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1. 发明专利

IL285510D0 Substituted amide compounds useful as farnesoid x receptor modulators 未知
公开(公告)号：IL285510D0
公开(公告)日：2021-09-30
申请号：IL28551021
申请日：2021-08-10
申请人： SQUIBB BRISTOL MYERS CO , WACKER DEAN A , NARA SUSHEEL JETHANAND , CHERUKU SRINIVAS , SARKUNAM KANDHASAMY , JAIPURI FIROZ ALI , THANGAVEL SOODAMANI , NARAYAN RISHIKESH , JOGI SRINIVAS , KATHI PAVAN KALYAN
发明人： WACKER DEAN A , NARA SUSHEEL JETHANAND , CHERUKU SRINIVAS , SARKUNAM KANDHASAMY , JAIPURI FIROZ ALI , THANGAVEL SOODAMANI , NARAYAN RISHIKESH , JOGI SRINIVAS , KATHI PAVAN KALYAN
摘要： Disclosed are compounds of Formula (I): or a stereoisomer, a tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, when Q is: (i) halo, cyano, hydroxyl, NRxRx, C(O)OH, C(O)NH2, C1-6 alkyl substiuted with zero to 6 R1a, or P(O)R1cR1c, or (ii) L R1; and A, X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, R1, R1a, R1c, R2, R3a, R3b, Rx, L, a, b, and d are defined herein. Also disclosed are methods of using these compounds to modulate the activity of farnesoid X receptor (FXR); pharmaceutical compositions comprising these compounds; and methods of treating a disease, disorder, or condition associated with FXR dysregulation, such as pathological fibrosis, transplant rejection, cancer, osteoporosis, and inflammatory disorders, by using the compounds and pharmaceutical compositions.

2. 发明专利

IL285557D0 Substituted amide compounds useful as farnesoid x receptor modulators 未知
公开(公告)号：IL285557D0
公开(公告)日：2021-09-30
申请号：IL28555721
申请日：2021-08-11
申请人： SQUIBB BRISTOL MYERS CO , WACKER DEAN A , NARA SUSHEEL JETHANAND , CHERUKU SRINIVAS , SARKUNAM KANDHASAMY , JAIPURI FIROZ ALI , THANGAVEL SOODAMANI , NARAYAN RISHIKESH , BANDREDDY SUBBA REDDY , JOGI SRINIVAS , KATHI PAVAN KALYAN
发明人： WACKER DEAN A , NARA SUSHEEL JETHANAND , CHERUKU SRINIVAS , SARKUNAM KANDHASAMY , JAIPURI FIROZ ALI , THANGAVEL SOODAMANI , NARAYAN RISHIKESH , BANDREDDY SUBBA REDDY , JOGI SRINIVAS , KATHI PAVAN KALYAN
IPC分类号： A61P1/16 , A61P1/18 , A61P11/00 , A61P35/00
摘要： Disclosed are compounds of Formula (I) or a stereoisomer, a tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein Q is a 5-membered heterocyclyl or 5-membered heteroaryl having 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, O, and S, substituted with zero to 4 R1; and A, X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, R1, R2, R3a, R3b, a, b, and d are defined herein. Also disclosed are methods of using these compounds to modulate the activity of farnesoid X receptor (FXR); pharmaceutical compositions comprising these compounds; and methods of treating a disease, disorder, or condition associated with FXR dysregulation, such as pathological fibrosis, transplant rejection, cancer, osteoporosis, and inflammatory disorders, by using the compounds and pharmaceutical compositions.

3. 发明专利

IL285246D0 Substituted bicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators 未知
公开(公告)号：IL285246D0
公开(公告)日：2021-09-30
申请号：IL28524621
申请日：2021-07-29
申请人： SQUIBB BRISTOL MYERS CO , WACKER DEAN A , NARA SUSHEEL JETHANAND , CHERUKU SRINIVAS , SARKUNAM KANDHASAMY , JAIPURI FIROZ ALI , THANGAVEL SOODAMANI , NARAYAN RISHIKESH , BANDREDDY SUBBA REDDY , JOGI SRINIVAS , KATHI PAVAN KALYAN
发明人： WACKER DEAN A , NARA SUSHEEL JETHANAND , CHERUKU SRINIVAS , SARKUNAM KANDHASAMY , JAIPURI FIROZ ALI , THANGAVEL SOODAMANI , NARAYAN RISHIKESH , BANDREDDY SUBBA REDDY , JOGI SRINIVAS , KATHI PAVAN KALYAN
摘要： Disclosed are compounds of Formula (I):or a stereoisomer, a tautomer, or a salt or solvate thereof, wherein all the variables are as defined herein. These compounds modulate the activity of farnesoid X receptor (FXR), for example, as agonists. Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treating a disease, disorder, or condition associated with FXR dysregulation, such as pathological fibrosis, transplant rejection, cancer, osteoporosis, and inflammatory disorders, by using the compounds and pharmaceutical compositions.

4. 发明专利

IL285570D0 Substituted bicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators 未知
公开(公告)号：IL285570D0
公开(公告)日：2021-09-30
申请号：IL28557021
申请日：2021-08-12
申请人： SQUIBB BRISTOL MYERS CO , WACKER DEAN A , NARA SUSHEEL JETHANAND , CHERUKU SRINIVAS , SARKUNAM KANDHASAMY , JAIPURI FIROZ ALI , NARAYAN RISHIKESH , BANDREDDY SUBBA REDDY , JOGI SRINIVAS
发明人： WACKER DEAN A , NARA SUSHEEL JETHANAND , CHERUKU SRINIVAS , SARKUNAM KANDHASAMY , JAIPURI FIROZ ALI , NARAYAN RISHIKESH , BANDREDDY SUBBA REDDY , JOGI SRINIVAS
摘要： Disclosed are compounds of Formula (I): or a stereoisomer, a tautomer, or a salt or solvate thereof, wherein Q is C2-6 alkenyl or C2-6 alkynyl, each substituted with zero to 2 R1; and the other variables are as defined herein. These compounds modulate the activity of farnesoid X receptor (FXR), for example, as agonists. Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treating a disease, disorder, or condition associated with FXR dysregulation, such as pathological fibrosis, transplant rejection, cancer, osteoporosis, and inflammatory disorders, by using the compounds and pharmaceutical compositions.

5. 发明专利

IL274321D0 Bridged bicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators 未知
公开(公告)号：IL274321D0
公开(公告)日：2020-06-30
申请号：IL27432120
申请日：2020-04-28
申请人： SQUIBB BRISTOL MYERS CO , NARA SUSHEEL JETHANAND , MENG WEI , CHERUKU SRINIVAS , SISTLA RAMESH KUMAR , HUANG YANTING , YOON DAVID S , ANUMULA RUSHITH KUMAR , JURICA ELIZABETH ANNE , NARAYAN RISHIKESH , WU XIMAO , ZHAO GUOHUA
发明人： NARA SUSHEEL JETHANAND , MENG WEI , CHERUKU SRINIVAS , SISTLA RAMESH KUMAR , HUANG YANTING , YOON DAVID S , ANUMULA RUSHITH KUMAR , JURICA ELIZABETH ANNE , NARAYAN RISHIKESH , WU XIMAO , ZHAO GUOHUA
IPC分类号： A61K31/422 , A61K31/4245 , A61K31/428 , A61K31/429 , A61P1/16 , A61P1/18 , A61P13/12 , A61P29/00 , A61P35/00
摘要： The present invention provides compounds of Formula (I) or stereoisomers, tautomers, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, wherein all the variables are as defined herein. These compounds modulate the activity of farnesoid X receptor (FXR), for example, as agonists. This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treating a disease, disorder, or condition associated with FXR dysregulation, such as pathological fibrosis, transplant rejection, cancer, osteoporosis, and inflammatory disorders, by using the compounds and pharmaceutical compositions.

6. 发明专利

AR118050A1 COMPUESTOS BICÍCLICOS SUSTITUIDOS COMO MODULADORES DEL RECEPTOR FARNESOIDE X 未知
公开(公告)号：AR118050A1
公开(公告)日：2021-09-15
申请号：ARP200100360
申请日：2020-02-11
申请人： SQUIBB BRISTOL MYERS CO
发明人： KATHI PAVAN KALYAN , JOGI SRINIVAS , BANDREDDY SUBBA REDDY , NARAYAN RISHIKESH , THANGAVEL SOODAMANI , JAIPUR FIROZ ALI , SARKUNAN KANDHASAMY , CHERUKU SRINIVAS , NARA SUSHEEL JETHANAND , WACKER DEAN A
IPC分类号： C07D213/26 , A61K31/4245 , A61K31/4427 , A61K31/5025 , A61K31/506 , A61P1/16 , A61P29/00 , A61P35/00 , C07D271/06 , C07D401/12 , C07D413/12 , C07D413/14 , C07D487/04
摘要： Compuestos heterocíclicos, en particular derivados de 1,2,4-oxadiazol como moduladores del receptor Farnesoide X (FXR), composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso para el tratamiento de diversas enfermedades tales como cáncer, enfermedades inflamatorias, cirrosis biliar primaria (PBC), enfermedad renal crónica y fibrosis pulmonar idiopática (FPI). Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o un estereoisómero, un tautómero o una sal o solvato del mismo, en el que: X¹ es CR⁵ᵃ o N; X² es CR⁵ᵇ o N; X³ es CR⁵ᶜ o N; X⁴ es CR⁵ᵈ o N; siempre que cero, 1, o 2 de X¹, X², X³, y X⁴ son N; Z¹ y Z² son independientemente CH₂ u O; siempre que al menos uno de Z¹ y Z² es CH₂; a es cero o 1; b es cero, 1, o 2; d es cero, 1, o 2; siempre que Z¹ y Z² son cada uno CH₂ cuando a, b, y d son cada uno cero; Q es un grupo cíclico seleccionado de carbociclilo de 3- a 8-miembros, arilo de 6- a 10-miembros, heterociclilo de 4- a 10-miembros, y heteroarilo de 5- a 10-miembros, en donde dicho grupo cíclico se sustituye por cero a 4 R¹; cada R¹ es independientemente hidrógeno, halo, ciano, hidroxilo, oxo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alcoxi C₁₋₆ -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₆), -N(alquilo C₁₋₆)₂, -C(O)(alquilo C₁₋₆), -C(O)(cicloalquilo C₃₋₆), -NRˣC(O)Rʸ, -C(O)ORˣ, -C(O)NRʷRʷ, -S(O)₂(alquilo C₁₋₆), -S(O)₂(cicloalquilo C₃₋₆), -NRˣS(O)₂(alquilo C₁₋₆), -NRˣS(O)₂(cicloalquilo C₃₋₆), -S(O)₂NRᶻRᶻ, -P(O)RʸRʸ, -(CH₂)₀₋₃(carbociclilo₂)₀₋₃(carbociclilo C₃₋₆), -O(cicloalquilo C₃₋₆), -O(heterociclilo de 4- a 6-miembros), -(CH₂)₀₋₃(heterociclilo₂)₀₋₃(heterociclilo de 4- a 6-miembros), o -(CH₂)₀₋₃(heteroarilo₂)₀₋₃(heteroarilo de 5- ó 6-miembros), en donde cada uno de dicho alquilo, alcoxi, alquenilo, y alquinilo se sustituye por cero a 4 R¹ᵃ y cada uno de dicho cicloalquilo, heterociclilo, y heteroarilo se sustituye por cero a 4 R¹ᵇ; cada R¹ᵃ es independientemente halo, hidroxilo, -NRʷRʷ, oxo, ciano, alcoxi C₁₋₃, haloalcoxi C₁₋₃, -C(O)ORˣ, -C(O)NRʷRʷ, o -NRˣC(O)Rʸ; cada R¹ᵇ es independientemente halo, oxo, ciano, hidroxilo, -NH₂, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, -NH(alquilo C₁₋₆), -N(alquilo C₁₋₆)₂, o -NRˣC(O)(alquilo C₁₋₆), en donde cada de dicho alquilo y alcoxi se sustituye por cero a 6 R¹ᵃ; R² es: (i) alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alcoxi C₁₋₆ o -NRᵛRᵛ, en donde cada uno de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, y alcoxi se sustituye por cero a 6 R²ᵃ; (ii) carbociclilo C₃₋₆, espirobiciclilo C₆₋₈, o heterociclilo de 4- a 6-miembros, en donde cada uno de dicho carbociclilo, espirobiciclilo, y heterociclilo se sustituye por cero a 3 R²ᵇ; o (iii) -CH₂(cicloalquilo C₃₋₆), -CH₂(heterociclilo de 4- a 6-miembros),-NRˣ(CH₂)₀₋₂(cicloalquilo C₃₋₆), -NRˣ(CH₂)₀₋₂(bicicloalquilo C₅₋₈), -NRˣ(CH₂)₀₋₂(espirobiciclilo C₅₋₈), -NRˣ(CH₂)₀₋₂(heterociclilo de 4- a 6-miembros), -NRˣ(CH₂)₀₋₂(heteroarilo de 5- a 6-miembros), -NRˣ(CH₂)₀₋₂(fenilo), -O(CH₂)₀₋₂(cicloalquilo C₃₋₆), -O(CH₂)₀₋₂(bicicloalquilo C₅₋₈), -O(CH₂)₀₋₂(espirobiciclilo C₅₋₈), -O(CH₂)₀₋₂(heterociclilo de 4- a 6-miembros), -O(CH₂)₀₋₂(heteroarilo de 5- a 6-miembros), o -O(CH₂)₀₋₂(fenilo), en donde cada uno de dicho cicloalquilo, heterociclilo, bicicloalquilo, espirobiciclilo, arilo, y heteroarilo se sustituye por cero a 3 R²ᵇ; cada R²ᵃ es independientemente halo, ciano, hidroxilo, oxo, haloalquilo C₁₋₃, alcoxi C₁₋₃, haloalcoxi C₁₋₃, -NRˣRˣ, -C(O)(alquilo C₁₋₆), -C(O)(cicloalquilo C₃₋₆), -NRˣC(O)Rʸ, -C(O)(alquilo C₁₋₆), -C(O)ORˣ, -C(O)NRʷRʷ, -S(O)₂Rʸ, -S(O)₂(fluoroalquilo C₁₋₃), -NRˣS(O)₂(alquilo C₁₋₃), -NRˣS(O)₂(cicloalquilo C₃₋₆), -S(O)₂NRᶻRᶻ, o -P(O)RʸRʸ; cada R²ᵇ es independientemente halo, ciano, hidroxilo, oxo, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, -NRˣRˣ, -NRˣC(O)O(alquilo C₁₋₄), -C(O)(alquilo C₁₋₃), o -S(O)₂(alquilo C₁₋₃), en donde cada uno de dicho alquilo y alcoxi se sustituye por cero a 6 R²ᵃ; R³ᵃ y R³ᵇ son independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₃, haloalquilo C₁₋₃, o cicloalquilo C₃₋₆, o R³ᵃ y R³ᵇ, tomados junto con el átomo de carbono al que se unieron, forman un cicloalquilo C₃₋₆; A es: (i) ciano; (ii) fenilo o un heteroarilo de 5- ó 10-miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionado de N, O, y S, en donde cada de dicho fenilo y heteroarilo se sustituye por cero a 3 R⁴ᵃ; o (iii) un compuesto del grupo de fórmulas (2); cada R⁴ᵃ es independientemente halo, ciano, hidroxilo, -NH₂, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alcoxilo C₁₋₆, -(CH₂)₀₋₃NH(alquilo C₁₋₆), -(CH₂)₀₋₂N(alquilo C₁₋₆)₂, -(CH₂)₀₋₃(cicloalquilo C₃₋₆), o -(CH₂)₀₋₃(heterociclilo de 4 a 6 miembros), en donde cada uno de dicho alquilo, alcoxilo, alquenilo, y alquinilo se sustituye por cero a 6 R⁴ᵈ y cada uno de dicho cicloalquilo y heterociclilo se sustituye por cero a 3 R⁴ᵉ; R⁴ᵇ es alquilo C₁₋₆, -(CH₂)₀₋₃(cicloalquilo₂)₀₋₃(cicloalquilo C₃₋₆), -(CH₂)₀₋₃(heterociclilo₂)₀₋₃(heterociclilo de 4- a 6-miembros), o -(CH₂)₀₋₃(fenilo), en donde cada uno de dicho alquilo se sustituye por cero a 6 R⁴ᵈ y cada uno de dicho cicloalquilo, heterociclilo, y fenilo se sustituye por cero a 3 R⁴ᵉ; cada R⁴ᶜ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, heterociclilo de 4- a 6-miembros, fenilo, o heteroarilo de 5- a 6-miembros; cada R⁴ᵈ es independientemente halo, hidroxilo, -NRˣRˣ, oxo, ciano, alcoxi C₁₋₃, o haloalcoxi C₁₋₃; cada R⁴ᵉ es independientemente halo, oxo, ciano, hidroxilo, -NH₂, alquilo C₁₋₆, alcoxilo C₁₋₆, -NH(alquilo C₁₋₆), o -N(alquilo C₁₋₆)₂, en donde cada uno de dichos alquilo y alcoxilo está sustituido por cero a 6 R⁴ᵈ; cada uno de R⁵ᵃ, R⁵ᵇ, R⁵ᶜ, y R⁵ᵈ es independientemente hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo C₁₋₆ se sustituye por cero a 6 R⁵ᵉ, alcoxi C₁₋₆, se sustituye por cero a 6 R⁵ᵉ, -C(O)ORˣ, -C(O)NRʷRʷ, -S(O)₂Rʸ, -S(O)₂NRᶻRᶻ, o fenilo se sustituye por cero a 3 R⁵ᶠ; cada uno de R⁵ᵉ es independientemente halo, hidroxilo, -NRˣRˣ, oxo, ciano, alcoxilo C₁₋₃, o haloalcoxilo C₁₋₃; cada R⁵ᶠ es independientemente halo, oxo, ciano, hidroxilo, -NH₂, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, -NH(alquilo C₁₋₆), o -N(alquilo C₁₋₆)₂, en donde cada uno de dicho alquilo y alcoxi se sustituye por cero a 6 R⁵ᵉ; cada Rᵛ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, o alternativamente, dos Rᵛ, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman una fracción de anillo bicíclico o espirocíclico de 4- a 7-miembros que contiene cero a 2 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de N, O, y S, en donde cada anillo puede sustituirse por cero a 6 R²ᵃ; cada Rʷ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, o cicloalquilo C₃₋₆; o alternativamente, dos Rʷ, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, 4- a 7-miembros que contiene cero a 2 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de N, O, y S; cada Rˣ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, o cicloalquilo C₃₋₆; cada Rʸ es independientemente alquilo C₁₋₆ o cicloalquilo C₃₋₆; y cada Rᶻ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, o cicloalquilo C₃₋₆ o alternativamente, dos Rᶻ, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman una fracción de anillo 4- a 7-miembros que contiene cero a 2 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de N, O, y S.

7. 发明专利

CA3129533A1 SUBSTITUTED BICYCLIC COMPOUNDS AS FARNESOID X RECEPTOR MODULATORS 未知
公开(公告)号：CA3129533A1
公开(公告)日：2020-08-20
申请号：CA3129533
申请日：2020-02-14
申请人： SQUIBB BRISTOL MYERS CO
发明人： WACKER DEAN A , NARA SUSHEEL JETHANAND , CHERUKU SRINIVAS , SARKUNAM KANDHASAMY , JAIPURI FIROZ ALI , NARAYAN RISHIKESH , BANDREDDY SUBBA REDDY , JOGI SRINIVAS
IPC分类号： C07D217/06 , A61K31/427 , A61P3/06 , A61P13/00 , A61P35/00 , C07D403/12 , C07D413/12 , C07D413/14 , C07D417/12
摘要： Disclosed are compounds of Formula (I): or a stereoisomer, a tautomer, or a salt or solvate thereof, wherein Q is C2-6 alkenyl or C2-6 alkynyl, each substituted with zero to 2 R1; and the other variables are as defined herein. These compounds modulate the activity of farnesoid X receptor (FXR), for example, as agonists. Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treating a disease, disorder, or condition associated with FXR dysregulation, such as pathological fibrosis, transplant rejection, cancer, osteoporosis, and inflammatory disorders, by using the compounds and pharmaceutical compositions.

8. 发明专利

CO2020005459A2 Compuestos bicíclicos en puente como moduladores del receptor farnesoide x 未知
公开(公告)号：CO2020005459A2
公开(公告)日：2020-05-15
申请号：CO2020005459
申请日：2020-04-30
申请人： SQUIBB BRISTOL MYERS CO
发明人： ZHAO GUOHUA , HUANG YANTING , YOON DAVID S , ANUMULA RUSHITH KUMAR , CHERUKU SRINIVAS , JURICA ELIZABETH ANNE , MENG WEI , NARA SUSHEEL JETHANAND , NARAYAN RISHIKESH , SISTLA RAMESH KUMAR , WU XIMAO
IPC分类号： C07D413/14 , A61K31/422 , A61K31/4245 , A61K31/428 , A61K31/429 , C07D261/08 , C07D413/04 , C07D417/12 , C07D417/14 , C07D471/04
摘要： La presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I): (I), o estereoisómeros, tautómeros, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde todas las variables son como se definen en la presente. Estos compuestos modulan la actividad del receptor farnesoide X (FXR), por ejemplo, como agonistas. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y métodos para tratar una enfermedad, trastorno o afección asociados a la desregulación del FXR, tales como fibrosis patológica, rechazo de trasplante, cáncer, osteoporosis y trastorno inflamatorio, mediante el uso de compuestos y composiciones farmacéuticas.

9. 发明专利

CA3129851A1 SUBSTITUTED AMIDE COMPOUNDS USEFUL AS FARNESOID X RECEPTOR MODULATORS 未知
公开(公告)号：CA3129851A1
公开(公告)日：2020-08-20
申请号：CA3129851
申请日：2020-02-14
申请人： SQUIBB BRISTOL MYERS CO
发明人： WACKER DEAN A , NARA SUSHEEL JETHANAND , CHERUKU SRINIVAS , SARKUNAM KANDHASAMY , JAIPURI FIROZ ALI , THANGAVEL SOODAMANI , NARAYAN RISHIKESH , JOGI SRINIVAS , KATHI PAVAN KALYAN
IPC分类号： C07D213/24 , A61K31/415 , A61K31/4245 , A61P3/06 , A61P13/00 , A61P35/00 , C07D231/12 , C07D271/06 , C07D403/12 , C07D407/12 , C07D409/12 , C07D417/12
摘要： Disclosed are compounds of Formula (I): or a stereoisomer, a tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein Q is: (i) halo, cyano, hydroxyl, NRxRx, C(O)OH, C(O)NH2, C1-6 alkyl substituted with zero to 6 R1a, or P(O)R1cR1c; or (ii) L R1; and A, X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, R1, R1a, R1c, R2, R3a, R3b, Rx, L, a, b, and d are defined herein. Also disclosed are methods of using these compounds to modulate the activity of farnesoid X receptor (FXR); pharmaceutical compositions comprising these compounds; and methods of treating a disease, disorder, or condition associated with FXR dysregulation, such as pathological fibrosis, transplant rejection, cancer, osteoporosis, and inflammatory disorders, by using the compounds and pharmaceutical compositions.

10. 发明专利

AR113820A1 COMPUESTOS BICÍCLICOS EN PUENTE COMO MODULADORES DEL RECEPTOR FARNESOIDE X 未知
公开(公告)号：AR113820A1
公开(公告)日：2020-06-17
申请号：ARP180103177
申请日：2018-10-31
申请人： SQUIBB BRISTOL MYERS CO
发明人： ZHAO GUOHUA , WU XIMAO , SISTLA RAMESH KUMAR , NARAYAN RISHIKESH , NARA SUSHEEL JETHANAND , MENG WEI , JURICA ELIZABETH ANNE , HUANG YANTING , CHERUKU SRINIVAS , ANUMULA RUSHITH KUMAR , YOON DAVID S
IPC分类号： C07D261/08 , A61K31/422 , A61K31/4245 , A61K31/428 , A61K31/429 , A61P3/00 , A61P29/00 , A61P35/00 , C07D413/04 , C07D413/14 , C07D417/12 , C07D417/14 , C07D471/04
摘要： Compuestos de la fórmula (1), o estereoisómeros, tautómeros, o sales o solvatos de aquellos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en donde todas las variables son como se definen en la presente. Estos compuestos modulan la actividad del receptor farnesoide X (FXR), por ejemplo, como agonistas. También composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y métodos para tratar una enfermedad, trastorno o afección asociados a la desregulación del FXR, tales como fibrosis patológica, rechazo de trasplante, cáncer, osteoporosis y trastorno inflamatorio, mediante el uso de compuestos y composiciones farmacéuticas. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado por la fórmula (1), o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato de aquel aceptables desde el punto de vista farmacéutico; en donde: el anillo B es un cicloheteroalquilo o cicloalquilo en puente de 5 a 8 miembros; y el punto de unión a L¹ o Z es un átomo de carbono; X¹ y X⁴ son, cada uno independientemente, C o N; X² y X³ son, cada uno independientemente, CR³, N, NR⁴, O ó S; E¹ y E³ son, cada uno independientemente, un enlace covalente, O, S, N, NR⁶, CR⁵ o CR⁵ᵃR⁵ᵇ; E² es O, S, N, NR⁸, CR⁷ o CR⁷ᵃR⁷ᵇ; en donde (E¹ y E²) o (E³ y E²) forman un enlace simple o un enlace doble; siempre que [1] los enlaces entre (E¹ y E²) y (E³ y E²) no sean ambos enlaces dobles; y [2] no más de uno de E¹, E² y E³ sea O, S, N o NR⁸; L¹ es un enlace covalente, O, S, NR¹⁶, -C(S)NH-, C₁₋₃ alquileno, C₁₋₃ heteroalquileno, C₂₋₄ alquenileno, C₂₋₄ alquinileno, arilo, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el alquileno, heteroalquileno, arilo y heteroarilo se sustituyen, cada uno independientemente, con 0 a 3 R⁹; Z es arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, carbociclilo de 3 a 10 miembros o heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde el arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo se sustituyen, independientemente, con 0 a 5 R¹⁰; L² son, cada uno independientemente, un enlace covalente, O, S, NR¹⁷, C₁₋₃ alquileno o C₁₋₃ heteroalquileno, en donde el alquileno y el heteroalquileno se sustituyen, independientemente, con 0 a 3 R¹¹; RX es -(CR¹²ᵃR¹²ᵇ)ₑ-RZ o -O(CR¹²ᵃR¹²ᵇ)ₑ-RZ; e es 0 ó 1; RZ se selecciona de -CN, -OH, -O(O)OR¹³, -C(O)NR¹⁴ᵃR¹⁴ᵇ, o un resto del grupo de fórmulas (2); Rᵉ es C₁₋₆ alquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo o fenilo; R¹ es C₁₋₆ alquilo, C₃₋₅ cicloalquilo o C₄₋₆ heterociclilo, en donde el alquilo, cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen, cada uno independientemente, con 0 a 3 R¹⁵; R² es arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, carbociclilo de 3 a 10 miembros o heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde el arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo se sustituyen, independientemente, con 0 a 5 R¹⁶; R³ y R⁷ son, cada uno independientemente, hidrógeno, halo, ciano, hidroxilo, amino, C₁₋₆ alquilo, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi; R⁴, R⁶, R⁸, R¹⁶ y R¹⁷ son, cada uno independientemente, hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo o haloalcoxialquilo; R⁵ es hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo o haloalcoxialquilo; R⁵ᵃ, R⁵ᵇ, R⁷ᵃ y R⁷ᵇ son, cada uno independientemente, hidrógeno, halo, ciano, hidroxilo, amino, C₁₋₆ alquilo, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi; R⁹ y R¹¹ son, cada uno independientemente, halo, oxo, ciano, hidroxilo, amino, C₁₋₆ alquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, C₄₋₆ heterociclilo, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi; a es un entero de 0, 1, 2 ó 3; R¹⁰ y R¹⁶ son, cada uno independientemente, halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, -ORᵃ, -SRᵃ, =S, -NRᶜRᶜ, =NH, =N-OH, =NRᵃ, =N-ORᵃ, -NO₂, -S(O)₂Rᵃ, -S(O)₂NHRᵇ, -S(O)₂NRᶜRᶜ, -S(O)₂ORᵇ, -OS(O)₂Rᵇ, -OS(O)₂ORᵇ, -P(O)(ORᵇ)(ORᵇ), -C(O)Rᵇ, -C(NRᵇ)Rᵇ, -C(O)ORᵇ, -C(O)NRᶜRᶜ, -C(NRᵇ)NRᶜRᶜ, -OC(O)Rᵇ, -NRᵇC(O)Rᵇ, -OC(O)ORᵇ, -NRᵇC(O)ORᵇ, -OC(O)NRᶜRᶜ, -NRᵇC(O)NRᶜRᶜ, -NRᵇC(NRᵇ)Rᵇ, -NRᵇC(NRᵇ)NRᶜRᶜ, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; en donde el alquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo, en sí mismos o como parte de otro grupo, se sustituyen, cada uno independientemente, con 0 a 5 Rᵈ; Rᵃ se selecciona de C₁₋₆ alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; Rᵇ es, cada uno independientemente, hidrógeno o Rᵃ; Rᶜ es, cada uno independientemente, Rᵇ o, alternativamente, los dos Rᶜ se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; Rᵈ se seleccionan, cada uno independientemente Rᵃ, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalcoxi, heterocicliloxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, haloalquilamino, alcoxialquilamino, haloalcoxialquilamino, arilamino, aralquilamino, ariloxi, aralquiloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, alquiltio, halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, -ORᵃ, -SRᵃ, =S, -NRᶜRᶜ, =NH, =N-OH, =NRᵃ, =N-ORᵃ, -NO₂, -S(O)₂Rᵃ, -S(O)₂NHRᵇ, -S(O)₂NRᶜRᶜ, -S(O)₂ORᵇ, -OS(O)₂Rᵇ, -OS(O)₂ORᵇ, -P(O)(ORᵇ)(ORᵇ), -C(O)Rᵇ, -C(NRᵇ)Rᵇ, -C(O)ORᵇ, -C(O)NRᶜRᶜ, -C(NRᵇ)NRᶜRᶜ, -OC(O)Rᵇ, -NRᵇC(O)Rᵇ, -OC(O)ORᵇ, -NRᵇC(O)ORᵇ, -NRᵇC(O)NRᶜRᶜ, -NRᵇC(NRᵇ)Rᵇ y -NRᵇC(NRᵇ)NRᶜRᶜ; R¹²ᵃ y R¹²ᵇ son, cada uno independientemente, hidrógeno, halo, ciano, hidroxilo, amino, C₁₋₆ alquilo, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi; o, alternativamente, R¹²ᵃ y R¹²ᵇ, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 ó 4 miembros; R¹³ es hidrógeno, C₁₋₁₀ alquilo o glucosilo; R¹⁴ᵃ y R¹⁴ᵇ son, cada uno independientemente, hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi; y R¹⁵ es hidrógeno, halo, ciano, hidroxilo, amino, C₁₋₆ alquilo, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi.

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