本发明涉及新烷基化杂环化合物，涉及这类化合物的制备方法， 以及涉及含这类化合物的药物组合物。

本发明描述了一类新烷基化杂环化合物，这类化合物已被证实 是褪黑激素受体的强有力配体。

在过去的10年里，许多研究已经证实了褪黑激素(5-甲氧基 -N-乙酰基色胺)在控制心节律和内分泌功能中的基本作用，褪黑 激素受体也已经被定性和定位。

除去它们对心节律的有益作用(J.Neurosurg，1985，63， pp321-341)如对睡眠失调的有益作用(Psychophar-macology， 1990，100，pp222-226)外，作为褪黑激素受体的配体，它们具有对 中枢神经系统的有利的药理性质，尤其是具有抗焦虑和抗精神病性 质(Neuropharmacology of Pmexl Secretions，1990，8(3-4)， pp264-272)和镇痛性质(Pharmaeopsychiat，1987，20，pp222- 223)，以及具有治疗帕金森氏病(J.Neu-rosurg，1985，63，pp321 -341)和阿尔茨海默病(Brain Research，1990，528，pp170-174)的 性质。类似地，这类化合物已显示对某些癌症的治疗活性(Mela- tonin-clinical Perspectives，Oxford University Press，1988，Page 164-165)，显示对排卵(Science，1987，227，pp714-720)和对糖尿 病的治疗作用(Clinical endocrinology，1986，24，pp359-364)。

这类化合物使有可能作用于褪黑激素系统，因而是临床用于治 疗上述病理变化的优秀药物。

本发明涉及通式(I)的化合物和其对映异构体和非对映异构 体，其中 R1为选自烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，环烷基烷基和取代 烷基烷基的基， A和与它连接的苯环形成一环基，该环基选自苯并呋喃和2，3-二 氢苯并呋喃基， R2为氢或烷基， R3为R31基： 其中X为硫或氧，R4为氢或R41基，R41选自烷基，取代烷基，烯基， 炔基，环烷基，取代环烷基，环烷基烷基和取代环烷基烷基， 或R3为R32基： 其中X′为硫或氧，R5为氢或选自烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷 基，环烷基烷基，取代环烷基烷基的基， 而且应当理解到，在通式(I)中，只要不另加说明，下面的术语就应这 样看待：

“烷基”和“烷氧基”是指含1至6个碳原子的直链或支链基团，

“烯基”和“炔基”是指含2至6个碳原子的直链或支链基团，

“环烷基”是指含3至8个碳原子的基团，

“取代烷基”是指该烷基被1个或多个取代基取代，这些取代基 选自卤素，烷基，羟基和烷氧基，

“取代环烷基”和“取代环烷基烷基”是指这些基被1个或多个 取代基取代，这些取代基选自卤素，烷基和氧。

本发明更特别地涉及通式(I)的化合物，其中 R1为烷基， R1为(C2-C6)烷基， R1为乙基， R1为丙基， R1为丁基， A与和A相连的苯环形成苯并呋喃基， A与和A相连的苯环形成2，3-二氢苯并呋喃基， R2为氢， R2为烷基， R3为通式(I)定义的R31基， R3为通式(I)定义的R32基， R4为氢， R4为烷基， R4为环烷基， R4为烯基， R5为氢， R5为烷基， R5为环烷基， X为氧， X为硫， X′为氧， 或X′为硫，这些条件既可分别满足，也可同时满足。

例如，本发明涉及分别与通式(1)和(2)对应的通式(I)的特定化 合物。

本发明特别涉及上面定义的通式(I)的化合物，例如涉及通式 (1)和(2)的化合物，其中R1处于：苯环的a位，

苯环的b位，

苯环的c位，或

苯环的d位。

例如，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1处于苯环的b位。

本发明特别涉及下述化合物：

N-〔2-(5-乙基苯并呋喃-3-基)乙基〕乙酰胺

N-〔2-(5-乙基苯并呋喃-3-基)乙基〕环丁基甲酰胺。

通式(I)中的烷基可以特别地从甲基，乙基，正丙基，异丙基，正 丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和己基中选择。

通式(I)中的烷氧基可以从甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧 基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基和己氧基中选 择。

通式(I)中的卤素可以从溴、氯、氟和碘中选择。

通式(I)中的环烷基可以从环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环 庚基和环壬基中选择。

本发明还涉及通式(I)的化合物的制备方法，该法中用通式(II) 的化合物，其中R1和A的定义 同通式(I)，进行下述反应：

或与甲酸反应，或与通式(IIIa)或(IIIb)的化合物反应， 其中R41的定义同通式(I)，Hal为卤素，以便制备通式(I/a)的化合 物，其中R1，R2，R4和 A的定义同上，然后通式(I/a)的化合物再用La-wesson′s试剂处 理，以便制备通式(I/a′)的化合物，其中R1、R2、R4和A的定义同上， 或者与通式(IV)的化合物反应，其中X′和R5的定

X′＝C＝N-R5    (IV) 义同通式(I)，以便制备通式(I/b)的化合物，其 中R1、R2、R5，A和X′的定义同上，通式(I/a)，(I/a′)和(I/b)的化 合物构成了通式(I)的化合物族，适宜的话，通式(I)的化合物分离成 它们的各种对映异构体或非对映异构体。

例如，本发明包括制备通式(I/c)的化合物的方法，其中R1、R2 和R3的定义同通式(I)， 在该方法中通式(II/b)的化合物，其中R1和R2 的定义同上，或与上面定义的通式(IIIa)或(IIIb)的化合物反应，以便 制备通式(I/d)的化合物，其 中R1、R2和R4的定义同上，然后通式(I/d)的化合物再用Lawessn′ s试剂处理，以便制备通式(I/d′)的化合物，其中R1、R2和R4的定 义同上，

或者与上面定义的通式(IV)的化合物反应，以便制备通式(I/e) 的化合物，其中R1、R2、R5和 X′的定义同上，

通式(I/d)、(I/d′)和(I/e)的化合物构成了通式(I/c)的化合物 族，通式(I/c)的化合物可分离成它们的各种对映异构体或非对映异 构体。

上面描述的制备方法中的原料，或可以买到，或按照文献和后面 给出的实施例中的方法容易制备。

例如可以制备通式(II/a)的化合物，其中R1 和R2的定义同通式(I)，其是用通式(V)的化合物，其中R1的定义 同上，与乙酸酐反应，以便 制备通式(VI)的化合物，其中R1的定义同上， 通式(VI)的化合物与路易斯酸反应，以便制备通式(VII)的化合 物，其中R1的定义同上，通式(VII) 的化合物与溴化铜反应，以便制备通式(VIII)的化合物，通式(VIII) 的化合 物环合，以便制备通式(IX)的化合物，其中R1的 定义同通式(I)，通式(IX)的化合物与二乙基氰甲基磷酸酯在氢化 钠的存在下反应，制备通式(X)的化合物，通式(X)的化合物然后氢 化， 并在氮原子上随意烷基化，以便制备通式(II/a)的化合物，其中R1 的定义同上，通式(II/a)的化 合物可与可以药用的酸反应，生成盐。

例如，可以制备通式(II/b)的化合物，其中 R1和R2的定义同通式(I)，其是用通式(V/b)的化合物，其中R1的 定义同上，与乙酸酐反应， 以便制备通式(VI/b)的化合物，其中R1的定义 同上，通式(VI/b)的化合物与路易斯酸反应，制备通式(VII/b)的化合 物其中R1的定义同上， 通式(VII/b)的化合物与溴化铜反应，制备通式(VIII/b)的化合物，其 中R1的定义同上，通式(VIII/b)的 化合物环合，制备通式(IX/b)的化合物，其中R1 的定义同通式(I)，通式(IX/b)的化合物然后与二乙基氨甲基磷酸 酯在氢化钠的存在下反应，制备通式(X/b)的化合物，通式(X/b)的 化合物再 氢化，并在氮原子上随意烷基化，制得通式(II/b)的化合物，其中R1 的定义同上，通式(II/b)的化合物可与可以药用的酸反应，生成盐。

在可以用来与通式(II)的化合物生成加成盐的可以药用的酸 中，作为非限制性实例，可以提到的有盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、苹 果酸、顺丁烯二酸，反丁烯二酸、草酸、甲磺酸、乙磺酸、樟脑酸和柠 檬酸。

制备通式(I)的化合物需要的2，3-二氢苯并呋喃衍生物，其中 A与和A相连的苯环形成2，3-二氢苯并呋喃，按照文献方法将对 应的苯并呋喃衍生物还原，可以很容易地制备得到。

本发明还包括制备通式(I/f)的化合物的方法，其中A，R1和 R41的定义同通式(I)，其包括将 通式(XI)的衍生物在阮内镍和氢 的存在下与通式(III/a)或(III/b)的化合物反应， 在通式(XI)中R1的定义同上，在通式(III/a)和(III/b)中R41的定义 同上，Hal为卤素。

例如，本发明还包括通式(I/f′)的化合物的制备方法，其中A， R1和R41的定义同通式(I)， 其包括将通式(XI′)的衍生物在阮内镍和氢的存在 下与通式(III/a)或(III/b)的化合物反应，在通 式(XI′)中R1的定义同上，在通式(III/a)和(III/b)中R41的定义同 上，Hal为卤素。

通式(I)的化合物具有对临床非常有益的药理性质。

本发明的化合物及含有这类化合物的药物组合物证明可用于治 疗褪黑激素系统疾患。

药理研究确实表明，本发明的化合物无毒，对褪黑激素受体具有 高选择性亲和力，对中枢神经系统具有显著活性，尤其是对睡眠失调 和焦虑有治疗作用，以及具有抗精神病和镇痛作用，还对微循环具有 治疗作用，这些活性使得本发明的产品可能用于治疗紧张，睡眠失 调，焦虑，季节性抑郁，心血管疾病，由于时区变化造成的失眠和疲 劳，恐慌症，忧郁症，食欲不振，肥胖，失眠，精神病，帕金森氏病，老年 痴呆，与正常或病理衰老有关的各种疾病，偏头痛，丧失记忆，阿尔 茨海默病，以及大脑循环失调。在另一活性领域里，可以看出，本发 明的产品具有免疫调节和抑制排卵的活性，而且它们可用于抗肿瘤 治疗。

本发明的化合物将优先用于治疗季节性抑郁，睡眠失调，心血管 疾病，由于时区变化引起的失眠和疲劳，食欲不振和肥胖。

例如，本发明的化合物将用于治疗季节性抑郁和睡眠失调。

本发明的另一个目标是含通式(I)的产物及一种或多种可以药 用的赋型剂的药物组合物。

在本发明的药物组合物中，可以更特别提到的是那些适于口 服、胃肠外、鼻腔经皮下，直肠、经舌、眼或呼吸给药的药用组合物，特 别是简单的片剂或糖衣片，舌下含片，香囊、急救包，明胶胶囊，经舌 服用剂(glossettes)，锭剂，栓剂，乳剂，油膏，皮肤凝胶，以及可饮用或 可注射的安瓿。

剂量根据患者的性别，年龄和体重，给药途径，被治疗的症状的 性质而变化，或根据可能相关的治疗而变化，并考虑为每24小时 服0.1mg至1g，分1次或2次服，更特别地为0.1mg至100mg，例 如为1mgg至10mg。

下面给出本发明的解释性实施例，这些实施例对本发明无任何 限制。

制备1：(5-乙基苯并呋喃-3-基)乙腈 步骤A：乙酰-4-乙基苯酚 反应物： 4-乙基苯酚                      20g 乙酸酐                          100ml 操作：

在250ml磨口锥形瓶中将乙酸酐与4-乙基苯酚混合，然后搅 拌5小时。

反应混合物降至室温后倾到1升冰水中。该混合物用乙醚萃取 3次。乙醚层用10％K2CO3水溶液洗数次，使pH呈中性。乙醚层 用无水氯化钙干燥，然后在旋转蒸发仪上蒸发至干，得浅黄色油状 物。 特性： 分子量                               164.20g/mol 外观                                 浅黄色油状物 产率                                 84％ IR(cm-1)：3000-2840(γCH)，1760(γC＝O)，

1HNMR(80MHz，CDCl3，δ，ppm)：1.15(t，3H，H6)，2.25(q，2H， Ha)，2.65(s，3H，Hc)，6.80-7.50(m，4H，芳香原子)。 步骤B：5-乙基-2-羟基乙酰基苯 反应物： 乙酰-4-乙基苯酚                              19.36g 无水三氯化铝                                  38.8g 操作：

将乙酰4-乙基苯酚在100ml园底烧瓶中搅拌，并分次加入无 水三氯化铝。

将烧瓶放到预热至100℃的油浴上加热并搅拌1.5小时。热反 应混合物倾到1kg碎冰上。用乙醚萃取3次，有机层用水洗至pH 呈中性。乙醚层用无水氯化钙干燥，蒸去溶剂，得黄色油状物。

特性： 分子量                            164.20g/mol 外观                              黄色油状物 产率                              89％ IR(cm-1)：3000-2840(γCH)，1760(γC＝O)，

1HNMR(80MHz，CDCl3，δ，ppm)：1.20(t，3H，H6)，2.60(q，2H， Ha)，2.60(s，3H，Hc)，6.90(d，J＝8.40Hz，1H，Hz)，7.30(d，J＝2. 1Hz，1H，H6)，7.55(dd，J＝8.40Hz，J＝2.1Hz，1H，H4)，12.10(s， 1H，OH)。 步骤C：溴乙酰-(5-乙基-2-羟基苯) 反应物： 乙酰-(5-乙基-2-羟基苯)                          18g 溴化铜(CuBr2)                                 52.85g 乙酸乙酯/氯仿(1/1) 操作：

溴化铜，乙酰-(5-乙基-2-羟基苯)和乙酸乙酯/氯仿 (90ml/90ml)在250ml磨口锥形瓶中混合。反应混合物回流15小 时。滤去无机沉淀，并用乙酸乙酯淋洗。滤液蒸发至干。残留物溶入 乙酸乙酯中，用水洗数次。有机层用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂。得 到的残留物用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/环己烷/甲苯(4/4/2)洗 脱。 特性： 分子量                                     243.11g/mol 外观                                       黄色油状物 产率                                       56％ IR(cm-1)：3000-2840(γCH)，1630(γC＝O)，

1HNMR(80MHz，CDCl3，δ，ppm)：1.25(t，3H，H6)，2.60(q，2H， Ha)，4.45(s，2H，Hc)，6.90(d，1H，H3)，7.40(d，1H，H6)，7.50(dd， 1H，H4)，11.60(s，H，OH，可被D20交换) 元素分析： 计算值C 49.41％，H 4.56％，Br 32.87％ 实测值C 49.08％，H 4.34％，Br 33.19％ 步骤D：5-乙基苯并呋喃酮 反应物： 溴乙酰-(5-乙基-2-羟基苯)               5g K2CO3                            3.13g 丙酮                                 50ml 操作：

溴乙酰-(5-乙基-2-羟基苯)与丙酮在100ml的园底烧瓶 中混合。往里加K2CO3，混合物室温搅拌4小时。

滤去无机物，滤渣用丙酮洗，滤液蒸发至干。残留物用硅胶柱色 谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯(9/1)混合物洗脱。 特性： 分子量                           162.19g/mol 外观                             桔黄色油状物 产率                             60％ IR(cm-1)：3000-2840(γCH)，1700(γC＝O)，

1HNMR(300MHz，CDCl3，δ，ppm)：1.24(t，3H，H6)，2.66(q， 2H，Ha)，4.62(s，2H，Hc)，7.06(d，1H，H7)，7.46(m，2H，H6和 H4)。 步骤E：(5-乙基苯并呋喃-3-基)乙腈 反应物： 5-乙基苯并呋喃酮                              2g 二乙基氰甲基磷酸酯                         3.28g 氢化钠(60％)(NaH)                        0.74g 四氢呋喃(THF)                               25ml 操作：

15ml无水四氢呋喃在氮气保护下在100ml二颈园底烧瓶中搅 拌。分次加入氢化钠，然后用滴液漏斗往里滴加二乙基氰甲基磷酸 酯。反应混合物在氮气保护下室温搅拌1小时。将预先溶解在10ml 无水四氢呋喃中的5-乙基苯并呋喃酮由滴液漏斗加到园底烧瓶 中。反应混合物搅拌1小时。反应混合物倾入到250ml水中，用乙醚 萃取3次。乙醚层用水洗，直至水洗层无色。乙醚层用无水氯化钙干 燥，蒸去溶剂。

得到的油状残留物用硅胶柱色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯(9/ 1)洗脱 特性： 分子量                                  185.23g/mol 外观                                    黄色油状物 产率                                    49％ IR(cm-1)：3000-2840(γCH)，2240(γC＝N)，

1HNMR(80MHz，CDCl3，δ，ppm)：1.26(t，3H，H6)，2.77(q，2H， Ha)，3.72(s，2H，Hc)，7.00-7.75(m，3H，芳香原子)， 元素分析： 计算值C 77.81％，H 5.99％，Br 7.56％ 实测值C 77.53％，H 6.18％，Br 7.1 5％

制备2至6

按制备1的方法实施，用步骤A中的适宜的取代苯酚，制得下 述制备中的产物： 制备2：(5-丙基苯并呋喃-3-基)乙腈 制备3：(5-丁基苯并呋喃-3-基)乙腈 制备4：(5-己基苯并呋喃-3-基)乙腈 制备5：(5-环丙基苯并呋喃-3-基)乙腈 制备6：(5-环丙基甲基苯并呋喃-3-基)乙腈

制备7至9：

将制备1至3的酰胺衍生物进行控制性还原，得到下述制备的 产物。 制备7：N-〔2-(5-乙基-2，3-二氯苯并呋喃-3-基)乙基〕胺 制备8：N-〔2-(5-丙基-2，3-二氯苯并呋喃-3-基)乙基〕胺 制备9：N-〔2-(5-丁基-2，3-二氯苯并呋喃-3-基)乙基〕胺

制备10：(6-乙基苯呋喃-3-基)乙腈

实施例1：N-〔2-(5-乙基苯并呋喃-3-基)乙基〕乙酰胺 反应物： (5-乙基苯并呋喃-3-基)乙腈(来自制备1)    4.45g 乙酸                                     90ml 阮瑞镍(50％)                             1.5g 氢气                               60磅/英寸2 操作：

在125ml的热压器中加入制备1的化合物与乙酸酐配制的溶液 及阮瑞镍。反应体系中加60磅/英寸2的氢气压，然后在50℃搅拌5 小时。滤去镍，滤渣用95％乙醇洗，滤液浓缩至干。残留物溶入150ml 水中，并用10％NaOH水溶液碱化至pH8。反应混合物搅拌1小 时，然后用乙酸乙酯萃取3次。有机层用水洗至pH呈中性。有机层 用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂。得到的残留物用硅胶柱层析纯化，用 丙酮/甲苯/环己烷(5/3/2)混合溶剂洗脱。得到的残留物先用环己 烷重结晶，再用乙醚/石油醚混合溶剂重结晶。 特性： 分子量                            231.28g/mol 外观                              白色固体 mp                                60-61℃ 产率                              50％ IR(cm-1)：3290(γNH)，3000-2840(γCH)，1630(γC＝O)，

1HNMR(300MHz，CDCl3，δ，ppm)：1.28(t，3H，Ha)，1.96(s， 3H，He)，2.75(q，2H，Hc)，2.90(t，2H，Hb)，3.60(q，2H，Hd)，5.55 (s，1H，NH)7.16(dd，1H，H6)，7.44(m，2H，H7和H4)，7.5(s，2H， H2)。 元素分析： 计算值C 72.70％，H 7.41％，N 6.06％ 实测值C 72.45％，H 7.50％，N 6.13％

实施例2至12

按照实施例1的方法实施，使用适当的酰氯或酸酐，制得下述 实施例的化合物： 实施例2：N-〔2-(5-乙基苯并呋喃-3-基)乙基〕-2-氯乙酰 胺 实施例3：N-〔2-(5-乙基苯并呋喃-3-基)乙基〕丙酰胺 实施例4：N-〔2-(5-乙基苯并呋喃-3-基)乙基〕丁酰胺 实施例5：N-〔2-(5-乙基苯并呋喃-3-基)乙基〕中酰胺 实施例6：N-〔2-(5-乙基苯并呋喃-3-基)乙基〕己酰胺 实施例7：N-〔2-(5-乙基苯并呋喃-3-基)乙基〕庚酰胺 实施例8：N-〔2-(5-乙基苯并呋喃-3-基)乙基〕环丙基甲酰胺 实施例9：N-〔2-(5-乙基苯并呋喃-3-基)乙基〕环丁基甲酰胺 实施例10：N-〔2-(5-乙基苯并呋喃-3-基)乙基〕环戊基甲酰 胺 实施例11：N-〔2-(5-乙基苯并呋喃-3-基)乙基〕环己基甲酰 胺 实施例12：N-〔2-(5-乙基苯并呋喃-3-基)乙基〕三氟乙酰胺

实施例13至42

按实施例1的方法实施，用制备2至6的化合物及适宜的酰氯 和酸酐为原料，制得下述实施例的化合物。 实施例13：N-〔2-(5-丙基苯并呋喃-3-基)乙基〕乙酰胺 实施例14：N-〔2-(5-丙基苯并呋喃-3-基)乙基〕丙酰胺 实施例15：N-〔2-(5-丙基苯并呋喃-3-基)乙基〕丁酰胺 实施例16：N-〔2-(5-丙基苯并呋喃-3-基)乙基〕戊酰胺 实施例17：N-〔2-(5-丙基苯并呋喃-3-基)乙基〕环丙基甲酰 胺 实施例18：N-〔2-(5-丙基苯并呋喃-3-基)乙基〕环丁基甲酰 胺 实施例19：N-〔2-(5-丁基苯并呋喃-3-基)乙基〕乙酰胺 实施例20：N-〔2-(5-丁基苯并呋喃-3-基)乙基〕丙酰胺 实施例21：N-〔2-(5-丁基苯并呋喃-3-基)乙基〕丁酰胺 实施例22：N-〔2-(5-丁基苯并呋喃-3-基)乙基〕戊酰胺 实施例23：N-〔2-(5-丁基苯并呋喃-3-基)乙基〕环丙基甲酰 胺 实施例24：N-〔2-(5-丁基苯并呋喃-3-基)乙基〕环丁基甲酰 胺 实施例25：N-〔2-(5-己基苯并呋喃-3-基)乙基〕乙酰胺 实施例26：N-〔2-(5-己基苯并呋喃-3-基)乙基〕丙酰胺 实施例27：N-〔2-(5-己基苯并呋喃-3-基)乙基〕丁酰胺 实施例28：N-〔2-(5-己基苯并呋喃-3-基)乙基〕戊酰胺 实施例29：N-〔2-(5-己基苯并呋喃-3-基)乙基〕环丙基甲酰 胺 实施例30：N-〔2-(5-己基苯并呋喃-3-基)乙基〕环丁基甲酰 胺 实施例31：N-〔2-(5-环丙基苯并呋喃-3-基)乙基〕乙酰胺 实施例32：N-〔2-(5-环丙基苯并呋喃-3-基)乙基〕丙酰胺 实施例33：N-〔2-(5-环丙基苯并呋喃-3-基)乙基〕丁酰胺 实施例34：N-〔2-(5-环丙基苯并呋喃-3-基)乙基〕戊酰胺 实施例35：N-〔2-(5-环丙基苯并呋喃-3-基)乙基〕环丙基甲 酰胺 实施例36：N-〔2-(5-环丙基苯并呋喃-3-基)乙基〕环丁基甲 酰胺 实施例37：N-〔2-(5-环丙基甲基苯并呋喃-3-基)乙基〕乙酰 胺 实施例38：N-〔2-(5-环丙基甲基苯并呋喃-3-基)乙基〕丙酰 胺 实施例39：N-〔2-(5-环丙基甲基苯并呋喃-3-基)乙基〕丁酰 胺 实施例40：N-〔2-(5-环丙基甲基苯并呋喃-3-基)乙基〕戊酰 胺 实施例41：N-〔2-(5-环丙基甲基苯并呋喃-3-基)乙基〕环丙 基甲酰胺 实施例42：N-〔2-(5-环丙基甲基苯并呋喃-3-基)乙基〕环丁 基甲酰胺

实施例43至47

使用制备1氢化制得的胺和适宜的异氰酸酯或异硫氰酸酯衍生 物反应，制得下述实施例的化合物。 实施例43：N-〔2-(5-乙基苯并呋喃-3-基)乙基〕-N′-甲基 脲 实施例44：N-〔2-(5-乙基苯并呋喃-3-基)乙基〕-N′-乙基 脲 实施例45：N-〔2-(5-乙基苯并呋喃-3-基)乙基〕-N′-丙基 脲 实施例46：N-〔2-(5-乙基苯并呋喃-3-基)乙基〕-N′-环丙 基脲 实施例47：N-〔2-(5-乙基苯并呋喃-3-基)乙基〕-N′-环丁 基脲

实施例48至52

使用制备2氢化得到的胺和适宜的异氰酸酯或异硫氰酸酯衍生 物为原料，制得下述实施例的化合物。 实施例48：N-〔2-(5-丙基苯并呋喃-3-基)乙基〕-N′-甲基 脲 实施例49：N-〔2-(5-丙基苯并呋喃-3-基)乙基〕-N′-乙基 脲 实施例50：N-〔2-(5-丙基苯并呋喃-3-基)乙基〕-N′-丙基 脲 实施例51：N-〔2-(5-丙基苯并呋喃-3-基)乙基〕-N′-环丙 基脲     实施例52：N-〔2-(5-丙基苯并呋喃-3-基)乙基〕-N′-环丁 基脲

实施例53至55

按实施例1的方法操作，用制备7至9的化合物为原料，制得 下述实施例的化合物。 实施例53：N-〔2-(5-乙基-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙基〕 乙酰胺 实施例54：N-〔2-(5-丙基-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙基〕 乙酰胺 实施例55：N-〔2-(5-丁基-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙基〕 乙酰胺 实施例56：N-〔2-(6-乙基苯并呋喃-3-基)乙基〕乙酰胺

药理研究 实施例A：急性毒性研究

8只小鼠(26±2g)为一组的多组小鼠口服给药后评价急性毒 性。从治疗的第一天和后来的2周，每天都在固定的间隔里对动物进 行观察。评价导致50％动物死亡的LD50。

本发明的被测化合物的LD50大于1000mg/kg，表明本发明的化 合物为低毒化合物。 实施例B：与褪黑激素受体的结合研究 B1)羊垂体结细胞研究

按照标准技术，在羊垂体结细胞上完成本发明的化合物与褪黑 激素受体的结合研究。腺(性)垂体的垂体结由于具有高密度褪黑激 素受体而确实成为哺乳动物的特征(见于Journal of Neu-roen- docrinology Vol.(1).pp1-4(1989))。 操作： 1)在饱和实验中，羊垂体结膜被用作靶组织，以便测定对2- 〔125I〕褪黑激素的结合能力和亲和力。 2)在各种待测化合物与2-〔125I〕褪黑激素的竞争结合实验中，羊 垂体结膜被用作靶组织。

每个实验都重复3次，每个化合物都测定不同的浓度范围。

得到的结果经统计学处理后使得有可能测定被测化合物的亲和 力。 结果：

结果表明，本发明的化合物对褪黑激素受体具有很强的亲和力， 该亲和力比褪黑激素本身还强。 B2)鸡(原属家鸡)脑细胞膜研究

使用12天的鸡(原属家鸡)。鸡取来的当天，于13小时至17小 时之间处死。迅速取脑，于-200℃冻结，-80℃保存。按照Yuan和 Pang的方法制备膜(Journal of Endocrinology128，pp475-482， 1991)。在膜存在下，2-〔125I〕-褪黑激素在pH7.4的缓冲溶液中 于25℃孵育60分钟。该周期后，膜悬浮液过滤(见于Whatman GF/ C)。用BeckmanRLS6000液闪计数器测定漏斗上的放射活性。

使用的产品为：

2-〔125I〕-褪黑激素

褪黑激素

普通产品

原始分子

初筛中，分子在两种浓度(10-7M和10-5M)下测试。每个结果 都是3次独立测定的平均值。根据初筛结果保留的活性分子成为定 量测定效应(IC50)的化合物。这些化合物使用10种不同的浓度。

这样一来，测得的本发明的优选化合物与亲和力对应的IC50值 表明，本发明的被测化合物对所述受体有很强的结构能力。 实施例C：四-平极试验

10只小鼠为一组的数组小鼠经食管给予本发明的化合物。每组 都服用胶态糖浆，被研究的化合物服用30分钟后，动物置入室内， 该室的地极由四块金属平板构成。小鼠每由1块平板走到另一块平 板，都按受1次中度放电(0.35mA)。记录每分钟内小鼠从一块平板 走到另一块平板的次数。服用本发明的化合物后，可以明显增加所 述的次数，表明本发明的化合物有抗焦虑活性。 实施例D：本发明的化合物的大鼠运动心律活性

经过昼/夜交替循环驾驶中的褪黑激素的复杂性，大多数生理 的，生化的和约为心律，使有可能建立研究褪黑激素配基的药理模 型。

在一系列参数上，尤其在运动活性的心律上测定了本发明的化 合物的效应，运动活性的心律代表了内源性心律钟的活性的可靠标 志。

在该研究中，评价了这类化合物对特殊实验模型的影响，即评价 了把大鼠置于暂时隔离状态(永久黑暗)该类化合物的影响。 实验操作：

一月龄的雄性Long Evans大鼠到达实验室后，使经受每24小 时内12小时亮光的循环(12：12LD)。

适应2至3周后，将动物放进一装有与记录系统相连的轮子的 笼子，以便测定运动活性的期，从而监测大鼠的亮暗(LD)节律或心 (DD)律。

一旦记录的节律提供了12：12LD亮/暗循环的稳定驾驶模型 的证据，那么大鼠就被放进永久的黑暗(DD)。

2周至3周后，当自由的非驾驶模型(节律反映内源性钟)明确 建立时，大鼠每天都服用本发明的化合物。

通过可以看见的节律活性进行下述观察：

由亮节律观察驾驶的活性节律，

在永久黑暗中观察驾驶模型的消失，

每日服用本发明的化合物的驾驶节律；短暂或长期影响。

一种软件使得可能进行下述测定：

测定活性的持续时间和强度，测定动物在自由环境下，非驾驶条 件下和治疗时的节律周期，

通过光谱解析，有可能解释心律和非心律组分的存在(例如次昼 夜组份)。 结果：

可以明显看到，本发明的化合物使得有可能对经过褪黑激素的 心律产生强大的影响。 实施例E：抗心律失常活性 操作： (参考Lawson J.W.et al.，J.Pharmacol，Expert，Therap.160：22- 31，1968)

3只1组小鼠用氯仿麻醉前30分钟，腹腹内注射被测化合物。 然后动物观察15分钟。至少有2只小鼠观察不到心律失常，和观察 不到心跳超过200次/分，(对照组为400-480次/分心跳)表明显 著的保护作用。 实施例F：抗血小板聚集活性 操作： (参考：Bertele V.，etal.，Science，220，517-519，1983，Bertele V.et. al.，J.Pharmacol.85.331-333，1982)。

本发明的化合物(100μg/ml)用于测定对花生四烯酸钠(50μg/ ml)引起的富血小板免血浆的可逆性血小板聚集的抑制作用。

对极大聚集可以产生50％以上的抑制作用表明本发明的化合 物有显著的活性。

这种体外试验表明，本发明的化合物是治疗心血管疾病，尤其是 治疗血栓的优秀候选药物。 实施例G：延长出血时间 操作： (参考：Diana E.et al.，Thrombosis Research，15，191-197，1979 Butler K.D.et al.，Thrmb.Ilaemostasis，47，46-49，1982)

5只小鼠一组口服本发明的化合物(100mg/kg)，1小时后，剪去 尾尖(0.5mm)。

小鼠立即垂直悬浮，小鼠的尾巴在装有37℃等渗盐水的试管中 浸入2cm深。

测得停止出血的所需时间为15秒。

使出血时间比对照组动物延长50％以上被认为本发明的化合 物具有显著作用。

由于本发明的化合物可以延长出血时间，故该体内试验证实它 们具有治疗心血管疾病的优点。 实施例H：低压氧试验 操作： (参考：Gott；B.，and Depoortere，H.，Circ.Cerebrufe Congress on Cencbral Circulation，Toulouse，105-107，1979)。

在一组3只小鼠腹膜内给药(100mg/kg)前30分钟，放入氧压 为20cmHg柱的笼子里。

在对中枢神系统无抑制作用的情况下服用本发明的化合物的动 物的存活时间比服用赋型剂的动物的存活时间延长100％，表明本 发明的化合物具有大脑保护活性。 实施例I：药物组合物：片剂

每片含5mg N-〔2-(5-乙基苯并呋喃-3-基)乙基〕乙酰 胺的片剂1000片的配方： N-〔2-(5-乙基苯并呋喃-3-基)乙基〕乙酰胺5g 小麦淀粉    20g 玉米淀粉    20g 乳糖        30g 硬脂酸镁     2g 硅胶         1g 羟基纤维素   2g