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1. 发明专利

AR050926A1 DERIVADOS DE BENZAMIDA COMO INHIBIDORES DE LA HISTONADESACETILASA(HDAC) 未知
公开(公告)号：AR050926A1
公开(公告)日：2006-12-06
申请号：ARP050103627
申请日：2005-08-30
申请人： ASTRAZENECA AB
发明人： GIBSON KEITH , STOKES ELAINE , WARING MICHAEL , ANDREWS DAVID MICHAEL , MATUSIAK ZBIGNIEW , GRAHAM MARK ANDR
IPC分类号： C07D213/85 , C07D401/06 , C07D417/12 , C07D405/12 , C07D487/08 , C07D401/12 , C07D401/14 , A61K31/4406 , A61K31/4427 , A61K31/443 , A61K31/4433 , A61K31/4436 , A61K31/4439 , A61K31/496 , A61P35/00 , A61P37/00 , C07D213/38 , C07D277/28 , C07D309/14
摘要： Derivados de benzamida como inhibidores de la histonadesacetilasa (HDAC), procesos para su preparacion, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en la elaboracion de un medicamento para usar como agente antiproliferativo en la prevencion o tratamiento de tumores u otras condiciones proliferativas que son sensibles a la inhibicion de la histona deacetilasa (HDAC). Reivindicacion 1: Un compuesto caracterizado porque responde a la formula (1) donde: R1a se selecciona entre H, amino, nitro, (C1-3)alquilo, N-(C1-3)alquilamino, N,N-di-(C1-3)alquilamino, fenilo, o piperazinilo; y donde: (i) si R1a es grupo N-(C1-3)alquilamino o N,N-di-(C1-3)alquilamino, la porcion (C1-3)alquilo está opcionalmente sustituida con hidroxi o (C1-3)alcoxi; (ii) si R1a es fenilo, está opcionalmente sustituido con halo, amino, N-(C1-3)alquilamino, o N,N-di-(C1-3)alquilamino; y (iii) si R1a es piperazinilo, está opcionalmente sustituido con halo, amino, (C1-3)alquilo, N-(C1-3)alquilamino, o N,N-di-(C1-3)alquilamino; R1b se selecciona entre : (i) h, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, (C1-6)alquilo, hidroxi(C1-6)alquilo, (C2-6)alquenilo, (C2-6)alquinilo, (C3- 6)cicloalquilo, (C3-6)cicloalquil(C1-6)alquilo, (C3-6)cicloalquenilo, (C3-6)cicloalquenil(C1-6)alquilo, (C1-6)alcoxi, (C1-6)alcanoiloxi, N-(C1-6)alquilamino, N,N-di-[(C1-6)alquil]amino, N-[(C3-6)cicloalquil]amino, N,N-di-[(C3-6)cicloalquil]amino, N- [(C3-6)cicloalquil(C1-6)alquil]amino, N,N-di-[(C3-6)cicloalquil(C1-6)alquil]amino, N-[(C3-6)cicloalquil]-N-[(C1-6)alquil]amino, N-(C3-6)cicloalquil(C1-6)alquil-N-[(C1-6)alquil]amino, N-(C1-6)alcanoilamino, N,N-di-[(C1-6)alcanoil]amino, N-[(C1- 6)alcoxi(C1-6)alquil]amino, N,N-di-[(C1-6)alcoxi(C1-6)alquil]amino, N-[(C1-6)alcoxi(C1-6)alquil]N-[(C1-6)alquil]amino, N-(C1-6)alquilcarbamoilo, N,N-di-(C1-6)alquil]carbamoílo, (C1-6)alquiltio, (C1-6)alquilsulfinilo, (C1-6)alquilsulfonilo, (C1- 6)alcoxicarbonilo, N-(C1-6)alquilsulfamoilo, N,N-di-[(C1-6)alquil]sulfamoilo, arilo, aril-(C1-6)alquilo, un grupo heterociclilo unido a carbono, o un grupo heterociclil-(C1-6)alquilo donde la porcion heterociclilo está unida al grupo alquilo a través de C; o (ii) un grupo de sub-formula (2): R7R8N-[CRaRb]a-X1-[CRcRd]b- donde: X1 se selecciona entre una union directa, -O- o -C(O)-; el entero a es 0, 1, 2, 3 o 4, con la salvedad de que si X1 es -O-, el entero a es por lo menos 1; el entero b es 0, 1, 2, 3, o 4; cada grupo Ra, Rb, Rc y Rd presente se selecciona en forma independiente entre H, halo, hidroxi o (C1-4)alquilo; R7 y R8 se seleccionan en forma independiente entre H, (C1-6)alquilo, hidroxi(C1-6)alquilo, halo(C1-6)alquilo, (C2- 6)alquenilo, (C3-6)cicloalquilo, (C3-6)cicloalquil(C1-6)alquilo, (C1-6)alcoxi(C1-6)alquilo, (C1-6)alcanoílo, (C3-6)cicloalquenilo, (C3-6)cicloalquenil(C1-6)alquilo, arilo, aril-(C1-6)alquilo, heterociclilo; un grupo heterociclil-(C1-6)alquilo donde la porcion heterociclilo está unida al grupo alquilo a través de C y se selecciona o bien entre un grupo tienilo sustituido o insustituido, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, piridinilo, pirazinilo, tiazolilo, o indolilo, o entre uno de los siguientes grupos sustituyentes particulares: 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-ilo, 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo, y 1-metil-1H-imidazol-4-ilo; un grupo de la sub-formula (3): R9R10N-[CReRf]c-X2-[CRgRh]d- donde : X2 se selecciona entre una union directa, -O- o -C(O)-; el entero c es 1, 2 o 3; el entero d es 0, 1, 2 o 3; cada grupo Re, Rf, Rg y Rh presente se selecciona en forma independiente entre H, halo, hidroxi o (C1-4)alquilo; R9 y R10 se seleccionan en forma independiente entre H, (C1-6)alquilo, hidroxi(C1-6)alquilo, halo(C1-6)alquilo, (C3-6)cicloalquilo, (C3-6)cicloalquil(C1-6)alquilo, (C1-6)alcoxi(C1-6)alquilo, o R9 y R10 se unen de forma tal que, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático de 4-, 5-, 6- o 7- miembros, donde dicho anillo heterocíclico comprende opcionalmente, además del átomo de N al cual R9 y R10 están unidos, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S, y donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, (C1-4)alquilo, carbamoílo, o -[CH2]e-NR11R12 (donde el entero e es 0, 1 o 2, y R11 y R12se seleccionan en forma independiente entre H, (C1-6)alquilo, (C3-6)cicloalquilo, o (C3-6)cicloalquil(C1-6)alquilo; o R7 y R8 se unen de forma tal que, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros, donde dicho anillo heterocíclico comprende opcionalmente, además del átomo de N al cual están unidos R7 y R8, uno o dos heteroátomos de N adicionales; o (iii) un grupo de sub-formula (4): Q1-X3-Y1- donde Y1 es una union directa o -[CR13R14]x- donde el entero x es entre 1 y 4 y R13 y R14 se seleccionan en forma independiente entre H, halo, y (C1-4)alquilo; X3 se selecciona entre -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -OC(O)- y -C(O)O-, con la salvedad de que Y1 no es una union directa si X3 es -C(O)- y Q1 se selecciona entre (C1-6)alquilo, (C3- 6)cicloalquilo, (C3-6)cicloalquil(C1-6)alquilo, (C3-6)cicloalquenilo, (C3-6)cicloalquenil(C1-6)alquilo, arilo, aril-(C1-6)alquilo, heterociclilo, heterociclil-(C1-6)alquilo, o R15R16N-(C1-6)alquilo (donde R15 y R16 se seleccionan cada uno de forma independiente entre H, (C1-6)alquilo, (C1-6)alcoxi, (C1-6)alcoxi(C1-6)alquilo, (C1-6)alcanoílo, (C3-6)cicloalquilo, (C3-6)cicloalquil(C1-6)alquilo, (C3-6)cicloalquenilo, o (C3-6)cicloalquenil(C1-6)alquilo; y donde cualquier anillo heterociclilo dentro de un grupo sustituyente R1b (aparte de aquellos para los cuales se indican expresamente sustituyentes específicos precedentemente, tal como anillo heterociclilo formados cuando R9 y R10 están unidos) está opcionalmente sustituido sobre C por uno o más grupos sustituyentes Z1 ( por ejemplo 1, 2 o 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre: (a) halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, (C1-6)alquilo, hidroxi(C1-6)alquilo, (C2-6)alquenilo, (C2-6)alquinilo, (C1-6)alcoxi, (C1-6)alcanoílo, (C1-6)alcanoiloxi, (C1-6)alcoxi-(C1-6)alquilo, (C1-6)alcoxicarbonilo, halo(C1-6)alquilo, N-[(C1-6)alquil]amino, N,N-di-[(C1-6)alquil]amino, N-(C1- 6)alquilcarbamoilo, N,N-di-[(C1-6)alquil]carbamoílo, (C1-6)alquiltio, (C1-6)alquilsulfinilo, (C1-6)alquilsulfonilo, N-(C1-6)alquilsulfamoilo, N,N-di-[(C1-6)alquil]sulfamoílo, arilo, aril-(C1-6)alquilo, heterociclilo, heterociclil-(C1-6)alquilo; (b) un grupo de sub-formula (5) R17R18N-[CRiRj]f-X4-[CRkRl]g- donde: X4 se selecciona entre una union directa -O- o -C(O)-; el entero f es 0, 1, 2 o 3, con la salvedad de que el entero f es por lo menos 1 si X4 es -O-; el entero g es 0, 1 o 2; cada grupo Ri, Rj, Rk, Rl presente se selecciona en forma independiente entre H, halo, hidroxi o (C1-4)alquilo; R17 y R18 se seleccionan cada uno en forma independiente entre H, (C1-6)alquilo, (C1-6)alcoxi, (C1-6)alcoxi-(C1-6)alquilo, (C1-6)alcanoílo, (C3-6)cicloalquilo, (C3-6)cicloalquil(C1-6)alquilo, (C3-6)cicloalquenilo, o (C3-6)cicloalquenil(C1-6)alquilo; o (c) un grupo de la sub-formula (6) Q2-X5-Y2-, donde: Y2 es una union directa o -[CR19R20]y- donde el entero y es entre 1 y 4 y R19 y R20 se seleccionan en forma independiente entre H, halo y (C1-4)alquilo; X5 se selecciona entre -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -OC(O)- o -C(O)O-; y Q2 se selecciona entre (C1-6)alquilo, (C3-6)cicloalquilo, (C3-6)cicloalquil(C1-6)alquilo, (C3- 6)cicloalquenilo, (C3-6)cicloalquenil(C1-6)alquilo, arilo, aril-(C1-6)alquilo, heterociclilo; heterociclil-(C1-6)alquilo, R21R22N-(C1-6)alquilo, (donde R21 y R22 se seleccionan cada uno en forma independiente entre H, (C1-6)alquilo, (C1-6)alcoxi, (C1-6)alcoxi(C1-6)alquilo, (C1-6)alcanoílo, (C3-6)cicloalquilo, (C3-6)cicloalquil(C1-6)alquilo, (C3-6)cicloalquenilo, o (C3-6)cicloalquenil(C1-6)alquilo); y donde si cualquier grupo heterociclilo dentro de un grupo sustituyente R1b contiene un átomo de N no sustituido, entonces, salvo que se indiquen sustituyentes específicos en la definicion precedente (por ej. tal como cuando R9 y R10 están unidos para formar un anillo heterocíclico junto con el átomo de N al cual están unidos), el átomo de N puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes Z2 (por ejemplo 1, 2 o 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre: (a) trifluorometilo, carboxi, carbamoílo, (C1-6)alquilo, hidroxi(C1-6)alquilo, (C2- 6)alquenilo, (C1-6)alcanoílo, (C1-6)alcoxi-(C1-6)alquilo, (C1-6)alcoxicarbonilo, halo(C1-6)alquilo, N,-(C1-6)alquilamino-(C1-6)alquilo, N,N-di-[(C1-6)alquil]amino-(C1-6)alquilo, (C1-6)alquilsulfonilo, arilo, aril-(C1-6)alquilo, heterociclilo, heterociclil-(C1-6)alquilo, o (b) un grupo de la formula (7): R23R24N-[CRmRn]h- donde el entero h es 0, 1, 2 o 3; cada grupo Rm y Rn presente se selecciona en forma independiente entre H, halo, hidroxi o (C1-4)alquilo; R23 y R24 se seleccionan cada uno en forma independiente entre H, (C1-6)alquilo, (C1-6)alcoxi, (C1-6)alcoxi(C1-6)alquilo, (C1-6)alcanoílo, (C3-6)cicloalquilo, (C3-6)cicloalquil(C1-6)alquilo, (C3-6)cicloalquenilo, o (C3-6)cicloalquenil(C1-6)alquilo; o (c) un grupo de la formula (8): Q3-X6-Y3- donde: Y3 es una union directa o -[CR25R26]z- donde z es entre 1 y 4 y R25 y R26 se seleccionan en forma independiente entre H, halo y (C1-4)alquilo; X6 se selecciona entre -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -OC(O)- o -C(O)O- si Y3 es - [CR23R24]z-, y si Y3 es una union directa, X6 se selecciona entre -S-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, y -OC(O)-; y Q3 se selecciona entre -(C1-6)alquilo, (C3-6)cicloalquilo, (C3-6)cicloalquil(C1-6)alquilo, arilo, aril-(C1-6)alquilo, heterociclilo, heterociclil-(C1-6)alquilo o R27R28N-(C1-6)alquilo (donde R27 y R28 se seleccionan cada uno en forma independiente entre H, (C1-6alquilo, (C1-6)alcoxi, (C1-6

2. 发明专利

AR040409A1 INHIBIDORES DE HISTONA DESACETILASA 未知
公开(公告)号：AR040409A1
公开(公告)日：2005-04-06
申请号：ARP030101449
申请日：2003-04-25
申请人： ASTRAZENECA AB
发明人： STOKES ELAINE , WARING MICHAEL , GIBSON KEITH
IPC分类号： A61K31/44 , A61K31/4025 , A61K31/4436 , A61K31/444 , A61K31/4535 , A61K31/455 , A61K31/4709 , A61K31/496 , A61K31/497 , A61K31/506 , A61K31/5377 , A61P1/04 , A61P1/16 , A61P9/10 , A61P11/00 , A61P11/06 , A61P11/16 , A61P13/12 , A61P17/00 , A61P17/02 , A61P17/06 , A61P19/02 , A61P19/08 , A61P25/00 , A61P27/02 , A61P29/00 , A61P31/04 , A61P31/18 , A61P35/00 , A61P35/02 , A61P37/00 , A61P37/08 , A61P43/00 , C07B61/00 , C07D213/22 , C07D213/81 , C07D239/42 , C07D241/24 , C07D241/26 , C07D277/20 , C07D277/56 , C07D333/38 , C07D401/04 , C07D401/12 , C07D401/14 , C07D405/04 , C07D409/04 , C07D409/12 , C07D409/14 , C07D417/12 , C07D417/14 , C07D413/04 , C07D413/14 , C07D403/04 , C07D417/04 , A61K31/4427 , A61K31/495 , A61P13/00 , C07D333/26 , C07D213/24
摘要： Un compuesto de fórmula (1), sus sales aceptables para uso farmacéutico o ésteres o amidas hidrolizables in vivo del mismo; procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos clínicos mediados por la histona desacetilasa. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque responde a la fórmula (1) donde: el anillo A es un heterociclilo, donde si dicho heterociclilo contiene una porción -NH- dicho nitrógeno puede ser opcionalmente substituido por un grupo seleccionado entre G; R1 es un substituyente sobre carbono y se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, alquil C1-6 S(O)a donde a es entre 0 y 2, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquil C1-6)sulfamoilo o N,N-(alquil C1-6)2sulfamoilo, arilo, ariloxi, arilalquiloC1-6, grupo heterocíclico, (grupo heterocíclico)alquilo C1-6 o un grupo (D-E-); donde R1, incluido el grupo (D-E-), puede ser opcionalmente substituido sobre carbono por uno o más V; y donde si dicho grupo heterocíclico contiene una porción -NH- dicho nitrógeno puede ser opcionalmente substituido por un grupo seleccionado entre J; V es halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, C1-6 alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, alquil C1-6 S(O)a donde a es entre 0 y 2, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquil C1-6)sulfamoilo o N,N-(alquil C1-6)2sulfamoilo, o un grupo (D'-E'-); donde V, , incluido el grupo (D-E-), puede ser opcionalmente substituido sobre carbono por uno o más W; W y Z se seleccionan en forma independiente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, alquil C1-6 S(O)a donde a es entre 0 y 2, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquil C1-6)sulfamoilo o N, N-(alquil C1-6)2sulfamoilo; G, J y K se seleccionan en forma independiente alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alcanoilo C1-8, alquilsulfonilo C1-8, alcoxicarbonilo C1-8, carbamoilo, N-(alquil C1-8)carbamoilo, N,N-(alquil C1-8)2carbamoilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo, arilo, arilalquilo C1-6 o (grupo heterocíclico) alquilo C1-6; donde G, J y K pueden ser opcionalmente substituidos sobre carbono por uno o más Q; y donde si dicho grupo heterocíclico contiene una porción -NH- dicho nitrógeno puede ser opcionalmente substituido por un grupo seleccionado entre hidrógeno o alquilo C1-6; Q es halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, alquil C1-6 S(O)a donde a es entre 0 y 2, alcoxicarbonilo C1-6, alcoxi C1-6 carbonilamino, N-(alquil C1-6)sulfamoilo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoilo, arilo, ariloxi, arilalquilo C1-6, arilalcoxi C1-6, grupo heterocíclico, (grupo heterocíclico)alquilo C1-6, (grupo heterocíclico)alcoxi C1-6, o un grupo (D"-E"-); donde Q, incluido el grupo (D"-E"-), puede ser opcionalmente substituido sobre carbono por uno o más Z; D, D' y D" se seleccionan en forma independiente entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8alquilo C1-6, arilo, arilalquilo C1-6, grupo heterocíclico, (grupo heterocíclico)alquilo C1-6; donde D, D' y D" pueden ser opcionalmente substituidos sobre carbono por uno o más F'; y donde si dicho grupo heterocíclico contiene una porción -NH- dicho nitrógeno puede ser opcionalmente substituido por un grupo seleccionado entre K; E, E' y E" se seleccionan en forma independiente entre -N(R1)-, -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-,-N(Ra)C(O)-, -N(Ra)C(O)N(Rb)-, -N(Ra)C(O)O-, -OC(O)N(Ra)-,-C(O)N(Ra)-, -S(O)r-,- SO2N(Ra)-, -N(Ra)SO2-; donde Ra y Rb se seleccionan en forma independiente hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente substituido por uno más F y r es 0-2; F y F' se seleccionan en forma independiente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometil, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, alquil C1-6 S(O)a donde a es entre 0 y 2, alcoxi C1-6 carbonilo, N-(alquil C1-6)sulfamoilo y N,N-(alquil C1-6)2sulfamoilo ; m es 0, 1, 2, 3 o 4; donde los valores de R1 pueden ser iguales o diferentes; el anillo B es un anillo seleccionado entre (2) y (3) donde, X1 y X2 se seleccionan entre CH o N, y Y1, Y2, Y3, y Y4 se seleccionan entre CH o N con la condición de que al menos uno de Y1, Y2, Y3 y Y4 sea N; R es halo; n es 0, 1 o 2; donde los valores de R2 pueden ser iguales o diferentes; R3 es amino o hidroxi; R4 es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, alcoxi C1-3, alcanoilo C1-3, alcanoiloxi C1-3, N-(alquil C1-3)amino, N,N-(alquil C1-3)2amino, alcanoil C1-3amino, N-(alquil C1-3)carbamoilo, N, N-(alquil C1-3)2carbamoilo, alquil C1-3 S(O)a donde a es entre 0 y 2, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquil C1-6)sulfamoilo, N,N-(alquil C1-3)2sulfamoilo; y p es 0, 1 o 2; donde los valores de R4 pueden ser iguales o diferentes; o una sal aceptable para uso farmacéutico o éster hidrolizable in vivo o amida del mismo.

3. 发明专利

AT429230T 未知
公开(公告)号：AT429230T
公开(公告)日：2009-05-15
申请号：AT03740769
申请日：2003-07-04
申请人： ASTRAZENECA AB
发明人： HENNEQUIN LAURENT , FOOTE KEVIN , GIBSON KEITH
IPC分类号： A61K31/517 , A61K31/5377 , A61P35/00 , C07D405/12 , C07D405/14 , C07D413/14
摘要： The invention concerns quinazoline derivatives of Formula (I) wherein each of Z, m, R1, n, R3, Z2 and R14 have any of the meanings defined hereinbefore in the description; processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in the manufacture of a medicament for use as an anti-invasive or anti-proliferative agent in the containment and/or treatment of solid tumour disease.

4. 发明专利

AR054724A1 DERIVADOS BENZAMIDA INHIBIDORES DE LA ENZIMA HISTONA DESACETILASA (HDAC) 未知
公开(公告)号：AR054724A1
公开(公告)日：2007-07-11
申请号：ARP060100215
申请日：2006-01-20
申请人： ASTRAZENECA AB
发明人： GIBSON KEITH , STOKES ELAINE , WARING MIKE , ANDREWS DAVID , MATUSIAK ZBIGNIEW
IPC分类号： C07D213/38 , C07D213/56 , C07D213/73 , C07D213/75 , C07D213/82 , C07D401/06 , C07D401/12 , A61K31/4418 , A61K31/496 , A61K31/4427 , A61K31/4439 , A61K31/497 , A61P35/00
摘要： Procesos para su preparacion, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para su uso como agente antiproliferativo en la prevencion o el tratamiento de tumores u otros estados clínicos proliferativos sensibles a la inhibicion de histona deacetilasa (HDAC). Reivindicacion 1: Un compuesto caracterizado porque responde a la formula (1), donde: R1a se selecciona entre hidrogeno, amino, alquilo C1-3, N-alquilaminoC1-3, N,N-di-alquilaminoC1-3, o un grupo de subformula: R5R6N-X1-[CRaRb]q-, donde q es 1, 2 o 3; cada grupo Ra y Rb presente se selecciona en forma independiente entre hidrogeno, halo, hidroxi, o alquilo C1-4; X1 se selecciona entre un enlace directo o -C(O)-; y R5 y R6 se seleccionan en forma independiente entre sí, entre hidrogeno o alquilo C1-3; y donde si R1a es un grupo N-alquilaminoC1-3 o N,N- di-alquilaminoC1-3, la porcion alquilo C1-3 está opcionalmente sustituida con hidroxi o alcoxi C1-2; R1b se selecciona entre: i) hidrogeno, alquilo C1-6, halo-alquiloC1-6, hidroxi-alquiloC1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilC3-6-alquiloC1-4, alcoxi C1-6, alcoxiC1-6-alquiloC1-6, N- alquilsulfamoiloC1-4; N,N-di(alquilC1-4)sulfamoilo; o ii) un grupo de subformula: R7R8N- [CRaRb]a-X2-, donde R7 y R8 se seleccionan en forma independiente entre hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilC3-6-alquiloC1-6, alcoxiC1-6-alquiloC1-6, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, o un grupo de formula: R9R10N-[CRaRb]b-X3-, donde b es 1, 2, o 3; Ra y Rb tienen los valores que se han definido; X3 es un enlace directo o - C(O)-; R9 y R10 se seleccionan en forma independiente entre hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilC3-6-alquiloC1-6, alcoxiC1-6- alquiloC1-6, o R9 y R10 están unidos de manera que, junto con el átomo de nitrogeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, donde dicho anillo heterocíclico contiene opcionalmente, además del átomo de nitrogeno al cual R9 y R10 se unen, uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S, y donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, alquilo C1-4, carbamoilo, oxo, -[CH2]e-NR11R12 (donde e es 0, 1 o 2, y R11 y R12 se seleccionan en forma independiente entre hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o cicloalquilC3-6-alquiloC1-6; o R7 y R8 están unidos de manera que, junto con el átomo de nitrogeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, donde dicho anillo heterocíclico contiene opcionalmente, además del átomo de nitrogeno al cual R7 y R8 se unen, uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S, y donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, alquilo C1-4, carbamoilo, oxo, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcoxiC1-4-alquiloC1-4, alquilC1-4-S(O)q- (donde q es 0, 1 o 2), un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que comprende entre uno y tres heteroátomos seleccionados entre N, O o S o -[CH2]f-NR13R14 (donde f es 0, 1 o 2, y R13 y R14 se seleccionan en forma independiente entre hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o cicloalquilC3-6-alquiloC1- 6); X2 se selecciona entre un enlace directo, -O- o -C(O)-, con la condicion de que X2 solo puede ser -C(O)- si al menos uno de R7 o R8 es un grupo de formula: R9R10N-[CRaRb]b-X3-, como se ha definido; a es 0, 1, 2, 3 o 4; Ra y Rb tienen los valores que se han definido; o iii) un grupo de subformula: Q-Z-Y-, donde: Y es un enlace directo o -[CRaRb]x-, donde el entero x es entre 1 y 4 y Ra y Rb tienen los valores que se han definido; Z está ausente o se selecciona entre -O-, -S-, -SO-, SO2-, -NH- SO2-; -SO2-NH- o -C(O)-; y Q es un grupo heterociclilo unido mediante carbono o heterociclil-alquiloC1-6, donde dicho heterociclilo o heterociclil-alquiloC1-6 está opcionalmente sustituido sobre el anillo heterociclilo con uno o más grupos sustituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halo, oxo, ciano, hidroxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, alcoxi C1-3, alcanoilo C1-3, alcanoiloxi C1-3, alcoxiC1-3-alquiloC1-3, alcoxicarbonilo C1-3, halo- alquiloC1-3, N-(alquilC1-3)amino; N,N-di-(alquilC1-3)amino, N-(alcoxiC1-3-alquilC1-3)amino, N,N-di-(alcoxiC1-3-alquilC1-3)amino; N-(alcoxiC1-3-alquilC1-3)-N- (alquilC1-3)amino, N-alquilcarbamoiloC1-3, N,N-di-(alquilC1-3)carbamoilo, alquiltio C1-3, alquilsulfinilo C1-3, alquilsulfonilo C1-3, N-alquilsulfamoiloC1-3, N,N-di-(alquilC1-3)sulfamoilo; R1c se selecciona entre hidrogeno, halo, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, alcoxi C1-3, alcanoilo C1-3, alcanoiloxi C1-3, N-alquilaminoC1-3, N,N-di-(alquilC1-3)amino, alcanoilamino C1-3, N- alquilcarbamoiloC1-3, N,N-di- alquilcarbamoiloC1-3, alquiltio C1-3, alquilsulfinilo C1-3, alquilsulfonilo C1-3, alcoxicarbonilo C1-3, N-alquilsulfamoiloC1-3, y N,N-di- alquilsulfamoiloC1-3; el entero m es 0, 1, 2, 3 o 4; R2 es halo; el entero n es 0, 1, 2, 3, o 4; R3 se selecciona entre halo, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, alcoxi C1-3, alcanoilo C1-3, alcanoiloxi C1-3, N- alquilaminoC1-3, N,N-di-(alquilC1-3)amino, alcanoilamino C1-3, N-alquilcarbamoiloC1-3, N,N-di- alquilcarbamoiloC1-3, alquiltio C1-3, alquilsulfinilo C1-3, alquilsulfonilo C1-3, alcoxicarbonilo C1-3, N-alquilsulfamoiloC1-3, y N,N-di- alquilsulfamoiloC1- 3; R4 es amino o hidroxi; y W es metilo o etilo; o una sal aceptable para uso farmacéutico o prodroga del mismo.

5. 发明专利

AR053010A1 DERIVADOS DE PIRIDIN-BENZAMIDA 未知
公开(公告)号：AR053010A1
公开(公告)日：2007-04-18
申请号：ARP060100132
申请日：2006-01-12
申请人： ASTRAZENECA AB
发明人： GIBSON KEITH , WARING MIKE , MATUSIAK ZBIGNIEW , MAYBURY MARK , ROBERTS CRAIG , STOKES ELAINE , ANDREWS DAVID
IPC分类号： C07D213/61 , C07D213/65 , C07D213/82 , A61K31/4418 , A61K31/4439 , A61P35/00 , C07D213/62 , C07D401/12
摘要： Reivindicacion 1: Un compuesto caracterizado porque es de formula (1), donde: R1a se selecciona entre hidrogeno, amino, alquilo C1-3, N-alquilaminoC1-3, N,N-di-(alquilaminoC1-3), o un grupo de subformula: -R5R6N-X1-[CRaRb)q-, donde: q es 1, 2 o 3; cada grupo Ra y Rb presente se selecciona en forma independiente entre hidrogeno, halo, hidroxi o alquilo C1-4; X1 se selecciona entre un enlace directo o -C(O)-; y R5 y R6 se seleccionan en forma independiente entre sí entre hidrogeno o alquilo C1- 3; y donde si R1a es un grupo N-alquilaminoC1-3 o N,N-di-(alquilamino C1-3), la porcion alquilo C1-3 está opcionalmente sustituida con hidroxi o alcoxi C1-2; R1b se selecciona entre: i) hidrogeno, alquilo C1-6, halo-alquiloC1-6, hidroxi-alquiloC1-6, halo-alquiloC1-6, hidroxi-alquiloC1-6, cicloalquiloC3-6, cicloalquilC3-6-alquiloC1-6, alcoxi C1-6, alcoxiC1-6-alquiloC1-6, N-alquilsulfamoiloC1-6, N,N-di-(alquil C1-6)sulfamoilo; o ii) un grupo de subformula: R7R8-[CRaRb]a-X2-, donde: X2 se selecciona entre un enlace directo, -O- o -C(O)-; a es 0, 1, 2, 3 o 4; Ra y Rb son como se ha definido; R7 y R8 se seleccionan en forma independiente entre hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquiloC3-6, cicloalquilC3-6-alquiloC1-6, alcoxiC1-6-alquiloC1- 6, o un grupo de formula: R9R10N[RaRb]b-X4-, donde: b es 1, 2 o 3; Ra y Rb son como se ha definido; X4 es un enlace directo o -C(O)-; R9 y R10 se selecciona en forma independiente entre hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilC3-6- alquiloC1-6, alcoxiC1-6-alquiloC1-6, o R9 y R10 están unidos de manera que, junto con el átomo de nitrogeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6, o 7 miembros, donde dicho anillo heterocíclico contiene opcionalmente, además del átomo de nitrogeno al cual R9 y R10 se unen, uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S, y donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, halo, alquilo C1-4, carbamoilo, oxo, o -[CH2]e-NR11R12 (donde e es 0, 1 o 2, y R11 y R12 se seleccionan en forma independiente entre hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o cicloalquilC3-6-alquiloC1-6; o R7 y R8 están unidos de manera que, junto con el átomo de nitrogeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, donde dicho anillo heterocíclico contiene opcionalmente, además del átomo de nitrogeno al cual R7 y R8 se unen, uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S, y donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, halo, alquilo C1-4, carbamoilo, oxo, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcoxiC1-4-alquiloC1- 4, alquilC1-4-S(O)q- (donde q es 0, 1 o 2), un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que comprende entre uno y tres heteroátomos seleccionados entre N, O o S, o un grupo -[CH2]f-NR13R14 o --[CH2]f-NR13R14 (donde f es 0, 1 o 2, y R13 y R14 se seleccionan en forma independiente entre hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, o cicloalquilC3-6-alquiloC1-6; o iii) un grupo de formula: R15R16N-X3-[CRaRb]c-, donde: c es 0, 1, 2; o 3; Ra y Rb son como se ha definido; X3 es -C(O)-; R15 y R16 se seleccionan en forma independiente entre hidrogeno, alquilo C1.-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilC3-6-alquiloC1-6, alcoxiC1-6-alquiloC1-6, o un grupo de formula: R17R18N-[CRaRb]d-, donde: d es 1, 2 o 3; Ra y Rb son como se ha definido; R17 y R18 se seleccionan en forma independiente entre hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilC3-6-alquiloC1-6, alcoxiC1-6-alquiloC1-6, o R17 y R18 están unidos de manera que, junto con el átomo de nitrogeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, donde dicho anillo heterocíclico contiene opcionalmente además del átomo de nitrogeno al cual R17 y R18 se unen, uno o más átomos de nitrogeno adicionales, y donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halo, alquilo C1-4, carbamoilo, oxo, o -[CH2]g-R19R20 (donde g es 0, 1 o 2, y R19 y R20 seleccionan en forma independiente entre hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o cicloalquilC3-6-alquiloC1-6; o R15 y R16 están unidos de manera que, junto con el átomo de nitrogeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, donde dicho anillo heterocíclico contiene opcionalmente, además del átomo de nitrogeno al cual R15 y R16 se unen, uno o más átomos de nitrogeno adicionales y el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halo, alquilo C1-4, carbamailo, oxo, o - [CH2]h-NR21R22 (donde h es 0, 1 o 2, y R21 y R22 se seleccionan en forma independiente entre hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, o cicloalquilC3-6-alquiloC1-6; iv) un grupo de subformula: Q-Z-Y-, donde: Y es un enlace directo o -[CRaRb]x-, donde x es entre 1 y 4 y Ra y Rb son como se ha definido; Z está ausente o se selecciona entre -O-, -S-, -SO2-, -NH-SO2-, -SO2-NH- o -C(O)-; y Q es un grupo heterociclilo unido mediante carbono o heterociclil-alquiloC1-6, donde dicho heterociclilo o heterociclil-alquiloC1-6 está opcionalmente sustituido sobre el anillo heterociclilo con uno o más grupos sustituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halo, oxo, ciano, hidroxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, alcoxi C1-3, alcanoilo C1-3, alcanoiloxi C1-3, alcoxiC1-3-alquiloC1-3, alcoxicarbonilo C1-3, halo-alquiloC1-3, N-(alquil C1-3)amino, N,N-di-(alquil C1- 3)amino, N-(alcoxiC1-3-alquilC1-3)amino, N,N-di-(alcoxiC1-3-alquilC1-3)amino, N-(alcoxiC1-3-alquilC1-3)-N-(alquil C1-3)amino, N-alquilcarbamoiloC1-3, N,N-di-(alquil C1-3)carbamoilo, alquiltio C1-3, alquilsulfinilo C1-3, alquilsulfonilo C1-3, N- alquilsulfamoiloC1-3, N,N.-di-(alquil C1-3)sulfamoilo; R1c se selecciona entre hidrogeno, halo, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, alcoxi C1-3, alcanoilo C1-3, alcanoiloxi C1-3, N-alquilaminoC1-3, N,N-di-(alquil C1-3)amino, alcanoilamino C1-3, N-alquilcarbamoiloC1-3, N,N-di-alquilcarbamoiloC1-3, alquiltio C1-3, alquilsulfinilo C1-3, alquilsulfonilo C1-3, alcoxicarbonilo C1-3, N- alquilsulfamoiloC1-3, y N,N-di-alquilsulfamoiloC1-3; m es 0, 1, 2, 3 o 4; R2 es halo; n es 0, 1, 2, 3 o 4; R3 se selecciona entre halo, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, alcoxi C1-3, alcanoilo C1-3, alcanoiloxi C1-3, N-alquilaminoC1-3, N,N-di-(alquilC1-3)amino, alcanoilamino C1-3, N-alquilcarbamoiloC1-3, N,N-di-alquilcarbamoiloC1-3, alquiltio C1-3, alquilsulfinilo C1-3, alquilsulfonilo C1-3, alcoxicarbonilo C1-3, N-alquilsulfamoiloC1-3, y N,N.-di-alquilsulfamoiloC1-3; R4 es amino o hidroxi; y W es fluoro, cloro o bromo; o una sal aceptable para uso farmacéutico o prodroga del mismo.

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