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结晶型7-(二甲氨基亚甲基)氨基-9a-甲氧基米托沙奈的制备方法

阅读：1025发布：2020-07-27

IPRDB可以提供结晶型7-(二甲氨基亚甲基)氨基-9a-甲氧基米托沙奈的制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公布了一种新的结晶形式的7-(二甲氨基亚甲基)氨基-9a-甲氧基米托沙奈的制备方法。其红外光谱图，如附图所示。这种新的结晶型的特征是在贮存时比无定型的7-(二甲氨基亚甲基)氨基-9a-甲氧基米托沙奈有明显大的稳定性。，下面是结晶型7-(二甲氨基亚甲基)氨基-9a-甲氧基米托沙奈的制备方法专利的具体信息内容。

权利要求

1、制备结晶型的7-(二甲氨基亚甲基)-氨基-9a-甲氧基米托沙奈的方法，该方法包括将无定型的7-(二甲氨基亚甲基)氨基-9a-甲氧基米托沙奈溶于约10倍重的丙酮中，接着将该丙酮溶液以1∶10体积比加入乙醚中并于室温下结晶1天左右。

2、制备结晶型的7-（二甲氨基亚甲基）-氨基-9a-甲氧基米托沙奈的方法，该方法包括向无定型的7-（二甲氨基亚甲基）氨基-9a-甲氧基米托沙奈与约10倍量乙醚组成的糊状物中，加入小量7-（二甲氨基亚甲基）-氨基-9a-甲氧基米托沙奈的结晶并于室温下保持2天左右，使无定型的7-（二甲氨基亚甲基）氨基-9a-甲氧基米托沙奈结晶化。

说明书全文

本发明是关于7-（二甲氨基亚甲基）氨基-9a-甲氧基米托沙奈（mitosane）的一种新结晶形式，这种结晶甚至在温度达到100℃时也是稳定的。

丝裂霉素C是一种经发酵生产的抗生素，经美国药品和食品管理局批准，现今在市场上销售，它与其它已批准的化疗药物合用，作为缓解疗法，用来治疗那些用其它手段无效的胃或胰脏的播散性腺癌（Mutamycin 布里斯特实验室，西拉库斯，纽约13201，《内科医生手册》，第38版，1984年，第750页）。丝裂霉素C及其发酵产品是1972年5月2日授于的美国专利No。3，660，578的主题，所要求的优先权是根据包括1957年4月6日在日本提出的申请在内的早期申请。

丝裂霉素A、B、C和紫菜霉素的结构首先由美国氰胺公司里德勒实验部的J.S.Webb等人发表于美国化学会志84，3185-3187（1962）。在研究丝裂霉素A和丝裂霉素C结构中所用的一种转化反应是将前者即7，9a-二甲氧基米托沙奈，与氨反应转变成后者，即7-氨基-9a-甲氧基米托沙奈。丝裂霉素A的甲氧基的置换作用在制备丝裂霉素C的有抗肿瘤活性的衍生物中，具有相当的重要性。下面的文章和专利都涉及到丝裂霉素A转变成具有抗肿瘤活性的7-取代的氨基丝裂霉素C衍生物。

Matsui等“抗生素杂志”ⅩⅪ，189-198（1968）

Kinoshita等“医药化学杂志”，14，103-109（1971）

Iyengar等“医药化学杂志”，24，975-981（1981）

Iyengar，Sami，Remers和Bradner，美国化学会年会论文摘要，拉斯维加斯，内华达州，1982年3月，摘要序号MEDI72。

Sasaki等“国际药物杂志”，1983，15，49。

以下专利讨论了7-取代的氨基米托沙奈衍生物的制备，是由丝裂霉素A，丝裂霉素B或它们的Nla-取代的衍生物与伯胺或仲胺反应：

Cosulich等，美国专利No.3，332，944，公开日1967年7月25日

Matsui等，美国专利No.3，420，846，公开日期1969年1月7日

Matsui等，美国专利，No.3，450，705，公开日期1969年6月17日

Matsui等，美国专利No.3，514，452，公开日期1970年5月26日

Nakano等，美国专利No.4，231，936，公开日期1980年11月4日

Remers，美国专利No.4，268，676，公开日期 1981年5月19日

在7位上有取代的氨基取代基的丝裂霉素C衍生物也可由定向的生物合成方法制备，这就是向培养基中补充一系列的伯胺，并进行常规的丝裂霉素发酵（C.A.Claridge等，美国微生物学年会摘要，1982，摘要号028）。

比利时专利No.896，963，这儿提出该专利作为参考，它公开了丝裂霉素C的一组单胍基或单一和双一脒基类似物，其中丝裂霉素C的7-氨基和N10-氨基甲酰基中的一个或两个氮原子是脒取代基的一部分或7-氨基氮是胍基的一部分。这样的一种化合物，其制备方法如在该比利时专利的实例8和15中所述，是具有如下结构的化合物7-（二甲氨基亚甲基）氨基-9a-甲氧基米托沙奈：

该化合物为无定形固体，具有较高的抗P388小鼠白血病活性，就最大效果和微克活性而言（同等效应比较剂量大小），超过了丝裂霉素C。然而，在25-56℃时，它通常是不稳定的。

现已发现结晶形式的7-（二甲氨基亚甲基）氨基-9a-甲氧基米托沙奈甚至在温度达100℃经6天或更长的时间仍是稳定的。它的红外光谱图如附图。在贮存中它的稳定性比无定形的7-（二甲氨基亚甲基）氨基-9a-甲氧基米托沙奈强得多。

无定形7-（二甲氨基亚甲基）氨基-9a-甲氧基米托沙奈的制备，是按照比利时专利No.896，963中实例8和15的方法。这些方法叙述如下：

比利时专利No.896，963的实例8的方法

化合物Ⅰ，7-〔（二甲氨基）亚甲基〕氨基-N10-（二甲氨基）亚甲基-9a-甲氧基米托沙奈的制备如下：

将总量为9.6ml（于0，18，21和23小时各加入2.4ml）的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩乙醛加到500mg（1.50mM）的丝裂霉素C于25ml氯仿悬浮液中。在大约50℃下搅拌该悬浮液41小时。减压下蒸除溶剂和过量的试剂，得到暗绿色的残留物;薄层层析显示（二氯甲烷/甲醇20∶1展开）丝裂霉素C不复存在，而出现两个新的绿色成分（Rf＝0.16和0.22）。用快速色谱法分离主成分（Rf＝0.16），用二氯甲烷/甲醇（20∶1）作为洗脱剂，得到的绿色固体（340mg51.5%）溶解于乙醚中，加入己烷，得到暗绿色无定形粉末状化合物Ⅰ。

核磁共振（五氘代吡啶，δ）;2.18（单峰，3H），2.70（宽单峰，1H），2.76（单峰，3H），2.82（单峰，3H），2.86（单峰，6H），3.22（单峰，3H），3.30（宽单峰，1H），3.60（双峰，J＝12Hz），4.12（二双峰，1H，J＝10，4Hz），4.43（双峰1H，J＝12Hz），4.90（宽单峰，1H），5.10（三峰，1H，J＝10Hz），5.52（二双峰，1H，J＝10，4Hz），7.85（单峰，1H），8.64（单峰，1H）。

红外光谱（溴化钾片）νmax′，Cm-1;3300，2930， 1675，1620，1545，1230，1060。

紫外光谱（水）λmax′nm：390，244

元素分析：C21H28N6O5：

计算值：C，56.71;H，6.08;N，18.90

实验值：C，56.20;H，6.28;N，17.88。

7-（二甲氨基亚甲基）氨基-9a-甲氧基丝裂烷（Ⅱ）的制法如下：

将2.2ml氨基二苯基甲烷（10.8mM）加到化合物（Ⅰ）（600mg，1.35mM）溶于10ml甲醇的溶液中，得到的溶液在54℃搅拌4小时。反应进程用薄层层析监测（二氯甲烷/甲醇90∶10）。于4小时终结时原料（Rf＝0.35）已消失。代之出现一主要为绿色的新谱带（Rf＝0.29）。减压下浓缩该溶液，得到的糖浆状残留物经快速色谱法提纯（25g硅胶），用二氯甲烷/甲醇20∶1作洗脱剂。合併含有绿色成分Rf＝0.29的组分，Na2SO4干燥后浓缩，得到化合物Ⅱ，为无定形固体（215mg，41%）。

核磁共振（五氘代吡啶，δ）：2.18（单峰，3H），2.70（宽单峰，1H），2.80（单峰，3H），2.88（单峰，3H），3.08（宽单峰，1H），3.24（单峰，3H），3.56（宽双峰，1H，J＝12Hz），4.00（二双峰，1H），4.44（双峰，1H，J＝12Hz），5.06（三峰，1H，J＝10Hz），5.56（二双峰，1H，J＝10，4Hz），7.58（宽单峰，2H），7.88（单峰，1H）。

红外光谱（溴化钾片）νmax′Cm-1：3300-3450，2960-2910，1715，1620，1535，1050

紫外光谱（水）λmax′nm：390，226

元素分析 C18H23N5O5

计算值：C，55.48;H，5.91;N，17.98

实验值：C，54.83;H，5.67;N，16.90

比利时专利No.896，963的实例15的方法

1.57g草酰氯（12.5mmol）于0℃下滴加到二甲基甲酰胺（915mg，12.5mmol）于25ml氯仿的溶液中，室温下搅拌30分钟，得到0.5M的氯化N，N-二甲基氯甲基亚铵溶液。另外，将丝裂霉素C（334mg，1mmol）于5ml二甲基甲酰胺的溶液加到氢化钠（36mg，1.5mmol）于3ml二甲基甲酰胺的悬浮液中。所得溶液在室温下搅拌20分钟后冷却到-40℃到-50℃，然后将上面制备的氯化N，N-二甲基氯甲基亚铵（3ml，1.5mmol）加入。于-40℃搅拌10分钟后再加氢化钠（18mg，0.75mmol）。该溶液在-40℃下保持1小时后，用二氯甲烷稀释，过滤。蒸发滤液，得到的残留物在硅胶板上进行薄层层析（10%CH3OH-CH2Cl2作为洗脱剂）。分离出主要的绿色谱带，得量为78mg（扣除回收的丝裂霉素C后的收率为43%），呈无定形固体，它的核磁共振谱和薄层层析性质与上述制备的化合物Ⅱ相同。

将无定形的7-（二甲氨基亚甲基）氨基-9a-甲氧基米托沙奈溶于丙酮和/或甲醇中，并向该溶液中加入乙醚，则转化成结晶形式。乙醚的加入最好维持一定的时间，例如20分钟，另一个制备结晶形的7-（二甲氨基亚甲基）氨基-9a-甲氧基丝裂烷的方法，是把一定量的无定形的7-（二甲氨基亚甲基）氨基-9a-甲氧基米托沙奈制成乙醚糊状物，然后向其中加入小量的结晶形的7-（二甲氨基亚甲基）-氨基-9a-甲氧基米托沙奈。这就使无定形的7-（二甲氨基亚甲基）氨基-9a-甲氧基米托沙奈转化成结晶形式。

下面的实例详细说明了结晶形的7-（二甲氨基亚甲基）氨基-9a-甲氧基米托沙奈的制备方法。

实例1

1.0g无定形的7-（二甲氨基亚甲基）-氨基-9a-甲氧基米托沙奈的游离碱溶于10ml丙酮中。在迅速搅拌下，20分钟内将该丙酮溶液加到100ml乙醚中。在密闭系统中在20-25℃，24小时中结晶形物质成糊状物。然后真空滤出暗绿色的结晶。该结晶用10ml乙醚和15ml石油溶剂B（Skellysolve-B）洗涤，于40℃下高真空干燥24小时，得量0.75g。

元素分析C18H23N5O5

计算值：C，55.48;H，5.91;N，17.98

55.11 5.88 17.6

实验值：C， ;H， ;N，

55.37 5.93 17.7

该物质的红外图谱如附图所示。红外图谱是由样品与溴化钾压片绘制。核磁共振谱（NMR）是在90MHz测定质子（1H NMR）。核磁共振谱的偶合常数值如下：

PPm δ 说明积分归属

1.86 单峰 3

2.73 双峰的双峰 1（J＝1.8Hz; C2H

4.4Hz）

2.83 双峰 1（J＝4.4Hz） C1H

3.14 单峰 3 OCH3

3.43 双峰的双峰 1（J＝1.8Hz; C3H

12.8Hz

3.54 双峰的双峰 1（J＝4.4Hz; C9H

J＝10.7Hz）

4.10 双峰 1（J＝12.8Hz） C3H

4.76 宽单峰 2 NH2

7.21 溶剂单峰

（CHCl3）

7.62 单峰 1 H-C＝N

紫外光谱的测定是用每升甲醇中含有0.01625g物质的溶液，有如下的特征：

λmax（nm）吸光度（d）摩尔吸光度（ε） LOg ε

232 47.8 18610 4.27

386 43.0 16740 4.22

实例2

1.0g无定形的7-（二甲氨基亚甲基）氨基-9a-甲氧基米托沙奈游离碱于10ml乙醚的糊状物中，加入少量由实例1所得的结晶形7-（二甲氨基亚甲基）氨基-9a-甲氧基米托沙奈的2mg。此糊状混合物于密闭系统中20-25℃保持48小时。然后真空过滤得到的暗绿色结晶。该结晶用10ml乙醚和15ml石油溶剂B洗涤，并于40℃高真空下干燥24小时。得量0.9+g。该结晶产物的性质与实例1得到的产物的性质相同。

用以下方法测定结晶形7-（二甲氨基亚甲基）氨基-9a-甲氧基米托沙奈的稳定性：将精密称量的5-25mg的7-（二甲氨基亚甲基）氨基-9a-甲氧基米托沙奈放到所需数目的1.77克重螺盖小瓶内。将含有精密称量的7-（二甲氨基亚甲基）氨基-9a-甲氧基丝裂烷的螺盖小瓶放到温度不同的地点。在每个时间-温度间隔上，用高压液相色谱测定含有预先称量的7-（二甲氨基亚甲基）-氨基-9a-甲氧基米托沙奈的小瓶样品。测定的7-（二甲氨基亚甲基）氨基-9a-甲氧基米托沙奈的活度，用mcg/mg表示。结果列于表1。该表中括弧中的数值是无定形的7-（二甲氨亚甲基）氨基-9a-甲氧基米托沙奈损失的百分数。

表1

百分损失率

时间（日） 45℃ 56℃ 85℃ 100℃

1 0-1

3 （93）

4 0

5 0（100）

6 3.2

7 0（14）

14 0（25） 2.8，4.8，9.7

30 0 0（41）

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结晶型7-(二甲氨基亚甲基)氨基-9a-甲氧基米托沙奈的制备方法

本发明是关于7-（二甲氨基亚甲基）氨基-9a-甲氧基米托沙奈（mitosane）的一种新结晶形式，这种结晶甚至在温度达到100℃时也是稳定的。

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