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4. 发明专利

TWI324593B 吡唑酮化合物及血小板生長素受體活化劑 PYRAZOLONE COMPOUNDS AND THROMBOPOIETIN RECEPTOR ACTIVATOR 失效
简体标题：吡唑酮化合物及血小板生长素受体活化剂 PYRAZOLONE COMPOUNDS AND THROMBOPOIETIN RECEPTOR ACTIVATOR
公开(公告)号：TWI324593B
公开(公告)日：2010-05-11
申请号：TW092128159
申请日：2003-10-08
申请人：日產化學工業股份有限公司
发明人：宮地克明 , 石綿紀久 , 中村隆典
IPC分类号： C07D , A61K , A61P
CPC分类号： C07D231/26
摘要：一種用於血小板生長素受體之活化作用可扺抗的疾病之有效預防、治療和改良劑或血小板增加劑，其包含以式(1)表示的血小板生長素受體活化劑：
其中A為C2-14芳基、B為氫原子、C1-6烷基、被一或多個氟原子取代之C1-3烷基或C2-14芳基，D為氫原子、C1-6烷基、被一或多個氟原子之C1-3烷基或C2-14芳基，和E為C2-14芳基，該活化劑之互變異構物、前藥或醫藥上可接受的鹽或其溶劑合物，作為活性成分。 A preventive, therapeutic or improving agent for diseases against which activation of the thrombopoietin receptor is effective or a platelet increasing agent, which contains a thrombopoietin receptor activator represented by the formula (1): wherein A is a C2-14 aryl group, B is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C1-3 alkyl group substituted with one or more fluorine atoms or a C2-14 aryl group, D is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C1-3 alkyl group substituted with one or more fluorine atoms or a C2-14aryl group, and E is a C2-14 aryl group, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the activator or a solvate thereof, as an active ingredient. 【創作特點】血小板生長素和對血小板生長素受體具有親和力之低分子量肽可能容易地在胃腸道中降解且口服投予通常是困難的。對於血小板生長素本身，抗血小板生長素抗體的外觀已被報告。
此外，雖然口服投予非肽低分子量化合物是可能的，但是沒有實際的藥物已經出售。
因此，已需要口服投予對血小板生長素受體具有優異親和力及拮抗作用的低分子量化合物，作為用於血小板生長素受體之活化作用可扺抗的疾病之有效預防、治療和改良劑。特而言之，已經需要可作為血小板增加劑或用於其他藉由刺激造血幹細胞、巨核細胞祖細胞和巨核細胞之分化和增殖的血液細胞之增加劑的低分子量化合物或可用於治療血管生成或作為藉由刺激內皮細胞和內皮祖細胞之動脈硬化的預防及治療劑之低分子量化合物。
本發明人為了發現對血小板生長素受體具有親和力和拮抗作用之低分子量化合物而進行廣泛研究，且結果，發現本發明化合物具有高親和力和拮抗作用，高親和力和拮抗作用使他們能夠顯示藉由刺激巨核細胞祖細胞和巨核細胞之分化和增殖的有效血小板增加作用。本發明根據這項發現而完成。
即，本發明係有關一種以式(1)表示的吡唑酮化合物，
其中A為C2-14芳基(C2-14芳基可任意被一或多個C1-6烷基、一或多個之被一或多個氟原子取代之C1-3烷基、一或多個鹵素原子、一或多個硝基、一或多個C1-6烷羰基、一或多個羥基或一或多個胺基(羥基和胺基可被C1-6烷基或C1-6烷羰基取代)取代)，B為氫原子、C1-6烷基，被一或多個氟原子取代之C1-3烷基或C2-14芳基，D為氫原子、C1-6烷基、被一或多個氟原子取代之C1-3烷基或C2-14芳基，和E為C2-14芳基(C2-14芳基任意被一或多個羥基、一或多個硝基、一或多個鹵素原子、一或多個氰基、一或多個之被一或多個氟原子取代之C1-3烷基、NG 1 G 2 (其中G 1 和G 2 獨立為氫原子、甲醯基、C1-6烷基或C1-6烷羰基)、一或多個羧基、一或多個磺酸基、一或多個膦酸基、一或多個脲基(脲基可被C1-6烷基取代)、一或多個磺醯胺基(磺醯胺基可被C1-6烷基取代)、一或多個羥脲基、一或多個羥磺醯胺基、一或多個四唑基、一或多個C1-6烷氧羰基或X(CYZ)nCO2H(其中X為CH2、O、S或NG 3 (G 3 為氫原子、C1-6烷基、甲醯基或C1-6烷羰基)，Y和Z獨立為氫原子或C1-3烷基，和n為0、1、2或3)取代)，該化合物之互變異構物、前藥或醫藥上可接受的鹽或其溶劑合物，一種血小板生長素受體活化劑，一種用於血小板生長素受體之活化作用可扺抗的疾病之有效預防、治療和改良劑，其包含血小板生長素受體活化劑、血小板生長素受體活化劑之互變異構物、前藥或醫藥上可接受的鹽或其溶劑合物作為活性成分，及一種血小板增加劑，其包含血小板生長素受體活化劑、血小板生長素受體活化劑之互變異構物、前藥或醫藥上可接受的鹽或其溶劑合物作為活性成分。本發明也有關一種以式(2)表示之吡唑酮化合物，
其中R 1 為C2-14芳基(C2-14芳基可任意被一或多個C1-6烷基、一或多個的被一或多個氟原子取代之C1-3烷基、一或多個鹵素原子、一或多個硝基、一或多個C1-6烷羰基、一或多個羥基或一或多個胺基(羥基和胺基可被C1-6烷基或C1-6烷羰基取代)取代)，R 2 為氫原子、C1-6烷基、被一或多個氟原子取代之C1-3烷基或C2-14芳基，R 3 為氫原子、C1-6烷基、被一或多個氟原子取代之C1-3烷基或 C2-14芳基，及R 4 為C2-14芳基(C2-14芳基可任意被一或多個羥基，一或多個硝基或NR 5 R 6 (其中R 5 和R 6 獨立為氫原子、甲醯基、C1-6烷基或C1-6烷羰基)取代)，該化合物之互變異構物、前藥或醫藥上可接受的鹽或其溶劑合物，一種血小板生長素受體活化劑，一種用於血小板生長素受體之活化作用可扺抗的疾病之有效預防、治療和改良劑，其包含血小板生長素受體活化劑、血小板生長素受體活化劑之互變異構物、前藥或醫藥上可接受的鹽或其溶劑合物作為活性成分，及一種血小板增加劑，其包含血小板生長素受體活化劑、血小板生長素受體活化劑之互變異構物、前藥或醫藥上可接受的鹽或其溶劑合物作為活性成分。本發明進一步係有關一種以式(3)表示之吡唑酮化合物，
其中R 7 為C2-14芳基(C2-14芳基可任意被一或多個C1-6烷基，一或多個的被一或多個氟原子取代之C1-3烷基、一或多個鹵素原子、一或多個硝基、一或多個C1-6烷羰基、一或多個羥基或一或多個胺基(羥基和胺基可被C1-6烷基或C1-6烷羰基取代)取代)，R 8 為氫原子、C1-6烷基、被一或多個氟原子取代之C1-3烷基或C2-14芳基，R 9 為氫原子、C1-6烷基、被一或多個氟原子取代之C1-3烷基或C2-14芳基，和R 10 為C2-14芳基(C2-14芳基任意被一或多個羧基、一或多個磺酸基、一或多個膦酸基、一或多個脲基、一或多個磺醯胺基、一或多個羥脲基、一或多個羥磺醯胺基、一或多個四唑基、一或多個C1-6烷氧羰基或X(CYZ)nCO2H(其中X為CH2、O、S或NR 11 (R 11 為氫原子、C1-6烷基、甲醯基或C1-6烷羰基)，Y和Z獨立為氫原子或C1-3烷基，和n為0、1、2或3)取代)，該化合物之互變異構物、前藥或醫藥上可接受的鹽或其溶劑合物，一種血小板生長素受體活化劑，一種用於血小板生長素受體之活化作用可扺抗的疾病之有效預防、治療和改良劑，其包含血小板生長素受體活化劑、血小板生長素受體活化劑之互變異構物、前藥或醫藥上可接受的鹽或其溶劑合物作為活性成分，及一種血小板增加劑，其包含血小板生長素受體活化劑、血小板生長素受體活化劑之互變異構物、前藥或醫藥上可接受的鹽或其溶劑合物作為活性成分。本發明進一步係有關一種以式(4)表示之吡唑酮化合物，
其中R 12 為C2-14芳基(C2-14芳基可任意被一或多個C1-6烷基，一或多個的被一或多個氟原子取代之C1-3烷基、一或多個鹵素原子、一或多個硝基、一或多個C1-6烷羰基、一或多個羥基或一或多個胺基(羥基和胺基可被C1-6烷基或C1-6烷羰基取代)取代)，R 13 為氫原子、C1-6烷基、被一或多個氟原子取代之C1-3烷基或C2-14芳基，R 14 為氫原子、C1-6烷基、被一或多個氟原子取代之C1-3烷基或C2-14芳基，和R 15 為C2-14芳基(C2-14芳基被一選自羥基、胺基、硝基，鹵素原子、氰基、被一或多個氟原子取代之C1-3烷基、脲基和磺醯胺基(脲基和磺醯胺基可被C1-6烷基取代)的取代基和被一選自羧基、磺酸基、膦酸基、脲基、磺醯胺基、羥脲基、羥磺醯胺基、四唑基、C1-6烷氧羰基和X(CYZ)nCO2H(其中X為CH2、O、S或NR 16 (R 16 為氫原子，C1-6烷基、甲醯基或C1-6烷羰基)，Y和Z獨立為氫原子或C1-3烷基，和n為0、1、2或3)的取代基取代)，該化合物之互變異構物、前藥或醫藥上可接受的鹽或其溶劑合物，一種血小板生長素受體活化劑，一種用於血小板生長素受體之活化作用可扺抗的疾病之有效預防、治療和改良劑，其包含血小板生長素受體活化劑、血小板生長素受體活化劑之互變異構物、前藥或醫藥上可接受的鹽或其溶劑合物作為活性成分，及一種血小板增加劑，其包含血小板生長素受體活化劑、血小板生長素受體活化劑之互變異構物、前藥或醫藥上可接受的鹽或其溶劑合物作為活性成分。
雖然W099/11262(專利文件21)，WO01/34585(專利文件13)，WO02/49413(專利文件18)揭示具有血小板增加作用之吡唑酮化合物，沒有本發明的吡唑酮化合物之特別揭示。顯示高活性的本發明化合物不能夠從WO99/11262(專利文件21)、WO01/34585(專利文件13)或WO02/49413(專利文件18)的揭示預期。
實施本發明的最佳模態
简体摘要：一种用于血小板生长素受体之活化作用可扺抗的疾病之有效预防、治疗和改良剂或血小板增加剂，其包含以式(1)表示的血小板生长素受体活化剂：其中A为C2-14芳基、B为氢原子、C1-6烷基、被一或多个氟原子取代之C1-3烷基或C2-14芳基，D为氢原子、C1-6烷基、被一或多个氟原子之C1-3烷基或C2-14芳基，和E为C2-14芳基，该活化剂之互变异构物、前药或医药上可接受的盐或其溶剂合物，作为活性成分。 A preventive, therapeutic or improving agent for diseases against which activation of the thrombopoietin receptor is effective or a platelet increasing agent, which contains a thrombopoietin receptor activator represented by the formula (1): wherein A is a C2-14 aryl group, B is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C1-3 alkyl group substituted with one or more fluorine atoms or a C2-14 aryl group, D is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C1-3 alkyl group substituted with one or more fluorine atoms or a C2-14aryl group, and E is a C2-14 aryl group, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the activator or a solvate thereof, as an active ingredient. 【创作特点】血小板生长素和对血小板生长素受体具有亲和力之低分子量肽可能容易地在胃肠道中降解且口服投予通常是困难的。对于血小板生长素本身，抗血小板生长素抗体的外观已被报告。此外，虽然口服投予非肽低分子量化合物是可能的，但是没有实际的药物已经出售。因此，已需要口服投予对血小板生长素受体具有优异亲和力及拮抗作用的低分子量化合物，作为用于血小板生长素受体之活化作用可扺抗的疾病之有效预防、治疗和改良剂。特而言之，已经需要可作为血小板增加剂或用于其他借由刺激造血干细胞、巨核细胞祖细胞和巨核细胞之分化和增殖的血液细胞之增加剂的低分子量化合物或可用于治疗血管生成或作为借由刺激内皮细胞和内皮祖细胞之动脉硬化的预防及治疗剂之低分子量化合物。本发明人为了发现对血小板生长素受体具有亲和力和拮抗作用之低分子量化合物而进行广泛研究，且结果，发现本发明化合物具有高亲和力和拮抗作用，高亲和力和拮抗作用使他们能够显示借由刺激巨核细胞祖细胞和巨核细胞之分化和增殖的有效血小板增加作用。本发明根据这项发现而完成。即，本发明系有关一种以式(1)表示的吡唑酮化合物，其中A为C2-14芳基(C2-14芳基可任意被一或多个C1-6烷基、一或多个之被一或多个氟原子取代之C1-3烷基、一或多个卤素原子、一或多个硝基、一或多个C1-6烷羰基、一或多个羟基或一或多个胺基(羟基和胺基可被C1-6烷基或C1-6烷羰基取代)取代)，B为氢原子、C1-6烷基，被一或多个氟原子取代之C1-3烷基或C2-14芳基，D为氢原子、C1-6烷基、被一或多个氟原子取代之C1-3烷基或C2-14芳基，和E为C2-14芳基(C2-14芳基任意被一或多个羟基、一或多个硝基、一或多个卤素原子、一或多个氰基、一或多个之被一或多个氟原子取代之C1-3烷基、NG 1 G 2 (其中G 1 和G 2 独立为氢原子、甲酰基、C1-6烷基或C1-6烷羰基)、一或多个羧基、一或多个磺酸基、一或多个膦酸基、一或多个脲基(脲基可被C1-6烷基取代)、一或多个磺酰胺基(磺酰胺基可被C1-6烷基取代)、一或多个羟脲基、一或多个羟磺酰胺基、一或多个四唑基、一或多个C1-6烷氧羰基或X(CYZ)nCO2H(其中X为CH2、O、S或NG 3 (G 3 为氢原子、C1-6烷基、甲酰基或C1-6烷羰基)，Y和Z独立为氢原子或C1-3烷基，和n为0、1、2或3)取代)，该化合物之互变异构物、前药或医药上可接受的盐或其溶剂合物，一种血小板生长素受体活化剂，一种用于血小板生长素受体之活化作用可扺抗的疾病之有效预防、治疗和改良剂，其包含血小板生长素受体活化剂、血小板生长素受体活化剂之互变异构物、前药或医药上可接受的盐或其溶剂合物作为活性成分，及一种血小板增加剂，其包含血小板生长素受体活化剂、血小板生长素受体活化剂之互变异构物、前药或医药上可接受的盐或其溶剂合物作为活性成分。本发明也有关一种以式(2)表示之吡唑酮化合物，其中R 1 为C2-14芳基(C2-14芳基可任意被一或多个C1-6烷基、一或多个的被一或多个氟原子取代之C1-3烷基、一或多个卤素原子、一或多个硝基、一或多个C1-6烷羰基、一或多个羟基或一或多个胺基(羟基和胺基可被C1-6烷基或C1-6烷羰基取代)取代)，R 2 为氢原子、C1-6烷基、被一或多个氟原子取代之C1-3烷基或C2-14芳基，R 3 为氢原子、C1-6烷基、被一或多个氟原子取代之C1-3烷基或 C2-14芳基，及R 4 为C2-14芳基(C2-14芳基可任意被一或多个羟基，一或多个硝基或NR 5 R 6 (其中R 5 和R 6 独立为氢原子、甲酰基、C1-6烷基或C1-6烷羰基)取代)，该化合物之互变异构物、前药或医药上可接受的盐或其溶剂合物，一种血小板生长素受体活化剂，一种用于血小板生长素受体之活化作用可扺抗的疾病之有效预防、治疗和改良剂，其包含血小板生长素受体活化剂、血小板生长素受体活化剂之互变异构物、前药或医药上可接受的盐或其溶剂合物作为活性成分，及一种血小板增加剂，其包含血小板生长素受体活化剂、血小板生长素受体活化剂之互变异构物、前药或医药上可接受的盐或其溶剂合物作为活性成分。本发明进一步系有关一种以式(3)表示之吡唑酮化合物，其中R 7 为C2-14芳基(C2-14芳基可任意被一或多个C1-6烷基，一或多个的被一或多个氟原子取代之C1-3烷基、一或多个卤素原子、一或多个硝基、一或多个C1-6烷羰基、一或多个羟基或一或多个胺基(羟基和胺基可被C1-6烷基或C1-6烷羰基取代)取代)，R 8 为氢原子、C1-6烷基、被一或多个氟原子取代之C1-3烷基或C2-14芳基，R 9 为氢原子、C1-6烷基、被一或多个氟原子取代之C1-3烷基或C2-14芳基，和R 10 为C2-14芳基(C2-14芳基任意被一或多个羧基、一或多个磺酸基、一或多个膦酸基、一或多个脲基、一或多个磺酰胺基、一或多个羟脲基、一或多个羟磺酰胺基、一或多个四唑基、一或多个C1-6烷氧羰基或X(CYZ)nCO2H(其中X为CH2、O、S或NR 11 (R 11 为氢原子、C1-6烷基、甲酰基或C1-6烷羰基)，Y和Z独立为氢原子或C1-3烷基，和n为0、1、2或3)取代)，该化合物之互变异构物、前药或医药上可接受的盐或其溶剂合物，一种血小板生长素受体活化剂，一种用于血小板生长素受体之活化作用可扺抗的疾病之有效预防、治疗和改良剂，其包含血小板生长素受体活化剂、血小板生长素受体活化剂之互变异构物、前药或医药上可接受的盐或其溶剂合物作为活性成分，及一种血小板增加剂，其包含血小板生长素受体活化剂、血小板生长素受体活化剂之互变异构物、前药或医药上可接受的盐或其溶剂合物作为活性成分。本发明进一步系有关一种以式(4)表示之吡唑酮化合物，其中R 12 为C2-14芳基(C2-14芳基可任意被一或多个C1-6烷基，一或多个的被一或多个氟原子取代之C1-3烷基、一或多个卤素原子、一或多个硝基、一或多个C1-6烷羰基、一或多个羟基或一或多个胺基(羟基和胺基可被C1-6烷基或C1-6烷羰基取代)取代)，R 13 为氢原子、C1-6烷基、被一或多个氟原子取代之C1-3烷基或C2-14芳基，R 14 为氢原子、C1-6烷基、被一或多个氟原子取代之C1-3烷基或C2-14芳基，和R 15 为C2-14芳基(C2-14芳基被一选自羟基、胺基、硝基，卤素原子、氰基、被一或多个氟原子取代之C1-3烷基、脲基和磺酰胺基(脲基和磺酰胺基可被C1-6烷基取代)的取代基和被一选自羧基、磺酸基、膦酸基、脲基、磺酰胺基、羟脲基、羟磺酰胺基、四唑基、C1-6烷氧羰基和X(CYZ)nCO2H(其中X为CH2、O、S或NR 16 (R 16 为氢原子，C1-6烷基、甲酰基或C1-6烷羰基)，Y和Z独立为氢原子或C1-3烷基，和n为0、1、2或3)的取代基取代)，该化合物之互变异构物、前药或医药上可接受的盐或其溶剂合物，一种血小板生长素受体活化剂，一种用于血小板生长素受体之活化作用可扺抗的疾病之有效预防、治疗和改良剂，其包含血小板生长素受体活化剂、血小板生长素受体活化剂之互变异构物、前药或医药上可接受的盐或其溶剂合物作为活性成分，及一种血小板增加剂，其包含血小板生长素受体活化剂、血小板生长素受体活化剂之互变异构物、前药或医药上可接受的盐或其溶剂合物作为活性成分。虽然W099/11262(专利文档21)，WO01/34585(专利文档13)，WO02/49413(专利文档18)揭示具有血小板增加作用之吡唑酮化合物，没有本发明的吡唑酮化合物之特别揭示。显示高活性的本发明化合物不能够从WO99/11262(专利文档21)、WO01/34585(专利文档13)或WO02/49413(专利文档18)的揭示预期。实施本发明的最佳模态

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