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    • 41. 发明专利
      ES2711936T3 Inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton 未知
    • Inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton
    • ES2711936T3
    • 2019-05-08
    • ES10814585
    • 2010-09-03
    • BIOGEN MA INC , SUNESIS PHARMACEUTICALS INC
    • ERLANSON DANIEL , MARCOTTE DOUG , KUMARAVEL GNANASAMBANDAM , FAN JUNFA , WANG DEPING , CUERVO JULIO , SILVIAN LAURA , POWELL NOEL , BUI MINNA , HOPKINS BRIAN , TAVERAS ART , GUAN BING , CONLON PATRICK , ZHONG MIN , JENKINS TRACY , SCOTT DANIEL , LUGOVSKOY ALEXEY
    • C07D487/14 , A61K31/519 , C07D401/04 , C07D401/14 , C07D413/14 , C07D417/14 , C07D471/04 , C07D473/34 , C07D487/04
    • Un compuesto que tiene la fórmula:**Fórmula** en donde: X1 es -O-, -CR5R6- o -NR7-; X2 es =CR8- o =N-; p es 0-5; y es 0, 1, o 2; z es 0, 1, o 2, en donde z es 0 o 1 cuando y es 2, y z es 1 o 2 cuando y es 0; cada R1 es independientemente halógeno, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, - C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)N(R)2, - N(R)C(=NR)N(R)2, -C(=NR)N(R)2, -C=NOR, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)SO2R, -OC(O)N(R)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C1-12 alifático, fenilo, un anillo carboxílico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros, un anillo carboxílico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o: dos grupos R1 en átomos de carbono adyacentes se toman juntos con sus átomos interventores para formar un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo, un anillo carboxílico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros, un anillo carboxílico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o: dos grupos R1 en átomos de carbono no adyacentes se toman juntos con sus átomos interventores para formar un puente opcionalmente sustituido de un grupo bicíclico en puente, en donde el puente es una cadena de hidrocarbono C1-3 en donde una unidad de metileno se reemplaza opcionalmente con -NR†, -O-, -C(O)-, - OC(O)-, -C(O)O-, -S-S-, o -S-, o: dos grupos R1 en el mismo átomo de carbono se toman juntos con sus átomos interventores para formar un anillo espiro fusionado opcionalmente sustituido seleccionado de un anillo carboxílico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros, o un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C1-6 alifático, fenilo, un anillo carboxílico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman juntos con sus átomos interventores para formar un anillo heteroarilo, saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido de 3-7 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre; cada uno de R2, R3, R5, R6, y R8 es independientemente R, halógeno, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, - N(R)N(R)2, -N(R)C(=NR)N(R)2, -C(=NR)N(R)2, -C=NOR, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)SO2R, o - OC(O)N(R)2; o: R3 y R4 se toman opcionalmente juntos con sus átomos interventores para formar un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre; cada uno de R4 y R7 es independientemente R, -CN, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, - C(O)N(R)2, -S(O)R, -S(O)2R, o -S(O)2N(R)2; Anillo A1 es:**Fórmula** en donde T es una cadena de hidrocarbono lineal o ramificada, saturada o insaturada bivalente C1-5 , en donde 20 una, dos o tres unidades de metileno de T son opcionalmente y se reemplazan independientemente con - C(R)2-, -NR†, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, - SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, o -C(=N2)-; Anillo A2 es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo, un anillo carboxílico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros, un anillo carboxílico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre; L es una cadena de hidrocarbono lineal o ramificada, saturada o insaturada opcionalmente sustituida bivalente C1-7 o enlace covalente, en donde una, dos o tres unidades de metileno de L se reemplazan independientemente con -Cy-, -CR2-, -NR†, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, - C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, o -C(=N2)-, en donde al menos una unidad de metileno de L se reemplaza con -N(R)-; y cada Cy es independientemente un anillo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado de fenileno, un carbociclileno de 3-7 miembros saturado o parcialmente insaturado, un heterociclileno monocíclico de 3-7 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un heteroarileno de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre; en donde además sustituyentes monovalentes adecuados en un átomo de carbono sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" son independientemente halógeno; -(CH2)0-4R†; -(CH2)0-4OR†; -O(CH2)0-4R†, -O- (CH2)0-4C(O)OR†; -(CH2)0-4CH(OR†)2; -(CH2)0-4SR†; -(CH2)0-4Ph, que puede sustituirse con R†; -(CH2)0- 4O(CH2)0-1Ph que puede sustituirse con R†; -CH=CHPh, que puede sustituirse con R†; -(CH2)0-4O(CH2)0-1- piridilo que puede sustituirse con R†; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R†)2; -(CH2)0-4N(R†)C(O)R†; -N(R†)C(S)R†;- (CH2)0-4N(R†)C(O)NR†2; -N(R†)C(S)NR†2; -(CH2)0-4N(R†)C(O)OR†; -N(R†)N(R†)C(O)R†; - N(R†)N(R†)C(O)NR†2;-N(R†)N(R†)C(O)OR†; -(CH2)0-4C(O)R†; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR†; -(CH2)0-4C(O)SR†; - (CH2)0-4C(O)OSiR†3;-(CH2)0-4OC(O)R†; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R†; -(CH2)0-4C(O)NR†2; - C(S)NR†2;-C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR†2; -C(O)N(OR†)R†; -C(O)C(O)R†; -C(O)CH2C(O)R†; - C(NOR†)R†;-(CH2)0-4SSR†; -(CH2)0-4S(O)2R†; -(CH2)0-4S(O)2OR†; -(CH2)0-4OS(O)2R†; -S(O)2NR†2; -(CH2)0- 4S(O)R†;-N(R†)S(O)2NR†2; -N(R†)S(O)2R†; -N(OR†)R†; -C(NH)NR†2; -P(O)2R†; -P(O)R†2; -OP(O)R†2; - OP(O)(OR†)2; SiR†3;-(C1-4;alquileno lineal o ramificado) O-N(R†)2; o -(C1-4 alquileno lineal o ramificado)C(O)ON( R†)2 en donde cada R† es independientemente hidrógeno, C1-6; alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph; en donde además los sustituyentes adecuados en un nitrógeno sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen -R†, -NR†2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR†2, -C(S)NR†2, -C(NH)NR†2, o -N(R†)S(O)2R†; en donde cada R† es independientemente hidrógeno, C1-6 alifático, -OPh no sustituido, o un anillo arilo saturado o parcialmente insaturado no sustituido de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre.
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    • 47. 发明专利
      CA2694284A1 HETEROCYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS RAF KINASE INHIBITORS 未知
    • HETEROCYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS RAF KINASE INHIBITORS
    • CA2694284A1
    • 2009-01-08
    • CA2694284
    • 2008-06-30
    • SUNESIS PHARMACEUTICALS INC , BIOGEN IDEC INC
    • COSSROW JENNIFER , GUAN BING , ISHCHENKO ALEXEY , JONES JOHN HOWARD , KUMARAVEL GNANASAMBANDAM , LUGOVSKOY ALEXEY , PENG HAIRUO , POWELL NOEL , RAIMUNDO BRIAN , TANAKA HIROKO , VESSELS JEFFREY , WYNN THOMAS , XIN ZHILI
    • C07D413/12 , A61K31/505 , A61P35/00 , C07D413/14 , C07D417/12 , C07D417/14
    • The present invention provides compounds useful as inhibitors of Raf protein kinase. The present invention also provides compositions thereof, and methods of treating Raf-mediated diseases Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: Cy1 is an optionally substituted phenyl or an optionally substituted 5-6 membered saturated, partially unsaturated, or aromatic ring having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; Cy2 is an optionally substituted 5-10 membered saturated, partially unsaturated, or aromatic monocyclic or bicyclic ring having 0-4 heteroatoms, independently se-lected ted from nitrogen, oxygen, or sulfur; L1 is a direct bond of an optionally substituted, straight or branched C1-6 alkylene chain; L is a direct bond, or is an optionally substituted, straight or branched C1-6 alkylene chain wherein 1 or 2 methylene units of L2 are optionally and independently replaced by -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)O-, -OC(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, or a 3-6 membered cycloalkylene; each R is independently hydro-gen or an optionally substituted C1-6 aliphatic group; The present invention provides compounds useful as inhibitors of Raf protein kinase. The present invention also provides compositions thereof, and methods of treating Raf-mediated diseases Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: Cy1 is an optionally substituted phenyl or an optionally substituted 5-6 membered saturated, partially unsaturated, or aromatic ring having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; Cy2 is an optionally substituted 5-10 membered saturated, partially unsaturated, or aromatic monocyclic or bicyclic ring having 0-4 heteroatoms, independently se-lected from nitrogen, oxygen, or sulfur; L1 is a direct bond of an optionally substituted, straight or branched C1-6 alkylene chain; L2 is a direct bond, or is an optionally substituted, straight or branched C1-6 alkylene chain wherein 1 or 2 methylene units of L2 are optionally and independently replaced by -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)O-, -OC(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, or a 3-6 membered cycloalkylene; each R is independently hydro-gen or an optionally substituted C1-6 aliphatic group;
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