之藥理與治療效果。
本發明之另一個目的為提供一種多顆粒形式之改良釋放組合物，其實質上降低或排除病人對組合物之活性成份發生耐藥性。
本發明之另一個目的為提供一種多顆粒形式之改良釋放組合物，其中第一部份之活性成份在施藥時立即釋放，及第二部份之活性成份在起初延遲期間後以雙型方式快速地釋放。
本發明之另一個目的為提供一種多顆粒形式之改良釋放組合物，其可以雙型或多型方式釋放活性成份，其中第一部份之活性成份立即或在延遲時間後釋放以提供藥物釋放之脈動，及一或更多份之活性成份各在各自之落差時間後釋放以提供額外之藥物釋放之脈動。
本發明之另一個目的為提供包含本發明多顆粒形式之改良釋放組合物之固態口服藥劑形式。
本發明之其他目的包括提供每日一次藥劑形式之甲基芬尼啶酯，其在作用時所產生的血漿外形，實質上類似兩次立即釋放藥劑形式產生之循序施藥產生之血漿外形，及一種基於此種藥劑形式之施藥治療注意力缺乏失能之方法。
發明之簡要說明
以上之目的由一種多顆粒形式之改良釋放組合物實現，其具有包含第一份含活性成份顆粒之第一成份，及包含第二份含活性成份顆粒之第二成份。含於第一與第二成份之活性成份可為相同或不同的，而且第二成份之含活性成份顆粒塗以改良釋放塗層。或者或此外，第二份含活性成份顆粒進一步包含一種改良釋放基質物質。在口服輸送後，組合物在作用時以脈動方式輸送活性成份。
在依照本發明之多顆粒形式之改良釋放組合物之較佳具體實施例中，第一成份為立即釋放成份。
塗佈於第二份含活性成份顆粒之改良釋放塗層造成來自第一份含活性成份顆粒之活性成份釋放與來自第二份含活性成份顆粒之活性成份釋放之間之落差時間。類似地，改良釋放基質物質在第二份含活性成份顆粒中之存在造成來自第一份含活性成份顆粒之活性成份釋放與來自第二份含活性成份顆粒之活性成份釋放之間之落差時間。落差時間之期間可藉由改變組合物及/或改良釋放塗層之量及/或改變組合物及/或使用之改良釋放基質物質之量而改變。因此，可設計落差時間之期間以仿效所需之血漿外形。
因為多顆粒形式之改良釋放組合物在施藥時產生之血漿外形實質上類似循序給予二或更多種IR藥劑形式之施藥產生之血漿外形，本發明之多顆粒形式之控制釋放組合物對於將對病人耐藥性成問題之活性成份施藥特別有用。此多顆粒形式之改良釋放組合物因此對於降低或使病人對組合物中活性成份之耐藥性之發生最小為有利的。
在本發明之較佳具體實施例中，活性成份為甲基芬尼啶酯且組合物在作用時以雙型或脈動方式輸送活性成份。此組合物在作用時產生實質上仿效藉兩種IR藥劑之循序施藥得到之血漿外形，例如，典型甲基芬尼啶酯治療體系。
本發明亦提供包含依照本發明之組合物之固態口服藥劑形式。
本發明進一步提供一種使用活性成份治療需要治療之動物之方法，特別是人類，其包含將治療有效量之依照本發明之組合物或固態口服藥劑形式施藥，以提供活性成份之脈動或雙型施藥。
本發明之優點包括降低習知多次IR藥劑體系所需之配藥頻率，同時仍維持源自脈動血漿外形之益處。此降低之配藥頻率在孩童之情形為特別有利的，因為其排除在上學日中間時使病人混淆且尷尬之配藥之需求。使配方以降低頻率率施藥關於病人之順從度亦為有利的。利用本發明而為可能之藥劑頻率之降低因降低健保工作者對藥物施藥消耗之時間量而有助於降低健保成本。在甲基芬尼啶酯及其他控制物質之情形，每日一次配方(取代多次IR劑量)之使用降低或排除在學校或其他機構內儲存控制物質之需求。
圖式之說明
圖1顯示依照以下三種配方對人類志願者口服施藥之甲基芬尼啶酯血漿外形：A－20毫克之甲基芬尼啶酯配方，其具有一種立即釋放成份，其包含含總共10毫克甲基芬尼啶酯之顆粒(依照表1(ii))，及一種改良釋放成份，其包含含總共10毫克甲基芬尼啶酯之顆粒(依照表2(viii)；塗覆成加重30重量%之IR顆粒)；B－20毫克之甲基芬尼啶酯配方，其具有一種立即釋放成份，其包含含總共10毫克甲基芬尼啶酯之顆粒(依照表1(ii))，及一種改良釋放成份，其包含含總共10毫克甲基芬尼啶酯之顆粒(依照表2(vii)；塗覆成加重30重量%之IR顆粒)；及對照－二份在時間0與4小時施藥之10毫克Ritalin氫氯酸鹽(IR)藥錠之劑量(總共施以20毫克甲基芬尼啶酯)。
發明之詳細說明
在此使用之名詞"顆粒形式"指特徵為不連續顆粒、丸、球或球粒之物質狀態，無關其大小，形狀或形態。在此使用之名詞"多顆粒形式"指多個不連續或凝集顆粒、丸、球、球粒或其混合物，無關其大小，形狀或形態。
在此關於依照本發明之組合物或塗層或塗層物質或用於任何其他關聯之名詞"改良釋放"表示並非立即釋放且視為包含控制釋放，持續釋放與延遲釋放之釋放。
在此使用之名詞"時間延遲"指組合物之施藥與活性成份由顆粒形式釋放之間之時間期間。
在此使用之名詞"落差時間"指活性成份由一種成份輸送與後續活性成份由另一種成份輸送之間之時間。
本發明關於以甲基芬尼啶酯作為特別適合以依照本發明之多顆粒形式之改良釋放組合物配製之活性成份之特定實例而詳細說明。
本發明之多顆粒形式之改良釋放組合物可具有含超過兩種活性成份之顆粒。在此情形，改良活性成份由第二及後續成份之釋放，使得在活性成份由第一成份與各後續成份釋放之間有落差時間。由此組合物在作用時造成之外形之脈動數量視組合物中含活性成份之成份之數量而定。含有含三種活性成份之成份之組合物造成外形之三次脈動。
可用以組合脈動血漿與降低頻率藥劑體系之優點之任何活性成份可用於本發明之實務。在本發明之實務特別有用包括其藥理及/或治療效果由具有血漿濃度尖峰間之清除期間而獲益之活性成份，如易發生病人耐藥性之活性成份。例示之活性成份包括但不限於肽或蛋白質，激素，止痛劑，抗偏頭痛劑，抗凝劑，麻醉對抗劑，鉗合劑，抗絞痛劑，化學治療劑，鎮靜劑，抗腫瘤劑，前列腺素與制尿劑，其中樞神經系統作用之藥物化合物，如腦刺激劑，例如，甲基芬尼啶酯；疼痛處理活性成份；生物，如鴉片劑，例如，嗎啡；心血管藥物，如硝酸鹽；及治療風溼病況之試劑。應進一步了解，本發明可用以輸送許多藥物，其包括但不限於肽，蛋白質或激素，如胰島素，降鈣素，降鈣素基因調節蛋白質，心房尿鈉排泄蛋白質，結腸刺激因子，貝他喜隆(betaseron)，促紅素(EPO)，干擾素，如α、β或γ干擾素，生長激素，生長素，似胰島素生長因子(促生長因子)，黃體化激素釋放激素(LHRH)，組織纖維蛋白溶酶原活化子(TPA)，生長激素釋放激素(GHRH)，催產素，雌二醇，生長激素，亮丙瑞林(leuprolide)乙酸酯，VIII因子，間白細胞素，如間白細胞素-2，及其同系物；止痛劑，如芬太尼，舒芬太尼(sufentanil)，環丁甲二羥嗎喃，羥甲左嗎喃，力弗費諾，嗎啡，氫化嗎啡酮，二氫可待因酮，羥氫嗎啡酮，美沙酮，利卡多因，丁哌卡因，二氯胺苯乙酸，甲氧萘丙酸，去甲氧罌粟鹼，及其同系物抗偏頭痛劑，如磺馬曲坦(sumatriptan)，夌角生長，及其同系物；抗凝劑，如肝素，水蛭素，及其同系物；抗嘔吐劑，如莨菪素，翁旦斯隆(ondansetron)，多培力冬(domperidone)，美托克羅普醯胺(metoclopramide)，及其同系物；心血管劑，抗高血壓劑及血管擴張劑，如迪替阿叮(diltiazem)，可寧啶，硝苯吡啶，異搏定，異山梨醇-5-單硝酸酯，有機硝酸鹽，用於心臟失能治療之試劑，及其同系物；鎮靜劑，如苯并二氮雜，吩噻肼及其同系物；鉗合劑，如去鐵胺，及其同系物；制尿劑，如去胺加壓素，抗利尿激素，及其同系物；抗心絞痛劑，如硝化甘油及其同系物；抗腫瘤劑，如氟尿嘧啶，博萊酶素，及其同系物；前列腺素及其同系物；及化學治療試劑，如長春酸鹼及其同系物。
各成份中之活性成份可為相同或不同的。例如，其中第一成份含第一活性成份且第二成份包含第二活性成份之組合物對於組合治療為希望的。事實上，在活性成份彼此相容時，二或更多種活性成份可加入相同之成份中。存在於組合物之一種成份中之藥物化合物可伴隨，例如，在組合物之另一種成份中之增強化合物或敏感化合物，以改良藥物化合物之生體可用率或治療效果。
在此使用之名詞"增強劑"指可藉由促進如人類之動物之GIT之淨轉移而增強活性成份之吸收及/或生物可得性之化合物。增強劑包括但不限於中度鏈脂肪酸；鹽，酯，醚及其衍生物，其包括甘油酯與三甘油酯；非離子性界面活性劑，如可藉由反應環氧乙烷與脂肪酸，脂肪醇，烷基酚或葡萄聚糖或甘油脂肪酸酯而製備者；細胞色素P450抑制劑，P－糖蛋白抑制劑等；及這些試劑之二或更多種之混合物。
含於各成份之活性成份之比例可視所需配藥體系而為相同或不同的。活性成份可以足以引出治療反應之任何量個別地存在於第一成份或組合第二成份中之活性成份(或多種活性成份)。應用時，活性成份(或多種活性成份)可以實質上光學純鏡像異構物之形式或如鏡像異構物之混合物或消旋物而存在。活性成份較佳為以0.1－500毫克之量，較佳為1－100毫克之量存在於組合物中。在活性成份為甲基芬尼啶酯時，其較佳為以0.5－60毫克之量存在於第一成份中；更佳為活性成份以2.5－30毫克之量存在於第一成份中。活性成份以類似第一成份所述範圍內之量存在於後續成份中。
活性成份自各成份釋放之時間釋放特徵可藉由修改各成份之組合物而改變，其包括修改可能存在之任何賦形劑或塗層。特別地，活性物之釋放可藉由改變組合物及/或顆粒上之改良釋放塗層之量而控制，如果存在此種塗層。如果存在超過一種改良釋放成份，各這些成份之改良釋放塗層可為相同或不同的。類似地，在藉由包括改良釋放基質物質而利於改良釋放時，活性成份之釋放可藉所使用改良釋放基質物質之選擇與量而控制。在各成份中，改良釋放塗層可以足以對各特定成份產生所需延遲時間之任何量存在。在各成份中，改良釋放塗層可以足以產生成份間之所需時間落差之任何量存在。
活性成份自各成份釋放之落差時間或延遲時間亦可藉由修改各成份之組合物而改變，其包括修改可能存在之任何賦形劑或塗層。例如，第一成份可為其中活性成份在施藥時實質上立即釋放之立即釋放成份。或者，例如，第一成份可為其中活性成份在時間延遲後實質上立即釋放之時間延遲立即釋放成份。第二成份可為，例如，恰於前述之時間延遲立即釋放成份，或者，其中活性成份以控制方式經延長期間釋放之時間延遲持續釋放或延長釋放成份。
熟悉此技藝者應了解，血漿濃度曲線之確實本性受所有這些恰於前述之因素之組合影響。特別地，各成份中活性成份之輸送(因此亦及開始作用)間之落差時間可藉由改變各成份之組合物與塗層(如果存在)而控制。因此，藉由各成份中組成物之變化(包括活性成份之量與本性)及藉由落差時間之變化，可得到許多釋放及血漿外形。視活性成份自各成份釋放之落差時間期間及自各成份釋放之本性(即，立即釋放，持續釋放等)而定，血漿外形之脈動可完全分離且明確地界定尖峰(例如，在落差時間長時)，或者脈動可有一定程度之重疊(例如，在落差時間短時)。
在較佳具體實施例中，依照本發明之多顆粒形式之改良釋放組合物具有一種立即釋放成份及至少一種改良釋放成份，立即釋放成份包含第一份含活性成份顆粒及改良釋放成份包含第二與後續份含活性成份顆粒。第二與後續改良釋放成份可包含控制釋放塗層。此外或或者，第二與後續改良釋放成份可包含改良釋放基質物質。在作用時，此多顆粒形式之改良釋放組合物(例如，具有單一改良釋放成份)之施藥生成活性成份之脈動血漿濃度含量，其中組成物之立即釋放成份造成血漿外形之第一尖峰，及改良釋放成份造成血漿外形之第二尖峰。具有超過一種改良釋放成份之本發明具體實施例造成血漿外形之其他尖峰。
在希望輸送二(或更多)個活性成份之脈動而不需要二(或更多)個藥劑單位之施藥時，由單一藥劑單位之施藥產生之此種血漿外形為有利的。此外，在一些失能之情形，具有此雙型血漿外形特別有用。例如，典型甲基芬尼啶酯治療體系包括每四小時間隔兩次立即釋放藥劑配方劑量之施藥。此型體系已發現為治療上有效的且廣泛地使用。此施藥體系產生之血漿外形以圖1之"對照"曲線描述。如前所述，病人耐藥性之發生為有時結合甲基芬尼啶酯治療之負作用。據信血漿外形中兩個尖峰血漿濃度間之凹處藉由提供一段活性成份之清除期間而對降低病人耐藥性之發生為有利地。提供活性成份之零級或假零級輸送之藥物輸送系統不利於此清除程序。
可使用以所需方式改良活性成份之釋放之任何塗層物質。特別地，適合用於本發明實務之塗層物質包括但不限於聚合物塗層物質，如纖維素乙酸酯酞酸酯，纖維素乙酸酯三順丁烯二酸酯，羥基丙基甲基纖維素酞酸酯，聚乙烯基乙酸酯酞酸酯，胺基甲基丙烯酸酯共聚物，如以商標EudragitRS與RL銷售者，聚丙烯酸與聚丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯共聚物，如以商標EudragitS與L銷售者，聚乙烯基縮醛二乙基胺基乙酸酯，羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯，蟲膠；水凝膠與凝膠形成物質，如羧基乙烯基聚合物，海藻酸鈉，羧甲醚纖維素鈉，羧甲醚纖維素鈣，羧甲基鈉澱粉，聚乙烯醇，羥乙基纖維素，甲基纖維素，明膠，澱粉，及以纖維素為主之交聯聚合物－其中交聯程度低以利於水之吸附及聚合物基質之膨脹，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯基吡咯啶酮，交聯澱粉，微晶纖維素，角素，胺基丙烯基－甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitRS－PM,Rohm & Haas公司)，黏稠性多糖，膠蛋白，酪蛋白，瓊脂，阿拉伯膠，羧甲基鈉纖維素，(可膨脹親水性聚合物)聚(羥烷基甲基丙烯酸酯)(分子量~5 k－5,000 k)，聚乙烯基吡咯啶酮(分子量~10 k－360 k)，陰離子性與陽離子性水凝膠，具有低乙酸酯殘渣之聚乙烯醇，瓊脂與羧甲基纖維素之可膨脹混合物，順丁烯二酸酐與苯乙烯之共聚物，乙烯，丙烯或異丁烯，果膠(分子量~30 k－300 k)，聚醣，如瓊脂，阿拉伯膠，梧桐膠，黃耆膠，海藻與瓜爾膠，聚丙烯醯胺，Polyox，聚環氧乙烷(分子量~100k－5,000k)，AquaKeep丙烯酸酯聚合物，聚葡萄糖之二酯，交聯聚乙烯醇與聚N－乙烯基－2－吡咯啶酮，澱粉葡萄糖酸鈉(例如，Explotab；Edward Mandell C有限公司)；親水性聚合物，如聚醣，甲基纖維素，羧甲基鈉或鈣纖維素羥丙基甲基，纖維素，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，硝基纖維素，羧甲基纖維素，纖維素醚，聚環氧乙烷(例如，Polyox，Union Carbide公司)，甲基乙基纖維素，乙基羥基乙基纖維素，纖維素乙酸酯，纖維素丁酸酯，纖維素丙酸酯，明膠，膠蛋白，澱粉，麥芽糊精，黏稠性多糖，聚乙烯基吡咯啶酮，聚乙烯醇，聚乙酸乙烯酯，甘油脂肪酸酯，聚丙烯醯胺，聚丙烯酸，甲基丙烯酸或甲基丙烯酸之共聚物(例如，EudragitRS－PM，Rohm & Haas公司)，其他丙烯酸衍生物，葡萄聚糖酯，天然膠，卵磷脂，果膠，海藻酸酯，氨海藻酸酯，海藻酸鈉，鈣，鉀，丙二醇海藻酸酯，瓊脂及膠，如阿拉伯膠，梧桐膠，角豆，黃耆膠，鹿角菜苷，瓜爾膠，黃原膠，硬化葡萄糖及其混合物與摻合物。熟悉此技藝者應了解，如塑性劑之賦形劑，潤滑劑，溶劑等可入塗層。適合之塑性劑包括，例如，乙醯化單甘油酯；酞丁基羥乙酸丁酯；酒石酸二丁酯；酞酸二乙酯；酞酸二甲酯；酞乙基羥乙酸乙酯；甘油；丙二醇；三乙脂；檸檬酸酯；三丙脂；二乙脂；酞酸二丁酯；乙醯基單甘油酯；聚乙二醇；蓖麻油；檸檬酸三乙酯；多羥基醇，甘油，乙酸酯，甘油三乙酸酯，檸檬酸乙醯基三乙酯，酞酸二苄酯，酞酸二己酯，酞酸丁基辛基酯，酞酸二異壬酯，酞酸丁基辛基酯，壬二酸二辛酯，環氧化松酯，偏苯三甲酸三異辛酯，酞酸二乙基己酯，酞酸二正辛酯，酞酸二異辛酯，酞酸二異癸酯，酞酸二正十一酯，酞酸二正十三酯，偏苯三甲酸三2－乙基己酯，己二酸二2－乙基己酯，癸二酸二2－乙基己酯，壬二酸二2－乙基己酯，癸二酸二丁酯。
在改良釋放成份包含一種改良釋放基質物質時，可使用任何適合之改良釋放基質物質或適合之改良釋放基質物質之組合。此物質對熟悉此技藝者為已知的。在此使用之名詞"改良釋放基質物質"包括可活體外或活體內改良活性成份分散於其中之釋放之親水性聚合物，疏水性聚合物及其混合物。適合本發明實務之改良釋放基質物質包括但不限於微晶纖維素，羧甲基鈉纖維素，羥烷基纖維素，如羥丙基甲基纖維素與羥丙基纖維素，聚環氧乙烷，烷基纖維素，如甲基纖維素與乙基纖維素，聚乙二醇，聚乙烯基吡咯啶酮，纖維素乙酸酯，纖維素乙酸酯丁酸酯，纖維素乙酸酯酞酸酯，纖維素乙酸酯偏苯三甲酸酯，聚乙烯基乙酸酯酞酸酯，聚烷基甲基丙烯酸酯，聚乙烯基乙酸酯及其混合物。
依照本發明之多顆粒形式之改良釋放組合物可加入利於活性成份以脈動方式釋放之任何適合之藥劑形式。一般而言，藥劑形式可為不同份之組成立即釋放及改良釋放成份之含活性成份顆粒之摻合物，摻合物充填至適合之膠囊中，如硬或軟明膠膠囊。或者，不同之個別份含活性成份顆粒可壓縮(視情況地與額外之賦形劑)成微藥錠，其可繼而以適當之比例充填至膠囊中。另一種適合之藥劑形式為多層藥錠。在此情形，多顆粒形式之改良釋放組合物之第一成份可壓縮成一層，第二成份繼而加入作為多層藥錠之第二層。組成本發明組合物之含活性成份顆粒份可進一步包括於快速溶解藥劑形式中，如起泡藥劑形式或快速熔化藥劑形式。
依照本發明之組合物包含至少兩份具有不同之活體外溶解外形之含活性成份顆粒。
較佳為，在作用時，本發明之組合物與含組合物之固態口服藥劑形式釋放活性成份，使得實質上所有含於第一成份之活性成份在來自第二成份之活性成份釋放之前釋放。例如，在第一成份包含IR成份時，較佳為延遲來自第二成份之活性成份之釋放直到已釋放IR成份中之實質上所有活性成份。來自第二成份之活性成份之釋放可如上詳述藉由使用改良釋放塗層及/或改良釋放基質物質而延遲。
更佳為，在希望藉由提供一種利於自病人之系統清除第一劑量之活性成份之藥劑形式而使病人耐藥性最小時，來自第二成份之活性成份之釋放延遲直到已釋放含於第一成份中之實質上所有活性成份，而且進一步延遲直到至少一部份自第一成份釋放之活性成份己自病人之系統清除。在較佳具體實施例中，來自作用中組合物之第二成份之活性成份之釋放在組合物施藥後實質上延遲至少約2小時之期間，如果不完全。
在活性成份為甲基芬尼啶酯時，來自作用中組合物之第二成份之活性成份之釋放在組合物施藥後實質上延遲至少約4小時，較佳為約4小時之期間，如果不完全。
简体摘要：本发明系关于一种多颗粒形式之改良释放组合物，其在作用时以脉动或双型方式输送活性成份。此多颗粒形式之改良释放组合物包含一种立即释放成份与一种改良释放成份；立即释放成份包含第一份之含活性成份颗粒，及改良释放成份包含第二份之活性成份，其含涂以控制释放涂层之颗粒；其中立即释放成份与改良释放成份之组合在作用时以脉动或双型方式输送活性成份。本发明亦关于一种固态口服药剂形式，其含此多颗粒形式之改良释放组合物。多颗粒形式之改良释放组合物得到之血浆外形借由降低药剂频率而在降低病人对活性成份之耐药性及增加病人顺从度为有利的。 The invention relates to a multiparticulate modified release composition that in operation delivers an active ingredient in a pulsed or bimodal manner. The multiparticulate modified release composition comprises an immediate release component and a modified release component;the immediate release component comprising a first population of active ingredient containing particles and the modified release component comprising a second population of active ingredient containing particles coated with a controlled release coating;wherein the combination of the immediate release and modified release components in operation deliver the active ingredient in a pulsed or a bimodal manner. The invention also relates to a solid oral dosage form containing such a multiparticulate modified release composition. The plasma profile achieved by the multiparticulate modified release composition is advantageous in reducing patient tolerance to the active ingredient and in increasing patient compliance by reducing dosage frequency. 【创作特点】因此，本发明之目的为提供一种含活性成份之多颗粒形式之改良释放组合物，其在作用时产生实质上类似循序给予二或更多种IR药剂形式之施药产生之血浆外形之血浆外形。本发明之进一步目的为提供一种多颗粒形式之改良释放组合物，其在作用时以脉动方式输送活性成份。本发明之另一个目的为提供一种多颗粒形式之改良释放组合物，其实质上仿效循序给予二或更多种IR药剂形式之施药产生之药理与治疗效果。本发明之另一个目的为提供一种多颗粒形式之改良释放组合物，其实质上降低或排除病人对组合物之活性成份发生耐药性。本发明之另一个目的为提供一种多颗粒形式之改良释放组合物，其中第一部份之活性成份在施药时立即释放，及第二部份之活性成份在起初延迟期间后以双型方式快速地释放。本发明之另一个目的为提供一种多颗粒形式之改良释放组合物，其可以双型或多态方式释放活性成份，其中第一部份之活性成份立即或在延迟时间后释放以提供药物释放之脉动，及一或更多份之活性成份各在各自之落差时间后释放以提供额外之药物释放之脉动。本发明之另一个目的为提供包含本发明多颗粒形式之改良释放组合物之固态口服药剂形式。本发明之其他目的包括提供每日一次药剂形式之甲基芬尼啶酯，其在作用时所产生的血浆外形，实质上类似两次立即释放药剂形式产生之循序施药产生之血浆外形，及一种基于此种药剂形式之施药治疗注意力缺乏失能之方法。发明之简要说明以上之目的由一种多颗粒形式之改良释放组合物实现，其具有包含第一份含活性成份颗粒之第一成份，及包含第二份含活性成份颗粒之第二成份。含于第一与第二成份之活性成份可为相同或不同的，而且第二成份之含活性成份颗粒涂以改良释放涂层。或者或此外，第二份含活性成份颗粒进一步包含一种改良释放基质物质。在口服输送后，组合物在作用时以脉动方式输送活性成份。在依照本发明之多颗粒形式之改良释放组合物之较佳具体实施例中，第一成份为立即释放成份。涂布于第二份含活性成份颗粒之改良释放涂层造成来自第一份含活性成份颗粒之活性成份释放与来自第二份含活性成份颗粒之活性成份释放之间之落差时间。类似地，改良释放基质物质在第二份含活性成份颗粒中之存在造成来自第一份含活性成份颗粒之活性成份释放与来自第二份含活性成份颗粒之活性成份释放之间之落差时间。落差时间之期间可借由改变组合物及/或改良释放涂层之量及/或改变组合物及/或使用之改良释放基质物质之量而改变。因此，可设计落差时间之期间以仿效所需之血浆外形。因为多颗粒形式之改良释放组合物在施药时产生之血浆外形实质上类似循序给予二或更多种IR药剂形式之施药产生之血浆外形，本发明之多颗粒形式之控制释放组合物对于将对病人耐药性成问题之活性成份施药特别有用。此多颗粒形式之改良释放组合物因此对于降低或使病人对组合物中活性成份之耐药性之发生最小为有利的。在本发明之较佳具体实施例中，活性成份为甲基芬尼啶酯且组合物在作用时以双型或脉动方式输送活性成份。此组合物在作用时产生实质上仿效藉两种IR药剂之循序施药得到之血浆外形，例如，典型甲基芬尼啶酯治疗体系。本发明亦提供包含依照本发明之组合物之固态口服药剂形式。本发明进一步提供一种使用活性成份治疗需要治疗之动物之方法，特别是人类，其包含将治疗有效量之依照本发明之组合物或固态口服药剂形式施药，以提供活性成份之脉动或双型施药。本发明之优点包括降低习知多次IR药剂体系所需之配药频率，同时仍维持源自脉动血浆外形之益处。此降低之配药频率在孩童之情形为特别有利的，因为其排除在上学日中间时使病人混淆且尴尬之配药之需求。使配方以降低频率率施药关于病人之顺从度亦为有利的。利用本发明而为可能之药剂频率之降低因降低健保工作者对药物施药消耗之时间量而有助于降低健保成本。在甲基芬尼啶酯及其他控制物质之情形，每日一次配方(取代多次IR剂量)之使用降低或排除在学校或其他机构内存储控制物质之需求。图式之说明图1显示依照以下三种配方对人类志愿者口服施药之甲基芬尼啶酯血浆外形：A－20毫克之甲基芬尼啶酯配方，其具有一种立即释放成份，其包含含总共10毫克甲基芬尼啶酯之颗粒(依照表1(ii))，及一种改良释放成份，其包含含总共10毫克甲基芬尼啶酯之颗粒(依照表2(viii)；涂复成加重30重量%之IR颗粒)；B－20毫克之甲基芬尼啶酯配方，其具有一种立即释放成份，其包含含总共10毫克甲基芬尼啶酯之颗粒(依照表1(ii))，及一种改良释放成份，其包含含总共10毫克甲基芬尼啶酯之颗粒(依照表2(vii)；涂复成加重30重量%之IR颗粒)；及对照－二份在时间0与4小时施药之10毫克Ritalin氢氯酸盐(IR)药锭之剂量(总共施以20毫克甲基芬尼啶酯)。发明之详细说明在此使用之名词"颗粒形式"指特征为不连续颗粒、丸、球或球粒之物质状态，无关其大小，形状或形态。在此使用之名词"多颗粒形式"指多个不连续或凝集颗粒、丸、球、球粒或其混合物，无关其大小，形状或形态。在此关于依照本发明之组合物或涂层或涂层物质或用于任何其他关联之名词"改良释放"表示并非立即释放且视为包含控制释放，持续释放与延迟释放之释放。在此使用之名词"时间延迟"指组合物之施药与活性成份由颗粒形式释放之间之时间期间。在此使用之名词"落差时间"指活性成份由一种成份输送与后续活性成份由另一种成份输送之间之时间。本发明关于以甲基芬尼啶酯作为特别适合以依照本发明之多颗粒形式之改良释放组合物配制之活性成份之特定实例而详细说明。本发明之多颗粒形式之改良释放组合物可具有含超过两种活性成份之颗粒。在此情形，改良活性成份由第二及后续成份之释放，使得在活性成份由第一成份与各后续成份释放之间有落差时间。由此组合物在作用时造成之外形之脉动数量视组合物中含活性成份之成份之数量而定。含有含三种活性成份之成份之组合物造成外形之三次脉动。可用以组合脉动血浆与降低频率药剂体系之优点之任何活性成份可用于本发明之实务。在本发明之实务特别有用包括其药理及/或治疗效果由具有血浆浓度尖峰间之清除期间而获益之活性成份，如易发生病人耐药性之活性成份。例示之活性成份包括但不限于肽或蛋白质，激素，止痛剂，抗偏头痛剂，抗凝剂，麻醉对抗剂，钳合剂，抗绞痛剂，化学治疗剂，镇静剂，抗肿瘤剂，前列腺素与制尿剂，其中枢神经系统作用之药物化合物，如脑刺激剂，例如，甲基芬尼啶酯；疼痛处理活性成份；生物，如鸦片剂，例如，吗啡；心血管药物，如硝酸盐；及治疗风湿病况之试剂。应进一步了解，本发明可用以输送许多药物，其包括但不限于肽，蛋白质或激素，如胰岛素，降钙素，降钙素基因调节蛋白质，心房尿钠排泄蛋白质，结肠刺激因子，贝他喜隆(betaseron)，促红素(EPO)，干扰素，如α、β或γ干扰素，生长激素，生长素，似胰岛素生长因子(促生长因子)，黄体化激素释放激素(LHRH)，组织纤维蛋白溶酶原活化子(TPA)，生长激素释放激素(GHRH)，催产素，雌二醇，生长激素，亮丙瑞林(leuprolide)乙酸酯，VIII因子，间白细胞素，如间白细胞素-2，及其同系物；止痛剂，如芬太尼，舒芬太尼(sufentanil)，环丁甲二羟吗喃，羟甲左吗喃，力弗费诺，吗啡，氢化吗啡酮，二氢可待因酮，羟氢吗啡酮，美沙酮，利卡多因，丁哌卡因，二氯胺苯乙酸，甲氧萘丙酸，去甲氧罂粟碱，及其同系物抗偏头痛剂，如磺马曲坦(sumatriptan)，夌角生长，及其同系物；抗凝剂，如肝素，水蛭素，及其同系物；抗呕吐剂，如莨菪素，翁旦斯隆(ondansetron)，多培力冬(domperidone)，美托克罗普酰胺(metoclopramide)，及其同系物；心血管剂，抗高血压剂及血管扩张剂，如迪替阿叮(diltiazem)，可宁啶，硝苯吡啶，异搏定，异山梨醇-5-单硝酸酯，有机硝酸盐，用于心脏失能治疗之试剂，及其同系物；镇静剂，如苯并二氮杂，吩噻肼及其同系物；钳合剂，如去铁胺，及其同系物；制尿剂，如去胺加压素，抗利尿激素，及其同系物；抗心绞痛剂，如硝化甘油及其同系物；抗肿瘤剂，如氟尿嘧啶，博莱酶素，及其同系物；前列腺素及其同系物；及化学治疗试剂，如长春酸碱及其同系物。各成份中之活性成份可为相同或不同的。例如，其中第一成份含第一活性成份且第二成份包含第二活性成份之组合物对于组合治疗为希望的。事实上，在活性成份彼此兼容时，二或更多种活性成份可加入相同之成份中。存在于组合物之一种成份中之药物化合物可伴随，例如，在组合物之另一种成份中之增强化合物或敏感化合物，以改良药物化合物之生体可用率或治疗效果。在此使用之名词"增强剂"指可借由促进如人类之动物之GIT之净转移而增强活性成份之吸收及/或生物可得性之化合物。增强剂包括但不限于中度链脂肪酸；盐，酯，醚及其衍生物，其包括甘油酯与三甘油酯；非离子性界面活性剂，如可借由反应环氧乙烷与脂肪酸，脂肪醇，烷基酚或葡萄聚糖或甘油脂肪酸酯而制备者；细胞色素P450抑制剂，P－糖蛋白抑制剂等；及这些试剂之二或更多种之混合物。含于各成份之活性成份之比例可视所需配药体系而为相同或不同的。活性成份可以足以引出治疗反应之任何量个别地存在于第一成份或组合第二成份中之活性成份(或多种活性成份)。应用时，活性成份(或多种活性成份)可以实质上光学纯镜像异构物之形式或如镜像异构物之混合物或消旋物而存在。活性成份较佳为以0.1－500毫克之量，较佳为1－100毫克之量存在于组合物中。在活性成份为甲基芬尼啶酯时，其较佳为以0.5－60毫克之量存在于第一成份中；更佳为活性成份以2.5－30毫克之量存在于第一成份中。活性成份以类似第一成份所述范围内之量存在于后续成份中。活性成份自各成份释放之时间释放特征可借由修改各成份之组合物而改变，其包括修改可能存在之任何赋形剂或涂层。特别地，活性物之释放可借由改变组合物及/或颗粒上之改良释放涂层之量而控制，如果存在此种涂层。如果存在超过一种改良释放成份，各这些成份之改良释放涂层可为相同或不同的。类似地，在借由包括改良释放基质物质而利于改良释放时，活性成份之释放可藉所使用改良释放基质物质之选择与量而控制。在各成份中，改良释放涂层可以足以对各特定成份产生所需延迟时间之任何量存在。在各成份中，改良释放涂层可以足以产生成份间之所需时间落差之任何量存在。活性成份自各成份释放之落差时间或延迟时间亦可借由修改各成份之组合物而改变，其包括修改可能存在之任何赋形剂或涂层。例如，第一成份可为其中活性成份在施药时实质上立即释放之立即释放成份。或者，例如，第一成份可为其中活性成份在时间延迟后实质上立即释放之时间延迟立即释放成份。第二成份可为，例如，恰于前述之时间延迟立即释放成份，或者，其中活性成份以控制方式经延长期间释放之时间延迟持续释放或延长释放成份。熟悉此技艺者应了解，血浆浓度曲线之确实本性受所有这些恰于前述之因素之组合影响。特别地，各成份中活性成份之输送(因此亦及开始作用)间之落差时间可借由改变各成份之组合物与涂层(如果存在)而控制。因此，借由各成份中组成物之变化(包括活性成份之量与本性)及借由落差时间之变化，可得到许多释放及血浆外形。视活性成份自各成份释放之落差时间期间及自各成份释放之本性(即，立即释放，持续释放等)而定，血浆外形之脉动可完全分离且明确地界定尖峰(例如，在落差时间长时)，或者脉动可有一定程度之重叠(例如，在落差时间短时)。在较佳具体实施例中，依照本发明之多颗粒形式之改良释放组合物具有一种立即释放成份及至少一种改良释放成份，立即释放成份包含第一份含活性成份颗粒及改良释放成份包含第二与后续份含活性成份颗粒。第二与后续改良释放成份可包含控制释放涂层。此外或或者，第二与后续改良释放成份可包含改良释放基质物质。在作用时，此多颗粒形式之改良释放组合物(例如，具有单一改良释放成份)之施药生成活性成份之脉动血浆浓度含量，其中组成物之立即释放成份造成血浆外形之第一尖峰，及改良释放成份造成血浆外形之第二尖峰。具有超过一种改良释放成份之本发明具体实施例造成血浆外形之其他尖峰。在希望输送二(或更多)个活性成份之脉动而不需要二(或更多)个药剂单位之施药时，由单一药剂单位之施药产生之此种血浆外形为有利的。此外，在一些失能之情形，具有此双型血浆外形特别有用。例如，典型甲基芬尼啶酯治疗体系包括每四小时间隔两次立即释放药剂配方剂量之施药。此型体系已发现为治疗上有效的且广泛地使用。此施药体系产生之血浆外形以图1之"对照"曲线描述。如前所述，病人耐药性之发生为有时结合甲基芬尼啶酯治疗之负作用。据信血浆外形中两个尖峰血浆浓度间之凹处借由提供一段活性成份之清除期间而对降低病人耐药性之发生为有利地。提供活性成份之零级或假零级输送之药物输送系统不利于此清除进程。可使用以所需方式改良活性成份之释放之任何涂层物质。特别地，适合用于本发明实务之涂层物质包括但不限于聚合物涂层物质，如纤维素乙酸酯酞酸酯，纤维素乙酸酯三顺丁烯二酸酯，羟基丙基甲基纤维素酞酸酯，聚乙烯基乙酸酯酞酸酯，胺基甲基丙烯酸酯共聚物，如以商标EudragitRS与RL销售者，聚丙烯酸与聚丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯共聚物，如以商标EudragitS与L销售者，聚乙烯基缩醛二乙基胺基乙酸酯，羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯，虫胶；水凝胶与凝胶形成物质，如羧基乙烯基聚合物，海藻酸钠，羧甲醚纤维素钠，羧甲醚纤维素钙，羧甲基钠淀粉，聚乙烯醇，羟乙基纤维素，甲基纤维素，明胶，淀粉，及以纤维素为主之交联聚合物－其中交联程度低以利于水之吸附及聚合物基质之膨胀，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯基吡咯啶酮，交联淀粉，微晶纤维素，角素，胺基丙烯基－甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitRS－PM,Rohm & Haas公司)，黏稠性多糖，胶蛋白，酪蛋白，琼脂，阿拉伯胶，羧甲基钠纤维素，(可膨胀亲水性聚合物)聚(羟烷基甲基丙烯酸酯)(分子量~5 k－5,000 k)，聚乙烯基吡咯啶酮(分子量~10 k－360 k)，阴离子性与阳离子性水凝胶，具有低乙酸酯残渣之聚乙烯醇，琼脂与羧甲基纤维素之可膨胀混合物，顺丁烯二酸酐与苯乙烯之共聚物，乙烯，丙烯或异丁烯，果胶(分子量~30 k－300 k)，聚糖，如琼脂，阿拉伯胶，梧桐胶，黄耆胶，海藻与瓜尔胶，聚丙烯酰胺，Polyox，聚环氧乙烷(分子量~100k－5,000k)，AquaKeep丙烯酸酯聚合物，聚葡萄糖之二酯，交联聚乙烯醇与聚N－乙烯基－2－吡咯啶酮，淀粉葡萄糖酸钠(例如，Explotab；Edward Mandell C有限公司)；亲水性聚合物，如聚糖，甲基纤维素，羧甲基钠或钙纤维素羟丙基甲基，纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，硝基纤维素，羧甲基纤维素，纤维素醚，聚环氧乙烷(例如，Polyox，Union Carbide公司)，甲基乙基纤维素，乙基羟基乙基纤维素，纤维素乙酸酯，纤维素丁酸酯，纤维素丙酸酯，明胶，胶蛋白，淀粉，麦芽煳精，黏稠性多糖，聚乙烯基吡咯啶酮，聚乙烯醇，聚乙酸乙烯酯，甘油脂肪酸酯，聚丙烯酰胺，聚丙烯酸，甲基丙烯酸或甲基丙烯酸之共聚物(例如，EudragitRS－PM，Rohm & Haas公司)，其他丙烯酸衍生物，葡萄聚糖酯，天然胶，卵磷脂，果胶，海藻酸酯，氨海藻酸酯，海藻酸钠，钙，钾，丙二醇海藻酸酯，琼脂及胶，如阿拉伯胶，梧桐胶，角豆，黄耆胶，鹿角菜苷，瓜尔胶，黄原胶，硬化葡萄糖及其混合物与掺合物。熟悉此技艺者应了解，如塑性剂之赋形剂，润滑剂，溶剂等可入涂层。适合之塑性剂包括，例如，乙酰化单甘油酯；酞丁基羟乙酸丁酯；酒石酸二丁酯；酞酸二乙酯；酞酸二甲酯；酞乙基羟乙酸乙酯；甘油；丙二醇；三乙脂；柠檬酸酯；三丙脂；二乙脂；酞酸二丁酯；乙酰基单甘油酯；聚乙二醇；蓖麻油；柠檬酸三乙酯；多羟基醇，甘油，乙酸酯，甘油三乙酸酯，柠檬酸乙酰基三乙酯，酞酸二苄酯，酞酸二己酯，酞酸丁基辛基酯，酞酸二异壬酯，酞酸丁基辛基酯，壬二酸二辛酯，环氧化松酯，偏苯三甲酸三异辛酯，酞酸二乙基己酯，酞酸二正辛酯，酞酸二异辛酯，酞酸二异癸酯，酞酸二正十一酯，酞酸二正十三酯，偏苯三甲酸三2－乙基己酯，己二酸二2－乙基己酯，癸二酸二2－乙基己酯，壬二酸二2－乙基己酯，癸二酸二丁酯。在改良释放成份包含一种改良释放基质物质时，可使用任何适合之改良释放基质物质或适合之改良释放基质物质之组合。此物质对熟悉此技艺者为已知的。在此使用之名词"改良释放基质物质"包括可活体外或活体内改良活性成份分散于其中之释放之亲水性聚合物，疏水性聚合物及其混合物。适合本发明实务之改良释放基质物质包括但不限于微晶纤维素，羧甲基钠纤维素，羟烷基纤维素，如羟丙基甲基纤维素与羟丙基纤维素，聚环氧乙烷，烷基纤维素，如甲基纤维素与乙基纤维素，聚乙二醇，聚乙烯基吡咯啶酮，纤维素乙酸酯，纤维素乙酸酯丁酸酯，纤维素乙酸酯酞酸酯，纤维素乙酸酯偏苯三甲酸酯，聚乙烯基乙酸酯酞酸酯，聚烷基甲基丙烯酸酯，聚乙烯基乙酸酯及其混合物。依照本发明之多颗粒形式之改良释放组合物可加入利于活性成份以脉动方式释放之任何适合之药剂形式。一般而言，药剂形式可为不同份之组成立即释放及改良释放成份之含活性成份颗粒之掺合物，掺合物充填至适合之胶囊中，如硬或软明胶胶囊。或者，不同之个别份含活性成份颗粒可压缩(视情况地与额外之赋形剂)成微药锭，其可继而以适当之比例充填至胶囊中。另一种适合之药剂形式为多层药锭。在此情形，多颗粒形式之改良释放组合物之第一成份可压缩成一层，第二成份继而加入作为多层药锭之第二层。组成本发明组合物之含活性成份颗粒份可进一步包括于快速溶解药剂形式中，如起泡药剂形式或快速熔化药剂形式。依照本发明之组合物包含至少两份具有不同之活体外溶解外形之含活性成份颗粒。较佳为，在作用时，本发明之组合物与含组合物之固态口服药剂形式释放活性成份，使得实质上所有含于第一成份之活性成份在来自第二成份之活性成份释放之前释放。例如，在第一成份包含IR成份时，较佳为延迟来自第二成份之活性成份之释放直到已释放IR成份中之实质上所有活性成份。来自第二成份之活性成份之释放可如上详述借由使用改良释放涂层及/或改良释放基质物质而延迟。更佳为，在希望借由提供一种利于自病人之系统清除第一剂量之活性成份之药剂形式而使病人耐药性最小时，来自第二成份之活性成份之释放延迟直到已释放含于第一成份中之实质上所有活性成份，而且进一步延迟直到至少一部份自第一成份释放之活性成份己自病人之系统清除。在较佳具体实施例中，来自作用中组合物之第二成份之活性成份之释放在组合物施药后实质上延迟至少约2小时之期间，如果不完全。在活性成份为甲基芬尼啶酯时，来自作用中组合物之第二成份之活性成份之释放在组合物施药后实质上延迟至少约4小时，较佳为约4小时之期间，如果不完全。

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