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简体标题：拉喹莫德钠之结晶及其制造之改良方法

公开(公告)号：TW201519892A

公开(公告)日：2015-06-01

申请号：TW103109454

申请日：2014-03-14

申请人：泰瓦藥品工業有限公司 , TEVA PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD.

发明人：弗蘭柯爾安東 , FRENKEL, ANTON , 拉席爾艾維托 , LAXER, AVITAL , 伊歐菲維拉迪米爾 , IOFFE, VLADIMIR , 建森卡爾艾瑞克 , JANSSON, KARL-ERIK , 佛瑞斯特歐拉托瑪斯 , FRISTEDT, ULF TOMAS

IPC分类号： A61K31/4704 , G01N33/15 , C07C235/16 , C07D215/22 , C07D215/56

CPC分类号： C07D215/56 , A61K31/47 , C07B2200/13 , G01N30/06 , G01N33/15

摘要：本發明提供拉喹莫德鈉(laquinimod sodium)結晶粒子之混合物，其中(i)佔總體積量90%或90%以上之拉喹莫德鈉粒子具有40微米或40微米以下之粒徑或(ii)佔總體積量50%或50%以上之拉喹莫德鈉粒子具有15微米或15微米以下之粒徑，且其中：a)該混合物具有0.2g/mL至0.4g/mL之容積密度；b)該混合物具有0.40g/mL至0.7g/mL之敲緊密度；c)該混合物中重金屬之量相對於拉喹莫德鈉重量計不超過0.002%的重金屬；d)該混合物中5-氯-4-羥基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉(MCQ)之量如由HPLC所量測相對於拉喹莫德鈉之量不超過0.15%；e)該混合物中5-氯-4-羥基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲酸(MCQCA)之量如由HPLC所量測相對於拉喹莫德鈉之量不超過0.15%；或f)該混合物中5-氯-4-羥基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲酸甲酯(MCQME)之量如由HPLC所量測相對於拉喹莫德鈉之量不超過0.12%。本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含一定量拉喹莫德及2-氯-6-(3-(乙基(苯基)胺基)-2-羥基-N-甲基-3-側氧基丙醯胺基)苯甲酸(BH-3-HLAQ)、5-氯-4-羥基-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(MCQ)、5-氯-4-羥基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲酸(MCQCA)、5-氯-4-羥基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲酸甲酯(MCQME)、N-乙基苯胺(NEA)及5-氯-4-羥基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(MCQEE)中之至少一者。本發明亦提供用於製備BH-3-HLAQ、MCQ、MCQCA、MCQME、MCQEE之方法及藉由該等方法製備之化合物。本發明亦提供一種測試拉喹莫德樣品是否含有不希望有的雜質之方法。本發明另外提供一種製備包含拉喹莫德之驗證醫藥組合物的方法、一種製備包含拉喹莫德之醫藥組合物或用於分配該已驗證批次之包含拉喹莫德之醫藥組合物的方法、一種驗證含有拉喹莫德或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑之醫藥產品批次以用於分配的方法、及一種製備包含拉喹莫德或其醫藥學上可接受之鹽之封裝醫藥組合物的方法，每一方法包括測定樣品或批次中BH-3-HLAQ、MCQ、MCQCA、MCQME、NEA及MCQEE中之至少一者的量。本發明另外提供一種以BH-3-HLAQ、MCQ、MCQCA、MCQME、MCQEE作為參考標準物於偵測包含拉喹莫德之醫藥組合物中痕量雜質上之用途。最後，本發明提供一種測定包含拉喹莫德之醫藥組合物中BH-3-HLAQ、MCQ、MCQCA、MCQME、MCQEE、5-HLAQ、SPIRO-LAQ或3 H-LAQ之濃度的方法。

简体摘要：本发明提供拉喹莫德钠(laquinimod sodium)结晶粒子之混合物，其中(i)占总体积量90%或90%以上之拉喹莫德钠粒子具有40微米或40微米以下之粒径或(ii)占总体积量50%或50%以上之拉喹莫德钠粒子具有15微米或15微米以下之粒径，且其中：a)该混合物具有0.2g/mL至0.4g/mL之容积密度；b)该混合物具有0.40g/mL至0.7g/mL之敲紧密度；c)该混合物中重金属之量相对于拉喹莫德钠重量计不超过0.002%的重金属；d)该混合物中5-氯-4-羟基-1-甲基-2-侧氧基-1,2-二氢喹啉(MCQ)之量如由HPLC所量测相对于拉喹莫德钠之量不超过0.15%；e)该混合物中5-氯-4-羟基-1-甲基-2-侧氧基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸(MCQCA)之量如由HPLC所量测相对于拉喹莫德钠之量不超过0.15%；或f)该混合物中5-氯-4-羟基-1-甲基-2-侧氧基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(MCQME)之量如由HPLC所量测相对于拉喹莫德钠之量不超过0.12%。本发明亦提供一种医药组合物，其包含一定量拉喹莫德及2-氯-6-(3-(乙基(苯基)胺基)-2-羟基-N-甲基-3-侧氧基丙酰胺基)苯甲酸(BH-3-HLAQ)、5-氯-4-羟基-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(MCQ)、5-氯-4-羟基-1-甲基-2-侧氧基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸(MCQCA)、5-氯-4-羟基-1-甲基-2-侧氧基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(MCQME)、N-乙基苯胺(NEA)及5-氯-4-羟基-1-甲基-2-侧氧基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(MCQEE)中之至少一者。本发明亦提供用于制备BH-3-HLAQ、MCQ、MCQCA、MCQME、MCQEE之方法及借由该等方法制备之化合物。本发明亦提供一种测试拉喹莫德样品是否含有不希望有的杂质之方法。本发明另外提供一种制备包含拉喹莫德之验证医药组合物的方法、一种制备包含拉喹莫德之医药组合物或用于分配该已验证批次之包含拉喹莫德之医药组合物的方法、一种验证含有拉喹莫德或其医药学上可接受之盐及医药学上可接受之载剂之医药产品批次以用于分配的方法、及一种制备包含拉喹莫德或其医药学上可接受之盐之封装医药组合物的方法，每一方法包括测定样品或批次中BH-3-HLAQ、MCQ、MCQCA、MCQME、NEA及MCQEE中之至少一者的量。本发明另外提供一种以BH-3-HLAQ、MCQ、MCQCA、MCQME、MCQEE作为参考标准物于侦测包含拉喹莫德之医药组合物中痕量杂质上之用途。最后，本发明提供一种测定包含拉喹莫德之医药组合物中BH-3-HLAQ、MCQ、MCQCA、MCQME、MCQEE、5-HLAQ、SPIRO-LAQ或3 H-LAQ之浓度的方法。

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