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3. 发明专利

AR118934A1 MODULADORES DE a-1 ANTITRIPSINA 未知
公开(公告)号：AR118934A1
公开(公告)日：2021-11-10
申请号：ARP200101375
申请日：2020-05-14
申请人： VERTEX PHARMA
发明人： BANDARAGE UPUL KEERTHI , BLIGH CAVAN MKEON , BOUCHER DIANE , BOYD MICHAEL JOHN , BRODNEY MICHAEL AARON , CLARK MICHAEL PHILIP , DAMAGNEZ VERONIQUE , FANNING LEV TYLER DEWEY , FIMOGNARI ROBERT FRANCIS , FLEMING GABRIELLE SIMONE , GAGNON KEVIN JAMES , GARCIA BARRANTES PEDRO MANUEL , GIACOMETTI ROBERT DANIEL , GIROUX SIMON , GREY JR RONALD LEE , GUIDO SAMANTHA , HALL AMY BETH , HOOD SARAH CAROL , HURLEY DENNIS JAMES , JOHNSON JR MAC ARTHUR , JONES PETER , KESAVAN SARATHY , LAI MEI , HSIU - LIU SIYING , LOOKER ADAM , MAXWELL BRAD , MAXWELL JOHN PATRICK , MEDEK ALES , NUHANT PHILIPPE MARCEL , OVERHOFF KIRK ALAN , RODAY SETU , ROEPER STEFANIE , RONKIN STEVEN M , SAWANT RUPA , SHI YI , SHRESTHA MUNA , SPOSATO MARISA , STAVROPOULOS KATHY , SWETT REBECCA JANE , TANG QING , TAPLEY TIMOTHY LEWIS , THOMSON STEPHEN , XU JINWANG , ZAKY MARIAM
IPC分类号： C07D487/04 , A61K31/407 , A61K31/4162 , A61K31/429 , A61P1/16 , A61P11/00 , C07D231/56 , C07D498/18 , C07D513/04
摘要： La descripción proporciona compuestos útiles para tratar la deficiencia de a-1 antitripsina (AATD), de acuerdo con la fórmula (1), tautómeros de estos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los tautómeros, derivados deuterados de los compuestos, derivados deuterados de los tautómeros y derivados deuterados de las sales, formas sólidas de esos compuestos y procesos para preparar esos compuestos. Un compuesto de la fórmula (1), un tautómero de este, una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, y/o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores; en donde: (i) R⁰ se selecciona de (a) grupos alquilo C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos, en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 - 4 RA; y (b) anillos aromáticos de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituidos con 1 - 4 RA; en donde cada RA se selecciona, independientemente, de halógenos, ciano, hidroxi, tiol, ácido sulfónico, sulfonamida, sulfinamida, amino, amida, ácido carboxílico, anillos aromáticos de 5 a 10 miembros, y grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, en donde el átomo de nitrógeno de la amida en la amida de RA está opcionalmente sustituido con un grupo heterociclilo que está opcionalmente sustituido, además, con oxo, en donde los grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos se seleccionan de alquilo, alcoxi, tioalquilo, alquilsulfóxido, alquilsulfonilo, alquilsulfonamida, alquilsulfinamida, aminoalquilo y alquilamida, en donde los anillos aromáticos de 5 a 10 miembros y los grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos están opcionalmente sustituidos con 1 - 4 sustituyentes seleccionados de halógenos, grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, y metoxi, y en donde un grupo RA está opcionalmente enlazado a un grupo RB en un grupo R²; (ii) R¹ se selecciona de (a) hidrógeno, (b) grupos alquilo C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos, en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados, independientemente, de halógenos, ciano, cianoalquilo, hidroxi, alquilsulfonilo, y grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, en donde los grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos se seleccionan, independientemente, de grupos alquilo y alcoxi, y en donde los grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos están opcionalmente sustituidos con 1 - 4 sustituyentes seleccionados, independientemente, de halógenos, hidroxi, y grupos alcoxi C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, (c) grupos alcoxi C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos o tioalquilo cíclicos opcionalmente sustituidos con 1 - 4 sustituyentes seleccionados, independientemente, de halógenos, ciano, cianoalquilo; sulfona, sulfonamida, hidroxi, y grupos alquilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, que están opcionalmente sustituidos con 1 - 4 halógenos o grupos alcoxi; (d) grupos alquilsulfonilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, opcionalmente sustituidos con grupos alquilo C₁₋₆ lineales o ramificados; (e) grupos aminosulfonilo, opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, independientemente, de grupos alquilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos; (f) grupos alquilsulfonilamino C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos; y (g) grupos de óxido de fosfina, opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, independientemente, de grupos alquilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos; (h) grupos trialquilsililo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos; (i) alquilamida C₁₋₆; (iii) R² se selecciona de anillos heterocíclicos de 5 y 6 miembros (opcionalmente sustituidos con oxo y/o grupos alquilo C₁₋₆ lineales y ramificados) y anillos aromáticos de 5 a 6 miembros que comprenden 0 - 4 heteroátomos seleccionados de O, N, y S, en donde el anillo aromático de 5 miembros está opcionalmente sustituido con 1 - 4 grupos RB y el anillo aromático de 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 - 5 grupos RB, en donde los grupos RB se seleccionan, independientemente, de: amidas, opcionalmente sustituidas con 1 - 3 grupos seleccionados de grupos alquilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos (opcionalmente sustituidos con heteroarilo), heterociclilo de 4 a 6 miembros (opcionalmente sustituido con oxo, grupos alquilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, hidroxialquilo, amida, alquilsulfonilo, y acetamida); o en donde el átomo de nitrógeno de amida forma parte de un anillo heterociclilo de 3 a 8 miembros (opcionalmente sustituido con alquilsulfonilo o un grupo alquilo C₁₋₆ lineal, ramificado y cíclico), imidazolidina-2,4-diona, heterociclilos, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados, independientemente, de oxo, acilo, y un grupo alquilo C₁₋₆ lineal, ramificado y cíclico (que está opcionalmente sustituido, además, con 1 - 3 grupos seleccionados, independientemente, de oxo, hidroxi, y acilo), ácido fosforoso opcionalmente esterificado con un grupo C₁₋₆ lineal, ramificado o cíclico, óxidos de dialquil(C₁₋₆)fosfina, ácidos alquil(C₁₋₆)fosfínicos opcionalmente esterificados con un grupo alquilo C₁₋₆ lineal, ramificado o cíclico, halógenos, ciano, hidroxi, ácidos carboxílicos opcionalmente esterificados con un ácido urónico o un grupo alquilo C₁₋₆ lineal, ramificado o cíclico, oxo, dihidroxilborilo, anillos aromáticos de 5 y 6 miembros que comprenden 0 - 4 heteroátomos seleccionados, independientemente, de O, N, y S, opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, independientemente, de grupos alquilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos que están opcionalmente sustituidos con 1 - 4 sustituyentes seleccionados, independientemente, de hidroxi, ácidos carboxílicos, pirrolidin-2-ona, grupos alquilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, y grupos alquilsulfonilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, y grupos alcoxi C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, ácido sulfónico, alquilsulfonamida, grupos alquilsulfonilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, grupos aminosulfonilo, opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, independientemente, de grupos alquilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, grupos alquilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos que están opcionalmente sustituidos con 1 - 4 sustituyentes seleccionados, independientemente, de halógenos, hidroxi, ácido carboxílico, grupos alcoxi C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, heterociclilo opcionalmente sustituido con oxo, y amida, grupos alcoxi C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos que están opcionalmente sustituidos con 1 - 4 sustituyentes seleccionados, independientemente, de halógenos, hidroxi, ácido carboxílico, grupos alquilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, y grupos alcoxi C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, y grupos tetrazolilo que están opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados de halógenos, hidroxi, ácido carboxílico, grupos alquilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, y grupos alcoxi C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, en donde 2 hidrógenos adyacentes en el anillo aromático de 5 ó 6 miembros puede reemplazarse por uniones a un segundo anillo aromático de 5 ó 6 miembros que comprende 0 - 4 heteroátomos seleccionados, independientemente, de O, N, y S para formar un grupo R² bicíclico que está opcionalmente sustituido con 1 - 6 grupos RB; (iv) X¹ y X² se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, halógenos, ciano, hidroxi, grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, en donde los grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos se seleccionan, independientemente, de alquilo, alcoxi, tioalquilo y aminoalquilo, y en donde los grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos están opcionalmente sustituidos con 1 - 4 halógenos seleccionados independientemente; (v) cada uno de W¹ y W² se selecciona, independientemente, de C y N; (vi) cada ⁻⁻ ⁻⁻ ⁻ representa un enlace simple o doble, siempre que no más de un ⁻⁻ ⁻⁻ ⁻ sea un enlace doble; (vii) cada R³ se selecciona, independientemente, de hidrógeno, halógenos, ciano, grupos alquilo C₁₋₆ lineales ramificados y cíclicos, y grupos alcoxi C₁₋₆ lineales ramificados y cíclicos, en donde los grupos alquilo C₁₋₆ lineales ramificados y cíclicos y los grupos alcoxi C₁₋₆ lineales ramificados y cíclicos están opcionalmente sustituidos con 1 - 4 sustituyentes seleccionados, independientemente, de halógenos, grupos hidroxi y ácido carboxílico; (viii) n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 y 3; y (ix) Z¹, Z², y Z³ se seleccionan, independientemente, de carbono, nitrógeno, azufre y oxígeno, en donde, cuando Z¹, Z², y/o Z³ son carbono o nitrógeno, las valencias de carbono y nitrógeno se completan con átomos de hidrógeno, halógeno, grupos alquilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, y grupos alcoxi C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, en donde los grupos alquilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos y los grupos alcoxi C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos están opcionalmente sustituidos con 1 - 4 sustituyentes seleccionados de halógenos, grupos hidroxi y ácido carboxílico.

4. 发明专利

AR116717A1 MODULADORES DE LA a-1 ANTITRIPSINA 未知
公开(公告)号：AR116717A1
公开(公告)日：2021-06-09
申请号：ARP190102847
申请日：2019-10-07
申请人： VERTEX PHARMA
发明人： BANDARAGE UPUL KEERTHI , BLIGH CAVAN MKEON , BOYD MICHAEL JOHN , BOUCHER DIANE M , BRODNEY MICHAEL AARON , DAMAGNEZ VERONIQUE , DEWEY FANNING LEV TYLER , ECCLES MARY ELIZABETH , FIMOGNARI JR ROBERT FRANCIS , GAGNON KEVIN JAMES , GARCIA BARRANTES PEDRO M , GIROUX SIMON , GREY JR RONALD LEE , HALL AMY BETH , HOOD SARAH CAROL , HURLEY DENNIS JAMES , HUSSEY JOSHUA KENNEDY , JOHNSON JR MAC ARTHUR , JONES PETER , KESAVAN SARATHY , LOOKER ADAM , MAXWELL BRAD D , MAXWELL JOHN PATRICK , MEDEK ALES , NAVAMAL METTACHIT , NUHANT PHILIPPE MARCEL , RODAY SETU , ROEPER STEFANIE , SAWANT RUPA , SHI YI , SWETT REBECCA JANE , TANG QING , TAPLEY TIMOTHY LEWIS , THOMSON STEPHEN A , WALDO MICHAEL , XU JINWANG
IPC分类号： C07D471/14 , A61K31/4162 , A61K31/4178 , A61K31/4196 , A61K31/427 , A61K31/437 , A61K31/4439 , A61K31/496 , A61K31/4985 , A61K31/5377 , A61P1/16 , A61P11/00 , C07D487/04 , C07D487/14 , C07D519/00
摘要： Compuestos, composiciones y métodos de uso y preparación de los mismos, que pueden ser útiles para el tratamiento de la deficiencia de a-1 antitripsina (AATD). Un compuesto de la fórmula (1), un tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o un derivado deuterado de cualquiera de los anteriores; caracterizado porque: (i) R⁰ es elegido de (a) grupos alquilo C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos, en donde el grupo alquilo es opcionalmente sustituido con 1 - 4 RA; y (b) anillos aromáticos de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos con 1 - 4 RA, en donde cada RA es elegido independientemente de halógenos, ciano, hidroxi, tiol, ácido sulfúrico, sulfonamida, sulfinamida, amino, amida, anillos aromáticos de 5 a 10 miembros, y grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, en donde los grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos son elegidos de alquilo, alcoxi, tioalquilo, alquilsulfóxido, alquilsulfonilo, alquilsulfonamida, alquilsulfinamida, aminoalquilo, y alquilamida, y en donde los anillos aromáticos de 5 a 10 miembros y los grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos son opcionalmente sustituidos con 1 - 4 sustituyentes seleccionados de halógenos y metoxi; (ii) R¹ es elegido de (a) grupos alquilo C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos, en donde el grupo alquilo es opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes elegidos de halógenos, ácido carboxílico, ciano, y grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, en donde los grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos son elegidos de grupos alquilo y alcoxi, y en donde los grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos son opcionalmente sustituidos con 1 - 4 halógenos, (b) grupos alcoxi C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos opcionalmente sustituidos con 1 - 4 sustituyentes elegidos de halógenos, ciano, y grupos alquilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos que son opcionalmente sustituidos con 1 - 4 halógenos; (c) heterociclos C₁₋₈, y (d) grupos alquenilo C₂₋₆ lineales, ramificados y cíclicos; (iii) R² es elegido de: hidrógeno, ciano, halógenos, grupos alquilamida, grupos alquilo C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos opcionalmente sustituidos con un grupo oxo, un grupo alcoxi C₁₋₈ lineal, ramificado y cíclico, un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo aminoalquilo, un grupo alquilamida, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfonamida, un grupo alquilsulfóxido, un grupo de fórmula (2) o de fórmula (3) en donde RB es elegido de grupos amino, grupos alquilo C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos, y grupos O-RC, en donde RC es elegido de grupos alquilo C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos sustituidos con un grupo arilo, un grupo N-C(O)-RB en donde RB es elegido de grupos amino, grupos alquilo C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos, y O-RC, en donde RC es elegido de grupos alquilo C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos sustituidos con un grupo arilo, un grupo de fórmula (4) en donde el Anillo A es elegido de anillos de 4 - 8 miembros que comprenden opcionalmente uno o dos heteroátomos además del nitrógeno del Anillo A, y/o un grupo ácido carboxílico esterificado con un ácido urónico, grupos alquenilo C₂₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, grupos alquinilo C₂₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, grupos A-CO₂R⁴ en donde A está opcionalmente presente y si está presente es elegido de grupos alquilo y alcoxi C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos, grupos alquenilo C₂₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, grupos cicloalquilo C₃₋₈ enlazados a grupos alquilo C₁₋₈ lineales o ramificados, grupos alquilo C₁₋₈ lineales o ramificados enlazados a grupos cicloalquilo C₃₋₈, grupos cicloalquilo C₃₋₈ enlazados a grupos cicloalquilo C₃₋₈, grupos alquilo C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos enlazados a grupos cicloalquilo C₃₋₈ enlazados a grupos alquilo C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos, en donde hasta 3 átomos de carbono de A son opcionalmente sustituidos con 1 - 4 halógenos o 1 - 3 grupos C₁₋₄ lineales, ramificados o cíclicos, en donde los grupos C₁₋₄ lineales, ramificados o cíclicos son elegidos de grupos alquilo y alcoxi, y en donde los grupos C₁₋₄ lineales, ramificados o cíclicos son opcionalmente sustituidos con 1 - 4 halógenos, y en donde R⁴ es elegido de hidrógeno, grupos alquilo C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos, y grupos alquenilo C₂₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, grupos A-C(O)NH₂ en donde A está opcionalmente presente y si está presente es elegido de grupos alquilo y alcoxi C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos, grupos alquenilo C₂₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, grupos cicloalquilo C₃₋₈ enlazados a grupos alquilo C₁₋₈ lineales o ramificados, grupos alquilo C₁₋₈ lineales o ramificados enlazados a grupos cicloalquilo C₃₋₈, grupos cicloalquilo C₃₋₈ enlazados a grupos cicloalquilo C₃₋₈, grupos alquilo C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos enlazados a grupos cicloalquilo C₃₋₈ enlazados a grupos alquilo C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos, en donde hasta 3 átomos de carbono de A son opcionalmente sustituidos con 1 - 4 halógenos o 1 - 3 grupos C₁₋₄ lineales, ramificados o cíclicos, en donde los grupos C₁₋₄ lineales, ramificados o cíclicos son elegidos de grupos alquilo y alcoxi, y en donde los grupos C₁₋₄ lineales, ramificados o cíclicos son opcionalmente sustituidos con 1 - 4 halógenos, y en donde R⁴ es elegido de hidrógeno, grupos alquilo C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos, y grupos alquenilo C₂₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, C(O)NR⁶R⁷ en donde R⁶ y R⁷ son independientemente elegidos de hidrógeno, grupos alquilo C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos, grupos alquenilo C₂₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, heterociclos de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos de ciano, halógenos, grupos alquilo C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos, y grupos alquenilo C₂₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, o R⁶ y R⁷ junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo de 4 - 8 miembros que comprende opcionalmente uno o dos heteroátomos además del nitrógeno al cual se unen, y el anillo es opcionalmente sustituido con un sustituyente elegido de halógenos, ciano, hidroxi, y grupos alquilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, grupos SO₂R⁵ en donde R⁵ es elegido de grupos alquilo C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos, y grupos alquenilo C₂₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, y grupos de fórmula (4) en donde el Anillo A es un anillo de 4 - 8 miembros que comprende opcionalmente uno o dos heteroátomos además del nitrógeno del Anillo A; (iv) X¹ y X² son independientemente elegidos de hidrógeno, halógenos, ciano, hidroxi, grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos en donde los grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos son elegidos de grupos alquilo, alcoxi, tioalquilo y aminoalquilo, y en donde los grupos C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos son opcionalmente sustituidos por 1 - 4 halógenos; (v) cada ⁻⁻ ⁻⁻ ⁻ representa un enlace sencillo o doble, siempre que no más de un ⁻⁻ ⁻⁻ ⁻ sea un enlace doble; (vi) cada R³ es elegido independientemente de hidrógeno, halógenos, ciano, grupos alquilo C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, y grupos alcoxi C₁₋₆ lineales, ramificados y cíclicos, en donde los grupos alquilo y alcoxi lineales, ramificados y cíclicos son opcionalmente sustituidos con 1 - 4 halógenos; (vii) n es un número entero elegido de 0, 1, 2, y 3; y (viii) Z¹, Z², y Z³ son independientemente elegidos de carbono, nitrógeno, azufre y oxígeno, en donde cuando Z¹, Z², y/o Z³ son carbono o nitrógeno, las valencias del carbono y nitrógeno son completadas con átomos de hidrógeno, alquilos C₁₋₈ lineales, ramificados y cíclicos, o ciano.

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