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    • 3. 发明专利
    • MODULADORES DE LA VÍA DE TENSIÓN INTEGRADA
    • AR118836A1
    • 2021-11-03
    • ARP200101239
    • 2020-04-30
    • CALICO LIFE SCIENCES LLCABBVIE INCSYGNATURE DISCOVERY LTD
    • BENELKEBIR HANAERANDOLPH JOHN TDART MICHAEL JMURAUSKI KATHLEEN JSHI LEIZHANG QINGWEICHUNG SEUNGWONXU XIANGDONGTONG YUNSONGFROST JENNIFER MSIDRAUSKI CARMELAMARTIN KATHLEEN ANN
    • C07D209/08A61P25/00A61P35/00A61P37/00C07C1/00C07D217/16C07D265/36C07D307/85C07D311/24C07D311/68C07D317/68C07D319/20C07D405/12C07D405/14C07D413/06
    • Se proporcionan en la presente compuestos, composiciones y métodos útiles para modular la respuesta de tensión integrada (ISR) y para tratar enfermedades, trastornos y afecciones relacionadas. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o una sal, solvato, hidrato, tautómero, N-óxido o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de este, donde: D es un cicloalquilo bicíclico puenteado, heterociclilo bicíclico puenteado o cubanilo, donde cada cicloalquilo bicíclico puenteado, heterociclilo bicíclico puenteado o cubanilo está opcionalmente sustituido en uno o más carbonos disponibles con 1 a 4 RX; y donde si el heterociclilo bicíclico puenteado contiene un resto de nitrógeno sustituible, el nitrógeno sustituible puede estar opcionalmente sustituido por RN¹; L¹ es un enlace, alquileno C₁₋₆, heteroalquileno de 2 a 7 miembros, -NRN²- o -O-, donde alquileno C₁₋₆ o heteroalquileno de 2 a 7 miembros está opcionalmente sustituido por 1 - 5 RL¹; L² es un enlace, alquileno C₁₋₆ o heteroalquileno de 2 a 7 miembros, donde alquileno C₁₋₆ o heteroalquileno de 2 a 7 miembros está opcionalmente sustituido por 1 a 5 RL²; R¹ es hidrógeno o alquilo C₁₋₆; R² es hidrógeno o alquilo C₁₋₆; W es un resto de anillo bicíclico fusionado, parcialmente insaturado, de 8 a 10 miembros que comprende un heterociclilo de 5 a 6 miembros fusionado a un fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros; donde el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en uno o más carbonos disponibles con 1 a 4 RW¹ y donde el fenilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido en uno o más carbonos insaturados disponibles con 1 a 4 RW² y donde, si el heterociclilo contiene un resto de nitrógeno sustituible, el nitrógeno sustituible puede estar opcionalmente sustituido por RN³; A es fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, donde fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido en uno o más carbonos disponibles con 1 a 5 RY y donde, si el heteroarilo de 5 a 6 miembros contiene un resto de nitrógeno sustituible, el nitrógeno sustituible puede estar opcionalmente sustituido por RN⁴; cada RL¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₁₋₆, halo-alquilo C₁₋₆, amino-alquilo C₁₋₆, ciano-alquilo C₁₋₆, oxo, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD y -S(O)₂RD; cada RL² se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₁₋₆, halo-alquilo C₁₋₆, amino-alquilo C₁₋₆, ciano-alquilo C₁₋₆, oxo, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD y -S(O)₂RD; RN¹ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₂₋₆, halo-alquilo C₂₋₆, amino-alquilo C₂₋₆, ciano-alquilo C₂₋₆, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD y -S(O)₂RD; RN² se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₂₋₆, halo-alquilo C₂₋₆, amino-alquilo C₂₋₆, ciano-alquilo C₂₋₆, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD y -S(O)₂RD; RN³ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₂₋₆, alquil C₁₋₆-cicloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₁₋₆, -C(O)-alquilo C₁₋₆, -C(O)-cicloalquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆-CO₂H, alquil C₁₋₆-CO₂-alquilo C₁₋₆, -C(O)-alquil C₁₋₃-O-alquil C₁₋₃-O-alquilo C₁₋₃, -C(O)-fenilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)-heterociclilo, -S-alquilo C₁₋₆, -S(O)₂-alquilo C₁₋₆, -S(O)₂-fenilo, -S(O)₂-heteroarilo, -C(O)NRBRC y -C(O)ORD; donde alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₂₋₆, alquil C₁₋₆-cicloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₁₋₆, C(O)-alquilo C₁₋₆, -C(O)-cicloalquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆-CO₂H, alquil C₁₋₆-CO₂-alquilo C₁₋₆, -C(O)-heterociclilo, -S-alquilo C₁₋₆ y -S(O)₂-alquilo C₁₋₆ pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste fluoro, hidroxilo, alcoxi C₁₋₆, alquilo C₁₋₆ (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres átomos de fluoro) y S(O)ʷ-alquilo C₁₋₆ (donde w es 0, 1 ó 2); y donde -C(O)-fenilo, -C(O)-heteroarilo, -S(O)₂-fenilo y -S(O)₂-heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C₁₋₆ (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres átomos de flúor), alcoxi C₁₋₆ (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres átomos de flúor), S(O₂)NRBRC y SO₂F; RN⁴ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₂₋₆, halo-alquilo C₂₋₆, amino-alquilo C₂₋₆, ciano-alquilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD y -S(O)₂RD; donde cicloalquilo C₃₋₆, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C₁₋₆ (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres átomos de flúor), y alcoxi C₁₋₆ (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres átomos de flúor); cada RW¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆ (opcionalmente sustituido por -CO₂H), hidroxi-alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₂₋₆-O-, halo-alquilo C₁₋₆, amino-alquilo C₁₋₆, ciano-alquilo C₁₋₆, oxo, C=NOH, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBRCC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD y -S(O)₂RD; cada RW² se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₂₋₆-O-, halo-alquilo C₁₋₆, halo-alcoxi C₁₋₆, amino-alquilo C₁₋₆, ciano-alquilo C₁₋₆, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)ₘ, -S(O)RD y -S(O)₂RD; o 2 grupos RW² en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que se unen, forman un cicloalquilo fusionado de 3 a 7 miembros, heterociclilo fusionado de 3 a 7 miembros, arilo fusionado o heteroarilo fusionado de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 a 5 RX; cada RX se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₁₋₆, halo-alquilo C₁₋₆, amino-alquilo C₁₋₆, ciano-alquilo C₁₋₆, oxo, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD y -S(O)₂RD; cada RY se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₁₋₆, halo-alquilo C₁₋₆, halo-alcoxi C₁₋₆, amino-alquilo C₁₋₆, ciano-alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, heterociclilo de 3 a 7 miembros, halo-alquilo C₁₋₆ de 3 a 7 miembros, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)ₘ, -S(O)RD, -S(O)₂RD y G¹; o 2 grupos RY en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que se unen, forman un cicloalquilo fusionado de 3 a 7 miembros, heterociclilo fusionado de 3 a 7 miembros, arilo fusionado o heteroarilo fusionado de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 a 5 RX; cada G¹ es independientemente cicloalquilo de 3 a 7 miembros, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, donde cada cicloalquilo de 3 a 7 miembros, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido por 1 a 3 RZ; cada RZ se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₁₋₆, halo-alquilo C₁₋₆, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD y -S(O)₂RD; RA es, en cada caso, independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, halo-alquilo C₁₋₆, -C(O)NRBRC, -C(O)RD o -C(O)ORD; cada uno de RB y RC es independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₆; RB y RC junto con el átomo al que se unen forman un anillo heterociclilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 RZ; cada RCC se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxi-alquilo C₁₋₆, halo-alquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆-CO₂H, alquil C₁₋₆-CO₂-alquilo C₁₋₆, C(O) alquilo C₁₋₆, S(O)₂-alquilo C₁₋₆, cicloalquilo de 3 a 6 miembros y heterociclilo de 4 a 6-miembros; donde cicloalquilo de 3 a 6 miembros y heterociclilo de 4 a 6 miembros pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, hidroxilo, halo y -C(O)OH; cada RD es independientemente alquilo C₁₋₆ o haloalquilo-C₁₋₆; cada RE es independientemente hidrógeno alquilo C₁₋₆ o halo-alquilo C₁₋₆; cada RF es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆ o halo; y m es 1 cuando RF es hidrógeno o alquilo C₁₋₆, o 5 cuando RF es halo.
    • 4. 发明专利
    • MODULADORES DE LA VÍA INTEGRADA DEL ESTRÉS
    • AR118837A1
    • 2021-11-03
    • ARP200101240
    • 2020-04-30
    • CALICO LIFE SCIENCES LLCABBVIE INCSYGNATURE DISCOVERY LTD
    • STARBUCK KATHRYNEDESON STEVENBENELKEBIR HANAEDART MICHAEL JRANDOLPH JOHN TTONG YUNSONGXU XIANGDONGMURAUSKI KATHLEEN JSHI LEISIDRAUSKI CARMELAMARTIN KATHLEEN ANN
    • C07D213/53A61P25/00A61P35/00A61P37/00C07C1/00C07D265/36C07D271/10C07D311/74C07D405/06C07D405/12C07D405/14C07D407/12C07D413/04C07D413/12C07D417/12
    • Se proporcionan en la presente compuestos, composiciones y métodos útiles para modular la respuesta integrada al estrés (ISR) y para tratar enfermedades, trastornos y afecciones relacionadas. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o una sal, solvato, hidrato, tautómero, N-óxido o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de este, donde: D es un cicloalquilo bicíclico puenteado, un heterociclilo bicíclico puenteado, un cicloalquilo monocíclico de 4 - 6 miembros, un heterociclilo monocíclico de 4 - 6 miembros o cubanilo, donde cada cicloalquilo bicíclico puenteado, heterociclilo bicíclico puenteado, cicloalquilo monocíclico de 4 - 6 miembros, heterociclilo monocíclico de 4 - 6 miembros o cubanilo se sustituye opcionalmente en uno o más carbonos disponibles con 1 - 4 RX; y donde si el heterociclilo monocíclico de 4 - 6 miembros o heterociclilo bicíclico puenteado contiene un resto de nitrógeno sustituible, el nitrógeno sustituible puede sustituirse mediante RN¹; U es -NR¹C(O)-, -C(O)NR¹- o heteroarilo de 5 - 6 miembros; E es un enlace, -NR²C(O)-, -C(O)NR²-, heteroarilo de 5 - 6 miembros o heterociclilo de 5 - 6 miembros; donde el heteroarilo de 5 - 6 miembros o heterociclilo de 5 - 6 miembros se sustituye opcionalmente en uno o más carbonos disponibles con 1 - 5 RG; y donde si el heteroarilo de 5 - 6 miembros o heterociclilo de 5 - 6 miembros contiene un resto de nitrógeno sustituible, el nitrógeno sustituible puede sustituirse mediante RN²; o E es un compuesto de fórmula (2); Y es un heterociclilo espirocíclico, bicíclico fusionado, bicíclico puenteado o monocíclico que contiene nitrógeno de 4 - 9 miembros, donde el heterociclilo espirocíclico, bicíclico fusionado, bicíclico puenteado o monocíclico que contiene nitrógeno de 4 - 9 miembros se sustituye opcionalmente en uno o más carbonos disponibles con 1 - 5 RG; y donde si el heterociclilo espirocíclico, bicíclico fusionado, bicíclico puenteado o monocíclico que contiene nitrógeno de 4 - 9 miembros contiene un resto de nitrógeno sustituible, el nitrógeno sustituible puede sustituirse mediante RN²; L¹ es un enlace, alquileno C₁₋₆, heteroalquileno de 2 - 7 miembros, -NRN³- u -O-, donde el alquileno C₁₋₆ o heteroalquileno de 2 - 7 miembros se sustituye opcionalmente con 1 - 5 RL¹; L² es un enlace, alquileno C₁₋₆, heteroalquileno de 2 - 7 miembros u -O-, donde el alquileno C₁₋₆ o heteroalquileno de 2 - 7 miembros se sustituye opcionalmente con 1 - 5 RL²; R¹ es hidrógeno o alquilo C₁₋₆; R² es hidrógeno o alquilo C₁₋₆; W es un resto bicíclico fusionado parcialmente insaturado de 8 - 10 miembros que comprende un heterociclilo de 5 - 6 miembros fusionado a un fenilo o heteroarilo de 5 - 6 miembros; donde el heterociclilo puede sustituirse opcionalmente en uno o más carbonos disponibles con 1 - 4 RW¹; donde el fenilo o heteroarilo puede sustituirse opcionalmente en uno o más carbonos insaturados disponibles con 1 - 4 RW²; donde si el heterociclilo contiene un resto de nitrógeno sustituible, el nitrógeno sustituible puede sustituirse con RN⁴; y donde W se acopla a L² a través de un átomo de nitrógeno o carbono saturado disponible dentro del heterociclilo; A es cicloalquilo C₃₋₆, fenilo, heterociclilo de 4 - 6 miembros, heteroarilo de 5 - 6 miembros o heteroarilo bicíclico de 8 - 10 miembros, donde el cicloalquilo C₃₋₆, fenilo, heterociclilo de 4 - 6 miembros, heteroarilo de 5 - 6 miembros o heteroarilo bicíclico de 8 - 10 miembros se sustituye opcionalmente en uno o más carbonos disponibles con 1 - 5 RY; y donde si el heteroarilo de 5 - 6 miembros o heteroarilo bicíclico de 8 - 10 miembros contiene un resto de nitrógeno sustituible, el nitrógeno sustituible puede sustituirse mediante RN⁵; cada RL¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, aminoalquilo C₁₋₆, cianoalquilo C₁₋₆, oxo, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD y -S(O)₂RD; cada RL² se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, aminoalquilo C₁₋₆, cianoalquilo C₁₋₆, oxo, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD y -S(O)₂RD; RN¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₂₋₆, haloalquilo C₂₋₆, aminoalquilo C₂₋₆, cianoalquilo C₂₋₆, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD y -S(O)₂RD; RN² se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₂₋₆, haloalquilo C₂₋₆, aminoalquilo C₂₋₆, cianoalquilo C₂₋₆, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD y -S(O)₂RD; RN³ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₂₋₆, haloalquilo C₂₋₆, aminoalquilo C₂₋₆, cianoalquilo C₂₋₆, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD y -S(O)₂RD; RN⁴ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₂₋₆, alquilo C₁₋₆-cicloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₁₋₆, -C(O)-alquilo C₁₋₆, -C(O)-cicloalquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆-CO₂H, alquilo C₁₋₆-CO₂-alquilo C₁₋₆, -C(O)-alquilo C₁₋₃-O-alquilo C₁₋₃-O-alquilo C₁₋₃, -C(O)-fenilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)-heterociclilo, -S(O)₂-alquilo C₁₋₆, -S(O)₂-fenilo, -S(O)₂-heteroarilo, -C(O)NRBRC y -C(O)ORD; donde el alquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₂₋₆, alquilo C₁₋₆-cicloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₁₋₆, -C(O)-alquilo C₁₋₆, -C(O)-cicloalquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆-CO₂H, alquilo C₁₋₆-CO₂-alquilo C₁₋₆, -C(O)-heterociclilo y -S(O)₂-alquilo C₁₋₆ pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en fluoro, hidroxilo, alcoxi C₁₋₆, alquilo C₁₋₆ (sustituido opcionalmente con uno, dos o tres átomos de flúor) y S(O)ʷ-alquilo C₁₋₆ (donde w es 0, 1 ó 2); y donde el -C(O)-fenilo, -C(O)-heteroarilo, -S(O)₂-fenilo y -S(O)₂-heteroarilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C₁₋₆ (sustituido opcionalmente con uno, dos o tres átomos de flúor), alcoxi C₁₋₆ (sustituido opcionalmente con uno, dos o tres átomos de flúor) y S(O)₂-NRBRC; RN⁵ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₂₋₆, haloalquilo C₂₋₆, aminoalquilo C₂₋₆, cianoalquilo C₂₋₆, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD y -S(O)₂RD; cada RW¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆ (sustituido opcionalmente mediante -CO₂H), hidroxialquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₂₋₆-O-, haloalquilo C₁₋₆, aminoalquilo C₁₋₆, cianoalquilo C₁₋₆, oxo, C=N-OH, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBRCC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD y -S(O)₂RD; cada RW² se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₂₋₆-O-, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, aminoalquilo C₁₋₆, cianoalquilo C₁₋₆, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)ₘ, -S(O)RD y -S(O)₂RD; o 2 grupos RW² en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que se unen, forman un cicloalquilo fusionado de 3 - 7 miembros, heterociclilo fusionado de 3 - 7 miembros, arilo fusionado o heteroarilo fusionado de 5 - 6 miembros sustituido opcionalmente con 1 - 5 RX; cada RX se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, aminoalquilo C₁₋₆, cianoalquilo C₁₋₆, oxo, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD y -S(O)₂RD; cada RY se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, haloalcoxi-C₁₋₆-alquilo C₁₋₆, aminoalquilo C₁₋₆, cianoalquilo C₁₋₆, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)ₘ, -S(O)RD, -S(O)₂RD y G¹; o 2 grupos RY en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que se unen, forman un cicloalquilo fusionado de 3 - 7 miembros, heterociclilo fusionado de 3 - 7 miembros, arilo fusionado o heteroarilo fusionado de 5 - 6 miembros sustituido opcionalmente con 1 - 5 RX; cada G¹ es independientemente cicloalquilo de 3 - 7 miembros, heterociclilo de 3 - 7 miembros, arilo o heteroarilo de 5 - 6 miembros, donde cada cicloalquilo de 3 - 7 miembros, heterociclilo de 3 - 7 miembros, arilo o heteroarilo de 5 - 6 miembros se sustituye opcionalmente con 1 - 3 RZ; cada RZ se selecciona independientemente del grupo que consiste en, alquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD y -S(O)₂RD; RA, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, -C(O)NRBRC, -C(O)RD o -C(O)ORD; cada uno de RB y RC es independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₆; RB y RC junto con el átomo al que se unen forman un anillo heterociclilo de 3 - 7 miembros sustituido opcionalmente con alquilo 1 - 3 RZ; cada RCC se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxialquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆-CO₂H, alquilo C₁₋₆-CO₂-alquilo C₁₋₆, C(O)-alquilo C₁₋₆, S(O)₂-alquilo C₁₋₆ y cicloalquilo de 3 - 6 miembros y heterociclilo de 4 - 6 miembros; donde el cicloalquilo de 3 - 6 miembros y heterociclilo de 4 - 6 miembros pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, hidroxilo, halo y -C(O)OH; cada RD es independientemente alquilo C₁₋₆ o haloalquilo C₁₋₆; cada RE es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆ o haloalquilo C₁₋₆; cada RF es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆ o halo; cada RG es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, halo u oxo; y m es 1 cuando RF es hidrógeno o alquilo C₁₋₆, 3 cuando RF es alquilo C₁₋₆, o 5 cuando RF es halo.
    • 9. 发明专利
    • MODULADORES DE LA VÍA DE ESTRÉS INTEGRADA
    • AR113824A1
    • 2020-06-17
    • ARP180103193
    • 2018-11-02
    • CALICO LIFE SCIENCES LLCABBVIE INC
    • RANDOLPH JOHN TMURAUSKI KATHLEENSIDRAUSKI CARMELAMARTIN KATHLEEN ANNDART MICHAEL JCHUNG SEUNGWONTONG YUNSONGZHANG QINGWEI ISHI LEIXU XIANGDONGFROST JENNIFER M
    • C07C233/00A61K31/16A61K31/165A61K31/352A61K31/36A61K31/498A61K31/538A61P3/00A61P19/00A61P21/00A61P25/00A61P29/00A61P35/00C07C235/00C07C237/00C07D207/22C07D209/42C07D265/36C07D307/84C07D311/66C07D319/20C07D405/12C07D413/06C07D493/04
    • En la presente se proporcionan compuestos, composiciones y métodos útiles para modular la respuesta integrada al estrés (ISR) y para tratar enfermedades, trastornos y afecciones relacionados. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) o una de sus sales, solvatos, hidratos, tautómeros, N-óxidos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, en donde: D es un cicloalquilo bicíclico en puente, heterociclilo bicíclico en puente o cubanilo, en donde cada cicloalquilo bicíclico en puente, heterociclilo bicíclico en puente o cubanilo está opcionalmente sustituido en uno o más carbonos disponibles con 1 - 4 RX; y en donde si el heterociclilo bicíclico en puente contiene un resto de nitrógeno sustituible, el nitrógeno sustituible puede estar opcionalmente sustituido con RN¹; L¹ es un enlace, alquileno C₁₋₆, heteroalquileno de 2 - 7 miembros, -NRN²- u -O-, en donde alquileno C₁₋₆ o heteroalquileno de 2 - 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1 - 5 RL¹; L² es un enlace, alquileno C₁₋₆ o heteroalquileno de 2 - 7 miembros, en donde alquileno C₁₋₆ o heteroalquileno de 2 - 7 miembros esta opcionalmente sustituido con 1 - 5 RL²; R¹ es hidrógeno o alquilo C₁₋₆; R² es hidrógeno o alquilo C₁₋₆; W es un resto de anillo bicíclico fusionado, parcialmente insaturado, de 8 - 10 miembros que comprende un heterociclilo de 5 - 6 miembros fusionado con un fenilo o heteroarilo de 5 - 6 miembros; en donde el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en uno o más carbonos saturados disponibles con 1 - 4 RW¹; y en donde el fenilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos en uno o más carbonos insaturados disponibles con 1 - 4 RW²; y en donde si el heterociclilo contiene un resto de nitrógeno sustituible, el nitrógeno sustituible puede estar opcionalmente sustituido con RN³; y en donde W esta unidos con L² a través de un átomo de carbono o nitrógeno saturado disponible dentro del heterociclilo; A es fenilo o heteroarilo de 5 - 6 miembros, en donde fenilo o heteroarilo de 5 - 6 miembros está opcionalmente sustituido en uno o más carbonos disponibles con 1 - 5 RY; y en donde si el heteroarilo de 5 - 6 miembros contiene un resto de nitrógeno sustituible, el nitrógeno sustituible puede estar opcionalmente sustituido con RN⁴; cada RL¹ se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₁₋₆, halo-alquilo C₁₋₆, amino-alquilo C₁₋₆, ciano-alquilo C₁₋₆, oxo, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD y -S(O)₂RD; cada RL² se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₁₋₆, halo-alquilo C₁₋₆, amino-alquilo C₁₋₆, ciano-alquilo C₁₋₆, oxo, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD y -S(O)₂RD; RN¹ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₂₋₆, halo-alquilo C₂₋₆, amino-alquilo C₂₋₆, ciano-alquilo C₂₋₆, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD y -S(O)₂RD; RN² se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₂₋₆, halo-alquilo C₂₋₆, amino-alquilo C₂₋₆, ciano-alquilo C₂₋₆, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD y -S(O)₂RD; RN³ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₁₋₆, -C(O)-alquilo C₁₋₆, -C(O)-cicloalquilo C₁₋₆, alquil C₁₋₆-CO₂H, alquil C₁₋₆-CO₂-alquilo C₁₋₆, -C(O)-alquil C₁₋₃-O-alquil C₁₋₃-O-alquilo C₁₋₃, -C(O)-fenilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)-heterociclilo, -S-alquilo C₁₋₆, -S(O)₂-alquilo C₁₋₆, -S(O)₂-fenilo, -S(O)₂-heteroarilo, -C(O)NRBRC y -C(O)ORD; en donde alquilo C₁₋₆, alquenilo C₁₋₆, C₍O₎₋ₐₗqᵘⁱₗₒ C₁₋₆, -C(O)-cicloalquilo C₁₋₆, alquil C₁₋₆-CO₂H, alquil C₁₋₆-CO₂-alquilo C₁₋₆, -C(O)-heterociclilo, -S-alquilo C₁₋₆ y -S(O)₂-alquilo C₁₋₆ pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en fluoro, hidroxilo, alcoxi C₁₋₆, alquilo C₁₋₆ (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor) y S(O)ʷ-alquilo C₁₋₆ (en donde w es 0, 1 ó 2); y en donde -C(O)-fenilo, -C(O)-heteroarilo, -S(O)₂-fenilo y -S(O)₂-heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C₁₋₆ (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor), alcoxi C₁₋₆ (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor), S(O₂)NRBRC y SO₂F; RN⁴ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₂₋₆, halo-alquilo C₂₋₆, amino-alquilo C₂₋₆, ciano-alquilo C₂₋₆, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD y -S(O)₂RD; cada RW¹ se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆ (opcionalmente sustituido con -CO₂H), hidroxi-alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquil C₂₋₆-O-, halo-alquilo C₁₋₆, amino-alquilo C₁₋₆, ciano-alquilo C₁₋₆, oxo, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBRCC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD y -S(O)₂RD; cada RW² se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquil C₂₋₆-O-, halo-alquilo C₁₋₆, halo-alcoxi C₁₋₆, amino-alquilo C₁₋₆, ciano-alquilo C₁₋₆, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)ₘ, -S(O)RD y -S(O)₂RD; o 2 grupos RW² en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman un cicloalquilo fusionado de 3 - 7 miembros, heterociclilo fusionado de 3 - 7 miembros, arilo fusionado o heteroarilo fusionado de 5 - 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 - 5 RX; cada RX se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₁₋₆, halo-alquilo C₁₋₆, amino-alquilo C₁₋₆, ciano-alquilo C₁₋₆, oxo, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD y -S(O)₂RD; cada RY se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₁₋₆, halo-alquilo C₁₋₆, halo-alcoxi C₁₋₆, amino-alquilo C₁₋₆, ciano-alquilo C₁₋₆, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)ₘ, -S(O)RD, -S(O)₂RD y G¹; o 2 grupos RY en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman un cicloalquilo fusionado de 3 - 7 miembros, heterociclilo fusionado de 3 - 7 miembros, arilo fusionado o heteroarilo fusionado de 5 - 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 - 5 RX; cada G¹ es, de modo independiente, cicloalquilo de 3 - 7 miembros, heterociclilo de 3 - 7 miembros, arilo o heteroarilo de 5 - 6 miembros, en donde cada cicloalquilo de 3 - 7 miembros, heterociclilo de 3 - 7 miembros, arilo o heteroarilo de 5 - 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 - 3 RZ; cada RZ se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₁₋₆, halo-alquilo C₁₋₆, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD y -S(O)₂RD; RA es, de cada aparición, de modo independiente, hidrógeno, alquilo C₁₋₆, halo-alquilo C₁₋₆, -C(O)NRBRC, -C(O)RD o -C(O)ORD; cada uno de RB y RC es, de modo independiente, hidrógeno o alquilo C₁₋₆; o RB y RC junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterociclilo de 3 - 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 - 3 RZ; cada RCC se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en alquil C₁₋₆-OH, alquil C₁₋₆-CO₂H y alquil C₁₋₆-CO₂-alquilo C₁₋₆; cada RD es, de modo independiente, alquilo C₁₋₆ o halo-alquilo C₁₋₆; cada RE es, de modo independiente, hidrógeno, alquilo C₁₋₆ o haloalquilo C₁₋₆; cada RF es, de modo independiente, hidrógeno, alquilo C₁₋₆ o halo; y m es 1 cuando RF es hidrógeno o alquilo C₁₋₆, 3 cuando RF es alquilo C₁₋₆ o 5 cuando RF es halo.