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    • 3. 发明专利
      TWI318978B 經取代吖吲哚氧代乙酸六氫吡衍生物之組合物及抗病毒活性 COMPOSITION AND ANTIVIRAL ACTIVITY OF SUBSTITUTED AZAINDOLEOXOACETIC PIPERAZINE DERIVATIVES 有权
    • 經取代吖吲哚氧代乙酸六氫吡衍生物之組合物及抗病毒活性 COMPOSITION AND ANTIVIRAL ACTIVITY OF SUBSTITUTED AZAINDOLEOXOACETIC PIPERAZINE DERIVATIVES
    • 经取代吖吲哚氧代乙酸六氢吡衍生物之组合物及抗病毒活性 COMPOSITION AND ANTIVIRAL ACTIVITY OF SUBSTITUTED AZAINDOLEOXOACETIC PIPERAZINE DERIVATIVES
    • TWI318978B
    • 2010-01-01
    • TW091101013
    • 2002-01-23
    • 必治妥美雅史谷比公司
    • 汪濤 , 張鐘興 , 尼可拉斯A 明威 , 約翰F 卡道 , 尹志偉
    • C07D , A61K , A61P
    • C07D471/04 , A61K31/496 , A61K31/501 , A61K31/506 , A61K31/53 , A61K45/06 , A61K2300/00
    • 本發明提供具有藥物和生物-影響特性的化合物，其醫藥組合物和使用方法。特定而言，本發明係關於吖吲哚氧代乙醯基六氫吡衍生物。這些化合物具有獨特的抗病毒活性，無論是單獨使用或與其他抗病毒劑、抗感染、免疫調節劑或HIV登記抑制劑併用。更特定而言，本發明係關於HIV和AIDS的治療。 This invention provides compounds having drug and bio-affecting properties, their pharmaceutical compositions and method of use. In particular, the invention is concerned with azaindoleoxoacetyl piperazine derivatives. These compounds possess unique antiviral activity, whether used alone or in combination with other antivirals, antiinfectives, immunomodulators or HIV entry inhibitors. More particularly, the present invention relates to the treatment of HIV and AIDS. 【創作特點】 本發明包括式I之化合物，或其在藥學上可接受的鹽類，其為有效的抗病毒製劑，特別是作為HIV之抑制劑。
      本發明之第一項觀點的第一個具體實施例，為式I化合物，包括其在藥學上可接受的鹽類其中：Q選自包括： R 1 、R 2 、R 3 和R 4 分別選自包括氫、鹵素、氰基、硝基、COOR 8 、XR 57 、C(O)R 57 、C(O)NR 55 R 56 、B、D和E，其限制條件為R 1 -R 4 中至少有一個選自B或E；m為1或2；R 5 為氫或(CH2)nR 44 ，其中n為0-6；R 6 為O或不存在；--可代表碳-碳鍵結；A選自包括C1-6烷氧基、芳基和雜芳基；其中該芳基為苯基或萘基；該雜芳基選自包括吡啶基、嘧啶基、吡基、三基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基和苯并噻唑基；並可視需要以1或2個相同或不同的胺基、硝基、氰基、C1-6烷氧基、-C(O)NH2、C1-6烷基、-NHC(O)CH3、鹵素或三氟甲基取代該芳基或雜芳基；-W-為 B選自包括-C(=NR 46 )(R 47 )、C(O)NR 40 R 41 、芳基、雜芳基、雜脂環族、S(O)qR 8 、P(O)(R 8 )q(OR 8 )2-q、P(S)(R 8 )q(OR 8 )2-q、C(O)R 7 、XR 8 、(C1-6)烷基NR 40 R 41 和(C1-6)烷基COOR 8 ，其中可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或從1至3個選自基團F之相同或不同的取代基取代該芳基、雜芳基和雜脂環族；q為0、1或2；D選自包括(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)環烯基、(C2-6)炔基，其中可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或從1至3個選自基團F之相同或不同的取代基，取代該(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)環烯基和(C2-6)炔基；E選自包括(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)環烯基、(C2-6)炔基，其中以B取代該(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)環烯基和(C2-6)炔基；F選自包括(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族、羥基、(C1-6)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜脂環族氧基、硫羥基、(C1-6)硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜脂環族氧基、氰基、鹵素、硝基、羰基、硫羰基、苄基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-硫代醯胺基、-NR 42 C(O)-(C1-6)烷基、-NR 42 C(O)-(C3-6)環烷基、-NR 42 C(O)-芳基、-NR 42 C(O)-雜芳基、-NR 42 C(O)-雜脂環族、環狀的N-醯胺基、-NR 42 S(O)2-(C1-6)烷基、-NR 42 S(O)2-(C3-6)環烷基、-NR 42 S(O)2-芳基、-NR 42 S(O)2-雜芳基、-NR 42 S(O)2-雜脂環族、O-羧基、亞磺醯基、磺醯基、-S(O)2NR 42 R 43 、膦酸基、NR 42 R 43 、(C1-6)烷基C(O)NR 42 R 43 、C(O)NR 42 R 43 、NHC(O)NR 42 R 43 、OC(O)NR 42 R 43 、NHC(O)OR 54 、(C1-6)烷基NR 42 R 43 、COOR 54 和(C1-6)烷基COOR 54 ，其中該(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族、(C1-6)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜脂環族氧基、(C1-6)硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜脂環族氧基，均可視需要以1至9個之相同或不同的鹵素，或從1至5個選自基團G之相同或不同的取代基取代；G選自包括(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族、羥基、(C1-6)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜脂環族氧基、硫羥基、(C1-6)硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜脂環族氧基、氰基、鹵素、硝基、羰基、硫羰基、苄基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-硫代醯胺基、-NR 48 C(O)-(C1-6)烷基、-NR 48 C(O)-(C3-6)環烷基、-NR 48 C(O)-芳基、-NR 48 C(O)-雜芳基、-NR 48 C(O)-雜脂環族、環狀的N-醯胺基、-NR 48 S(O)2-(C1-6)烷基、-NR 48 S(O)2-(C3-6)環烷基、-NR 48 S(O)2-芳基、-NR 48 S(O)2-雜芳基、-NR 48 S(O)2-雜脂環族、O-羧基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、膦酸基、NR 48 R 49 、(C1-6)烷基C(O)NR 48 R 49 、C(O)NR 48 R 49 、NHC(O)NR 48 R 49 、OC(O)N-R 48 R 49 、NHC(O)OR 54 '、(C1-6)烷基NR 48 R 49 、COOR 54 和(C1-6)烷基COOR 54 ； R 7 選自包括芳基、雜芳基和雜脂環族，其中該芳基、雜芳基和雜脂環族可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或從1至3個選自基團F之相同或不同的取代基取代；R 8 選自包括氫、(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)環烯基、(C2-6)炔基、芳基、雜芳基和雜脂環族，其中該(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)環烯基、(C2-6)炔基、芳基、雜芳基和雜脂環族，可視需要以1至6個相同或不同的鹵素，或從1至5個選自基團F之相同或不同的取代基取代；R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 分別選自包括氫或(C1-6)烷基，其中每個(C1-6)烷基可視需要以1至3個相同或不同的鹵素取代；X選自包括NR 5 、O和S；R 40 和R 41 分別選自包括氫；或以1至3個相同或不同的鹵素，或從1至2個選自基團F之相同或不同的取代基取代之(C1-6)烷基或(C3-7)環烷基；或(C1-6)烷氧基、芳基、雜芳基、雜脂環族，或R 40 和R 41 與附接於其上的氮一起形成雜脂環族的環，其可含有高達5個額外的雜原子，選自N、O、S(O)m'，其中m'為0、1或2；且其中該芳基、雜芳基和雜脂環族，可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或從1至2個選自基團F之相同或不同的取代基取代；其限制條件為R 40 和R 41 中只有一個可以是氫。
      R 42 和R 43 分別選自包括氫、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)環烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)環烯基、(C2-6)炔基、芳基、雜芳基、雜脂環族，或R 42 和R 43 與附接於其上的氮一起形成雜芳基環或雜脂環族的環，其可含有高達5個額外的雜原子，選自N、O、S(O)m'，其中m'為0、1或2；且其中該(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)環烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)環烯基、(C2-6)炔基、芳基、雜芳基和雜脂環族，可視需要以1至9個相同或不同的鹵素，或從1至5個選自基團G之相同或不同的取代基取代；R 44 選自包括：(1)H、(C1-6)烷基、(C3-6)環烷基、(C2-6)烯基、(C3-6)環烯基、(C2-6)炔基、鹵素、CN、硝基、Ar、COOR 50 、COOAr、-CONRaRb、TR 50 、NRaRb、-NC(O)NRaRb、-OC(O)R 50 、-C[N(Ra)2]=N-T-Rb、YR 50 、-C(O)R 50 、-C(O)Ar、-S(O)Ra或-S(O)2Ra，其限制條件為當R 44 為-S(O)Ra或-S(O)2Ra時，Ra不是H；以及(2)4-7員的雜環，可視需要以R 50 取代，其可含有1-3個雜原子，選自包括O、S、SO、SO2、N和NR 52 ，其中R 52 選自包括氫、(C1-4)烷基、(C2-4)烯基和(C2-4)炔基；T為S或O；Ar為苯基或雜芳基；其中該苯基或雜芳基可視需要以1至3個相同或不同的鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基或胺基取代；Ra和Rb分別為H、(C1-6)烷基或苯基；R 46 選自包括H、OR 8 和NR 40 R 41 ；R 47 選自包括H、胺基、鹵素和(C1-6)烷基； R 48 和R 49 分別選自包括氫、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)環烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)環烯基、(C2-6)炔基、芳基、雜芳基、雜脂環族，或R 48 和R 49 與附接於其上的氮一起形成雜芳基環或雜脂環族的環，其可含有高達5個額外的雜原子，選自N、O、S(O)m'，其中m'為0、1或2；R 50 選自包括H、(C1-6)烷基、(C3-6)環烷基和苄基，該烷基、環烷基和苄基分別可視需要以1至3個相同或不同的鹵素、胺基、OH、CN或NO2取代；R 51 選自包括H、(C1-6)烷基、(C3-6)環烷基、(C2-6)烯基、(C3-6)環烯基、(C2-6)炔基或C(O)R 53 ，其中R 53 為H、(C1-6)烷基或(C3-6)環烷基，且每個該(C1-6)烷基和(C3-6)環烷基，可視需要以1至3個相同或不同的鹵素、胺基、OH、CN或NO2取代；Y為O、S或NR 50 R 51 ；R 54 選自包括氫、(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)環烯基、(C2-6)炔基、芳基、雜芳基和雜脂環族，其中該(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)環烯基、(C2-6)炔基、芳基、雜芳基和雜脂環族，可視需要以1至6個相同或不同的鹵素，或從1至5個選自包括：胺基、OH、CN和NO2之相同或不同的取代基取代；R 54' 選自包括(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)環烯基、(C2-6)炔基、芳基、雜芳基和雜脂環族，其中該(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)環烯基、(C2-6)炔基、芳基、雜芳基和雜脂環族，可視需要以1至6個相同或不同的鹵素，或從1至5個選自包括：胺基、OH、CN和NO2之相同或不同的取代基取代；R 55 和R 56 分別選自包括氫、(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)環烯基、(C2-6)炔基；且R 57 選自包括氫、(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)環烯基、(C2-6)炔基。
      在上式中，其限制條件為包括任何C數目-C數目烯基之碳-碳雙鍵，或該C數目-C數目炔基之碳-碳三鍵的碳原子，不是所謂附接氧、氮或硫的附接點。
      本發明的第一項觀點之更佳的具體實施例，是式I化合物，包括其在藥學上可接受的鹽類，其中：R 1 為氫；R 2 和R 3 分別選自包括基團(a)-(k)：(a)氫、(b)鹵素、(c)氰基、(d)硝基、(e)胺基、(f)C1-4烷胺基、(g)二(C1-2烷基)胺基、(h)羥基、(i)C1-3烷基，可視需要以1至3個相同或不同的鹵素、羥基、C1-2烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4烷基)胺基、氰基取代，(j)C1-6烷氧基、(k)雜芳基，該雜芳基選自包括吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、異噻唑基、唑基、苯并唑基、異唑基、咪唑基、苯并咪唑基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基、二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、四基、三基和三唑基，且該雜芳基可視需要以C1-6烷基基團取代，(l)苯基，其分別以1至3個相同或不同的鹵素、羥基、C1-2烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4烷基)胺基、氰基取代，R 4 選自包括氫、鹵素、氰基、硝基、COOR 8 、XR 57 、C(O)R 57 、C(O)NR 55 R 56 、B、D和E，其限制條件為當R4選自B或E時，R 2 或R 3 中至少一個不是雜芳基或經取代之苯基；m為2；R 5 為氫；R 6 不存在；--代表碳-碳鍵結或沒有；A選自包括C1-6烷氧基、芳基和雜芳基；其中該芳基為苯基，或該雜芳基選自包括吡啶基、嘧啶基、吡基、三基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基和苯并噻唑基；並可視需要以1或2個相同或不同的胺基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、-NHC(O)CH3、鹵素或三氟甲基取代該芳基或雜芳基；B選自包括-C(=NR 46 )(R 47 )、C(O)NR 40 R 41 、芳基、雜芳基、雜脂環族、S(O)qR 8 、P(O)(R 8 )q(OR 8 )2-q、P(S)(R 8 )q(OR 8 )2-q、C(O)R 8 、XR 8 、(C1-6)烷基NR 40 R 41 和(C1-6)烷基COOR 8 ，其中可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或從1至2個選自基團F之相同或不同的取代基取代該芳基、雜芳基和雜脂環族；q為0、1或2；D選自包括(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)環烯基、(C2-6)炔基，其中可視需要以1至9個相同或不同的鹵素，或從1至5個選自基團F之相同或不同的取代基，取代該(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)環烯基和(C2-6)炔基；E選自包括(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)環烯基、(C2-6)炔基，其中以B取代該(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)環烯基和(C2-6)炔基； F選自包括(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族、羥基、(C1-6)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜脂環族氧基、硫羥基、(C1-6)硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜脂環族氧基、氰基、鹵素、硝基、羰基、硫羰基、苄基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-硫代醯胺基、-NR 42 C(O)-(C1-6)烷基、-NR 42 C(O)-(C3-6)環烷基、-NR 42 C(O)-芳基、-NR 42 C(O)-雜芳基、-NR 42 C(O)-雜脂環族、環狀的N-醯胺基、-NR 42 S(O)2-(C1-6)烷基、-NR 42 S(O)2-(C3-6)環烷基、-NR 42 S(O)2-芳基、-NR 42 S(O)2-雜芳基、-NR 42 S(O)2-雜脂環族、亞磺醯基、磺醯基、-S(O)2NR 42 R 43 、膦酸基、NR 42 R 43 、(C1-6)烷基C(O)NR 42 R 43 、C(O)NR 42 R 43 、NHC(O)NR 42 R 43 、OC(O)NR 42 R 43 、NHC(O)OR 54 '、(C1-6)烷基NR 42 R 43 、COOR 54 和(C1-6)烷基COOR 54 ，其中該(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族、(C1-6)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜脂環族氧基、(C1-6)硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜脂環族氧基，均可視需要以1至3個之相同或不同的鹵素，或從1至2個選自基團G之相同或不同的取代基取代；G選自包括(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族、羥基、(C1-6)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜脂環族氧基、硫羥基、(C1-6)硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜脂環族氧基、氰基、鹵素、硝基、羰基、硫羰基、苄基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-硫代醯胺基、-NR 48 C(O)-(C1-6)烷基、-NR 48 C(O)-(C3-6)環烷基、-NR 48 C(O)-芳基、-NR 48 C(O)-雜芳基、-NR 48 C(O)-雜脂環族、環狀的N-醯胺基、-NR 48 S(O)2-(C1-6)烷基、-NR 48 S(O)2-(C3-6)環烷基、-NR 48 S(O)2-芳基、-NR 48 S(O)2-雜芳基、-NR 48 S(O)2-雜脂環族、亞磺醯基、磺醯基、-S(O)2NR 48 R 49 、(C1-6)烷基C(O)NR 48 R 49 、C(O)NR 48 R 49 、NHC(O)NR 48 R 49 、OC(O)NR 48 R 49 、NHC(O)OR 54 、(C1-6)烷基NR 48 R 49 、COOR 54 和(C1-6)烷基COOR 54 ；R 7 選自包括芳基、雜芳基和雜脂環族，其中該芳基、雜芳基和雜脂環族可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或從1至2個選自基團F之相同或不同的取代基取代；R 8 選自包括氫、(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)環烯基、(C2-6)炔基、芳基、雜芳基和雜脂環族，其中該(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)環烯基、(C2-6)炔基、芳基、雜芳基和雜脂環族，可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或從1至2個選自基團F之相同或不同的取代基取代；R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 、R 19 和R 20 分別選自氫或C1-3烷基，其可視需要以1至3個氟取代；R 23 、R 24 、R 25 、R 26 、R 27 、R 28 、R 29 分別選自包括氫、(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)環烯基、(C2-6)炔基，其中每個(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)環烯基、(C2-6)炔基，可視需要以1至3個選自包括鹵素、羥基、氰基、胺基和硝基之相同或不同的取代基取代；X選自包括NR 5 、O和S；R 40 和R 41 分別選自包括氫；或以1至3個相同或不同的鹵素，或從1至2個選自基團F之相同或不同的取代基取代之(C1-6)烷基或(C3-7)環烷基；或(C1-6)烷氧基、芳基、雜芳基、雜脂環族，或R 40 和R 41 與附接於其上的氮一起形成雜脂環族的環，其可含有高達2個額外的雜原子，選自N、O、S(O)m'，其中m'為0、1或2；且其中該芳基、雜芳基和雜脂環族，可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或從1至2個選自基團F之相同或不同的取代基取代；其限制條件為R 40 和R 41 中只有一個可以是氫，R 42 和R 43 分別選自包括氫、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)環烷基-、芳基、雜芳基、雜脂環族，或R 42 和R 43 與附接於其上的氮一起形成雜芳基環或雜脂環族的環，其可含有高達2個額外的雜原子，選自N、O、S(O)m'，其中m'為0、1或2；且其中該(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)環烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)環烯基、(C2-6)炔基、芳基、雜芳基和雜脂環族，可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或從1至2個選自基團G之相同或不同的取代基取代；R 44 選自包括-H；Ra和Rb分別為H、(C1-6)烷基或苯基；R 46 選自包括H、OR 8 和NR 40 R 41 ； R 47 選自包括H、胺基、鹵素和(C1-6)烷基；R 48 和R 49 分別選自包括氫、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)環烷基、烯丙基、芳基、雜芳基、雜脂環族，或R 48 和R 49 與附接於其上的氮一起形成雜芳基環或雜脂環族的環，其可含有高達2個額外的雜原子，選自N、O、S(O)m'，其中m'為0、1或2；R 50 選自包括H、(C1-6)烷基、(C3-6)環烷基和苄基，每個該烷基、環烷基和苄基可視需要以1至3個相同或不同的鹵素、胺基、OH、CN或NO2取代；R 51 選自包括H、(C1-6)烷基、(C3-6)環烷基、(C2-6)烯基、(C3-6)環烯基、(C2-6)炔基或C(O)R 53 ，其中R 53 為H、(C1-6)烷基或(C3-6)環烷基，且每個該(C1-6)烷基和(C3-6)環烷基，可視需要以1至3個相同或不同的鹵素、胺基、OH、CN或NO2取代；Y為O、S或NR 50 R 51 ；R 54 選自包括氫、(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、烯丙基、芳基、雜芳基和雜脂環族，其中該(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、芳基、雜芳基和雜脂環族，可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或從1至2個選自包括：胺基、OH和NR 55 R 56 之相同或不同的取代基取代；R 54' 選自包括(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、烯丙基、芳基、雜芳基和雜脂環族，其中該(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、芳基、雜芳基和雜脂環族，可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或從1至2個選自包括：胺基、OH和NR 55 R 56 之相同或不同的取代基取代；R 55 和R 56 分別選自包括氫、(C1-6)烷基、烯丙基或(C3-7)環烷基；且R 57 選自包括氫、(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)環烯基、(C2-6)炔基。
      本發明的第一項觀點之更佳的具體實施例，是式I化合物，包括其在藥學上可接受的鹽類，A選自包括苯基和雜芳基；其中該芳基選自吡啶基、呋喃基和噻吩基，且該苯基或該雜芳基，可視需要以1至2個相同或不同的胺基、C1-6烷基或鹵素取代；--代表碳-碳鍵結；R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、R 13 和R 14 分別為氫；且R 15 和 16 分別為氫或甲基，其限制條件為僅有一個是甲基，Q為而此時R 2 選自包括氫、鹵素和甲氧基；且R3為氫；或Q為：而R 2 為鹵素或氫，且R 3 為氫；R 4 選自包括B或E；B選自包括-C(O)NR 40 R 41 、經取代之苯基、雜芳基和C(O)R 7 ，其中該雜芳基為可視需要經取代的，並以1至3個相同或不同的鹵素，或從1至2個選自基團F之相同或不同的取代基取代該苯基；E選自包括(C2)烯基或(C2)炔基，其中以B取代該(C2-6)烯基或(C2)炔基；F選自包括(C1-6)烷基、(C3-6)環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族、羥基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)硫代烷氧基、氰基、鹵素、羰基、苄基、-NR 42 C(O)-(C1-6)烷基、-NR 42 C(O)-(C3-6)環烷基、-NR 42 C(O)-芳基、-NR 42 C(O)-雜芳基、-NR 42 C(O)-雜脂環族、環狀的N-醯胺基、-NR 42 S(O)2-(C1-6)烷基、-NR 42 S(O)2-(C3-6)環烷基、-NR 42 S(O)2-芳基、-NR 42 S(O)2-雜芳基、-NR 42 S(O)2-雜脂環族、-S(O)2NR 42 R 43 、NR 42 R 43 、(C1-6)烷基C(O)NR 42 R 43 、C(O)NR 42 R 43 、NHC(O)NR 42 R 43 、OC(O)NR 42 R 43 、NHC(O)OR 54 '、(C1-6)烷基NR 42 R 43 、COOR 54 和(C1-6)烷基COOR 54 ，其中該(C1-6)烷基、(C3-6)環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族、(C1-6)烷氧基，均可視需要以1至3個之相同或不同的鹵素，或從1至2個選自基團G之相同或不同的取代基取代；G選自包括(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族、羥基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)硫代烷氧基、硫代芳氧基、氰基、鹵素、硝基、羰基、硫羰基、苄基、-NR 48 C(O)-(C1-6)烷基、-NR 48 C(O)-(C3-6)環烷基、-NR 48 C(O)-芳基、-NR 48 C(O)-雜芳基、-NR 48 C(O)-雜脂環族、環狀的N-醯胺基、-NR 48 S(O)2-(C1-6)烷基、-NR 48 S(O)2-(C3-6)環烷基、-NR 48 S(O)2-芳基、-NR 48 S(O)2-雜芳基、-NR 48 S(O)2-雜脂環族、磺醯基、-S(O)2NR 48 R 49 、NR 48 R 49 、(C1-6)烷基C(O)NR 48 R 49 、C(O)NR 48 R 49 、NHC(O)NR 48 R 49 、OC(O)NR 48 R 49 、NHC(O)OR 54 '、(C1-6)烷基NR 48 R 49 、COOR 54 和(C1-6)烷基COOR 54 '；R 7 選自包括芳基、雜芳基和雜脂環族，其中該芳基、雜芳基和雜脂環族可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或從1至2個選自基團F之相同或不同的取代基取代；R 8 選自包括氫、(C1-6)烷基和(C3-7)環烷基，其中該(C1-6)烷基和(C3-7)環烷基，可視需要以1至6個相同或不同的鹵素，或從1至2個選自基團F之相同或不同的取代基取代；R 40 和R 41 分別選自包括氫；或以1至3個相同或不同的鹵素，或從1至2個選自F基團之相同或不同的取代基取代之(C1-6)烷基或(C3-7)環烷基；或(C1-6)烷氧基、芳基、雜芳基、雜脂環族，或R 40 和R 41 與附接於其上的氮一起形成雜脂環族的環，其可含有高達2個額外的雜原子，選自N、O、S(O)m'，其中m'為0、1或2；且其中該芳基、雜芳基和雜脂環族，可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或從1至2個選自基團F之相同或不同的取代基取代；其限制條件為R 40 和R 41 中只有一個可以是氫，R 42 和R 43 分別選自包括氫、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族，或R 42 和R 43 與附接於其上的氮一起形成雜芳基環或雜脂環族的環，其可含有高達2個額外的雜原子，選自N、O、S(O)m'，其中m'為0、1或2；且其中該(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)環烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)環烯基、(C2-6)炔基、芳基、雜芳基和雜脂環族，可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或從1至2個選自基團G之相同或不同的取代基取代；R 44 選自包括-H；R 48 和R 49 分別選自包括氫、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族，或R 48 和R 49 與附接於其上的氮一起形成雜芳基環或雜脂環族的環，其可含有高達2個額外的雜原子，選自N、O、S(O)m'，其中m'為0、1或2；R 54 選自包括氫、(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、芳基、雜芳基和雜脂環族，其中該(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、芳基、雜芳基和雜脂環族，可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或從1至2個選自包括：胺基、OH和NR 55 R 56 之相同或不同的取代基取代；R 54' 選自包括(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、芳基、雜芳基和雜脂環族，其中該(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、芳基、雜芳基和雜脂環族，可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或從1至2個選自包括：胺基、OH和NR 55 R 56 之相同或不同的取代基取代；R 55 和R 56 分別選自包括氫、(C1-6)烷基或(C3-7)環烷基。
      本發明之第一項觀點的第一個具體實施例中，較佳的化合物是式I化合物，包括其在藥學上可接受的鹽類，R 4 選自包括B；B選自包括-C(O)NR 40 R 41 、經取代之苯基或雜芳基，其中該苯基為經取代的，且該雜芳基可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或從1至2個選自基團F之相同或不同的取代基取代；F選自包括(C1-6)烷基、(C3-6)環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族、羥基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)硫代烷氧基、氰基、鹵素、羰基、苄基、-NR 42 C(O)-(C1-6)烷基、-NR 42 C(O)-(C3-6)環烷基、-NR 42 C(O)-芳基、-NR 42 C(O)-雜芳基、-NR 42 C(O)-雜脂環族、環狀的N-醯胺基、-NR 42 S(O)2-(C1-6)烷基、-NR 42 R 43 、C(O)NR 42 R 43 、COOR 54 ，且其中該(C1-6)烷基、(C3-6)環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族、(C1-6)烷氧基，均可視需要以1至3個之相同或不同的鹵素，或從1至2個選自基團G之相同或不同的取代基取代；G選自包括(C1-6)烷基、羥基、(C1-6)烷氧基、鹵素、-NR 48 C(O)-(C1-6)烷基、-NR 48 C(O)-(C3)環烷基、環狀的N-醯胺基、-NR 48 S(O)2-(C1-6)烷基、NR 48 R 49 、(C1-6)烷基C(O)NR 48 R 49 、C(O)NR 48 R 49 、(C1-6)烷基NR 48 R 49 ；R 40 為氫； R 41 為(C1-3)烷氧基、雜芳基或芳基，其中該芳基、雜芳基和雜脂環族，可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或從1至2個選自基團G之相同或不同的取代基取代；R 42 和R 43 分別選自包括氫、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族，或R 42 和R 43 與附接於其上的氮一起形成雜芳基環或雜脂環族的環，其可含有高達2個額外的雜原子，選自N、O、S(O)m'，其中m'為0、1或2；且其中該(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)環烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)環烯基、(C2-6)炔基、芳基、雜芳基和雜脂環族，可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或從1至2個選自基團G之相同或不同的取代基取代；R 48 和R 49 分別選自包括氫、(C1-6)烷基，或R 48 和R 49 與附接於其上的氮一起形成雜芳基環或雜脂環族的環，其可含有高達2個額外的雜原子，選自N或O。
      第二組較佳的式I化合物，包括其在藥學上可接受的鹽類，Q為 R 4 為B；A為苯基或2-吡啶基；B選自包括-C(O)NR 40 R 41 或雜芳基，其中該雜芳基可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或從1至2個選自基團F之相同或不同的取代基取代。
      在第二組較佳的化合物中，最佳的是那些，其中R 4 為B；A為苯基或2-吡啶基，且B選自包括-C(O)NR 40 R 41 或雜芳基，其中該雜芳基可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或從1至2個選自基團F之相同或不同的取代基取代；其中B為雜芳基的化合物，其中該雜芳基可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或從1至2個選自提出申請的基團F之相同或不同的取代基取代；當B為雜芳基時，較佳的基團B係選自包括噻唑基、嗒基、吡基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、二唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、三基、三唑基、四唑基、吡啶基，其中該雜芳基可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或從1至2個選自基團F之相同或不同的取代基取代；當B為雜芳基時，最佳的是此時該雜芳基可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或選自包括(C1-C6烷基)、胺基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、甲氧基、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2、三氟甲基、-NHC(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-雜芳基、環狀的N-醯胺基之取代基取代；其中最佳的B是噻吩基，且當B為噻吩基時，最好此時該噻吩基可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或選自包括(C1-C6烷基)、胺基、-NHC(O)-(C1- C6烷基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、甲氧基、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2、三氟甲基、-NHC(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-雜芳基、環狀的N-醯胺基之取代基取代；且再更佳的是，此時該噻吩基可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或選自包括(C1-C6烷基)、胺基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、甲氧基、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2、三氟甲基、-NHC(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-雜芳基、環狀的N-醯胺基之取代基取代；當B選自包括-C(O)NR 40 R 41 時，屬於-C(O)NH-雜芳基之B是較佳的，其中該雜芳基可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或選自包括(C1-C6烷基)、胺基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-甲氧基、-NHC(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2之取代基取代；第三組較佳的式I化合物，包括其在藥學上可接受的鹽類，Q為 R 2 選自包括氫、鹵素和甲氧基；R 4 為B； B選自包括-C(O)NR 40 R 41 或雜芳基，其中該雜芳基可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或從1至2個選自基團F之相同或不同的取代基取代；最佳的是其中A為苯基或2-吡啶基的化合物；最佳的B，如同上述。
      當B為雜芳基時，較佳的B基團係選自包括噻唑基、嗒基、吡基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、二唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、三基、三唑基、四唑基、吡啶基，其中該雜芳基可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或從1至2個選自基團F之相同或不同的取代基取代；當B為雜芳基時，最佳的是此時該雜芳基可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或選自包括(C1-C6烷基)、胺基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、甲氧基、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2、三氟甲基、-NHC(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-雜芳基、環狀的N-醯胺基之取代基取代；其中最佳的B是噻吩基、吡唑基，或含有2個環氮的6員雜芳基，且當B為這些最佳基團之一時，其可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或選自包括(C1-C6烷基)、胺基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NH-S(O)2-(C1-C6烷基)、甲氧基、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2、三氟甲基、-NHC(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-雜芳基、環狀的N-醯胺基之取代基取代；且再更佳的是，此時該雜芳基可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或選自包括(C1-C6烷基)、胺基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、甲氧基、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2、三氟甲基、-NHC(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-雜芳基、環狀的N-醯胺基之取代基取代；本發明之較佳觀點的其他具體實施例是式I化合物，包括其在藥學上可接受的鹽類，A選自包括苯基和雜芳基，其中該雜芳基係選自吡啶基、呋喃基和噻吩基，且該苯基和該雜芳基可視需要以1至2個相同或不同的胺基、C1-6烷基或鹵素取代；--代表碳-碳鍵結；R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、R 13 和R 14 分別為氫；且R 15 和R 16 分別為氫或甲基，其限制條件為僅有一個是甲基。
      Q為而此時R 2 選自包括氫、鹵素和甲氧基；且R 3 為氫；或Q為：而R 2 為鹵素或氫，且R 3 為氫；R 4 為B；且F選自包括(C1-6)烷基、羥基、雜芳基、雜脂環族、甲氧基、甲硫基烷氧基、鹵素、羰基、C(O)NR 42 R 43 、-NR 42 C(O)-(C1-6)烷基、-NR 42 C(O)-(C3-6)環烷基、-NR 42 C(O)-芳基、-NR 42 C(O)-雜芳基、-NR 42 C(O)-雜脂環族、環狀的N-醯胺基、-NR 42 S(O)2-(C1-6)烷基、-NR 42 S(O)2-(C3-6)環烷基、-NR 42 S(O)2-芳基、-NR 42 S(O)2-雜芳基、-NR 42 S(O)2-雜脂環族、-NR 42 R 43 、COOH G選自包括(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族、羥基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)硫代烷氧基、硫代芳氧基、氰基、鹵素、硝基、羰基、硫羰基、苄基、-NR 48 C(O)-(C1-6)烷基、-NR 48 C(O)-(C3-6)環烷基、-NR 48 C(O)-芳基、-NR 48 C(O)-雜芳基、-NR 48 C(O)-雜脂環族、環狀的N-醯胺基、-NR 48 S(O)2-(C1-6)烷基、-NR 48 S(O)2-(C3-6)環烷基、-NR 48 S(O)2-芳基、-NR 48 S(O)2-雜芳基、-NR 48 S(O)2-雜脂環族、磺醯基、-S(O)2NR 48 R 49 、NR 48 R 49 、(C1-6)烷基C(O)NR 48 R 49 、C(O)NR 48 R 49 、NHC(O)NR 48 R 49 、OC(O)NR 48 R 49 、NHC(O)OR 54' 、(C1-6)烷基NR 48 R 49 、COOR 54 和(C1-6)烷基COOR 54' ； R 7 選自包括芳基、雜芳基和雜脂環族，其中該芳基、雜芳基和雜脂環族可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或從1至2個選自基團F之相同或不同的取代基取代；R 8 選自包括氫、(C1-6)烷基和(C3-7)環烷基，其中該(C1-6)烷基和(C3-7)環烷基，可視需要以1至6個相同或不同的鹵素，或從1至2個選自基團F之相同或不同的取代基取代；R 40 和R 41 分別選自包括氫；或以1至3個相同或不同的鹵素，或從1至2個選自基團F之相同或不同的取代基取代之(C1-6)烷基或(C3-7)環烷基；或(C1-6)烷氧基、芳基、雜芳基、雜脂環族，或R 40 和R 41 與附接於其上的氮一起形成雜脂環族的環，其可含有高達2個額外的雜原子，選自N、O、S(O)m'，其中m'為0、1或2；且其中該芳基、雜芳基和雜脂環族，可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或從1至2個選自基團F之相同或不同的取代基取代；其限制條件為R 40 和R 41 中只有一個可以是氫。
      R 42 和R 43 分別選自包括氫、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族，或R 42 和R 43 與附接於其上的氮一起形成雜芳基環或雜脂環族的環，其可含有高達2個額外的雜原子，選自N、O、S(O)m'，其中m'為0、1或2；且其中該(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)環烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)環烯基、(C2-6)炔基、芳基、雜芳基和雜脂環族，可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或從1至2個選自基團G之相同或不同的取代基取代； R 44 選自包括-H；R 48 和R 49 分別選自包括氫、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族，或R 48 和R 49 與附接於其上的氮一起形成雜芳基環或雜脂環族的環，其可含有高達2個額外的雜原子，選自N、O、S(O)m'，其中m'為0、1或2；R 54 選自包括氫、(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、芳基、雜芳基和雜脂環族，其中該(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、芳基、雜芳基和雜脂環族，可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或從1至2個選自包括：胺基、OH和NR 55 R 56 之相同或不同的取代基取代；R 54' 選自包括(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、芳基、雜芳基和雜脂環族，其中該(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、芳基、雜芳基和雜脂環族，可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或從1至2個選自包括：胺基、OH和NR 55 R 56 之相同或不同的取代基取代；R 55 和R 56 分別選自包括氫、(C1-6)烷基或(C3-7)環烷基。
      第四組較佳的化合物，是那些其中：Q為 R 2 選自包括氫或甲氧基； R 3 為氫；R 4 為B B選自包括-C(O)NR 40 R 41 或雜芳基，其中該雜芳基可視需要以1至3個相同或不同的鹵素，或從1至2個選自基團F之相同或不同的取代基取代；本發明最後的較佳觀點，是在生物學段落之表2或表4中描述的化合物。
      本發明之第三項觀點的第二個具體實施例，是治療被病毒感染之哺乳動物的方法，其中該病毒為HIV，包括對該哺乳動物投與有抗病毒效力之含量的式I化合物。
      本發明之第三項觀點的第三個具體實施例，是治療被諸如HIV之類的病毒感染之哺乳動物的方法，包括對該哺乳動物投與與有抗病毒效力之含量的AIDS治療劑混合的有抗病毒效力之含量的式I化合物，該AIDS治療劑選自包括：(a)AIDS抗病毒劑；(b)抗-感染劑；(c)免疫調節劑；和(d)HIV進入抑制劑。
      發明詳細說明
      因為本發明之化合物可能具有不對稱的中心，並因此出現非對映異構物和對映體，故本發明除了其混合物之外，還包括式I化合物之個別的非對映異構物和對映體形式。
      定義
      當在本文和申請專利範圍中使用"C1-6烷基"一詞時(除非另行指定)，意指直線或支鏈的烷基基團，像是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三-丁基、戊基、己基及其類似物。
      "鹵素"意指氯、溴、碘、或氟。
      "芳基"基團意指所有的碳單環或稠-環(也就是共享相鄰之碳原子對的環)之多環基團，具有完全結合的π電子系統。芳基基團的實例為，但不限於苯基、萘基和蒽基。芳基基團可以是經取代或未經取代的。當被取代時，經取代之基團(們)最好是一或多個選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜脂環族氧基、硫羥基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜脂環族氧基、氰基、鹵素、硝基、羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、C-羧基、O-羧基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、三鹵甲基、脲基、胺基和-NR x R y ，其中R x 和R y 分別選自包括氫、烷基、環烷基、芳基、羰基、C-羧基、磺醯基、三鹵甲基和混合的5-或6-員雜脂環族環。
      當在本文中使用"雜芳基"基團時，意指單環或稠環(也就是共享相鄰之原子對的環)之基團，在環(們)中具有一或多個選自包括氮、氧和硫之原子，此外，並具有完全結合的π電子系統。應注意的是，如果N-氧化物在化學上是可實行的，如同此項技藝中已知的，則雜芳基一詞企圖包括親代雜芳基的N-氧化物。雜芳基基團的實例為，但不限於呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、咪唑基、唑基、二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、三唑基、四唑基、異唑基、異噻唑基、吡咯基、哌喃基、四氫哌喃基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、咔唑基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吡基、二基、三基、四基和四唑基。當被取代時，經取代之基團(們)最好是一或多個選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜脂環族氧基、硫羥基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜脂環族氧基、氰基、鹵素、硝基、羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、C-羧基、O-羧基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、三鹵甲基、脲基、胺基和-NR x R y ，其中R x 和R y 如同上文之定義。
      當在本文中使用"雜脂環族"基團時，意指單環或稠環基團，在環(們)中具有一或多個選自包括氮、氧和硫的原子。環亦可具有一或多個雙鍵。然而，該環便沒有完全結合的π電子系統。雜脂環族基團的實例為，但不限於氧雜環丁烷基、六氫吡啶基、六氫吡基、咪唑啉基、噻唑啶基、3-吡咯啶-1-基、嗎啉基、硫代嗎啉基和四氫哌喃基。當被取代時，經取代之基團(們)最好是一或多個選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜脂環族氧基、硫羥基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜脂環族氧基、氰基、鹵素、硝基、羰基、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、C-硫代醯胺基、N-醯胺基、C-羧基、O-羧基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、三鹵甲烷磺醯胺基、三鹵甲烷磺醯基、矽烷基、甲脒基、胍基、脲基、膦酸基、胺基和-NR x R y ，其中R x 和R y 如同上文之定義。
      "烷基"基團意指飽和的脂肪族碳氫化合物，包括直鏈和支鏈的基團。較佳的是，烷基基團具有1至20個碳原子(只要在本文中陳述數目範圍，例如"1-20"，即意指該基團，在此情況下，烷基基團可含有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等等，最多至包含20個碳原子)。更佳的是，中間尺寸的烷基具有1至10個碳原子。最佳的是，其為具有1至4個碳原子的低碳數烷基。烷基基團可以是經取代或未經取代的。當被取代時，取代基基團(們)最好是一或多個分別選自三鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜脂環族氧基、硫羥基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜脂環族氧基、氰基、鹵素、硝基、羰基、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、C-硫代醯胺基、N-醯胺基、C-羧基、O-羧基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、三鹵甲烷磺醯胺基、三鹵甲烷磺醯基，以及混合的5-或6-員雜脂環族環。
      "環烷基"基團意指全部是碳的單環或稠環(也就是共享相鄰碳原子對的環)之基團，其中一或多個環沒有完全結合的π電子系統。環烷基之實例為，但不限於環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、環己二烯、環庚烷、環庚三烯和金剛烷。環烷基基團可以是經取代或未經取代的。當被取代時，取代基基團(們)最好是一或多個分別選自烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜脂環族氧基、硫羥基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜脂環族氧基、氰基、鹵素、硝基、羰基、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、C-硫代醯胺基、N-醯胺基、C-羧基、O-羧基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、三鹵甲烷磺醯胺基、三鹵甲烷磺醯基、矽烷基、甲脒基、胍基、脲基、膦酸基、胺基和-NR x R y ，其中R x 和R y 如同上文之定義。
      "烯基"基團意指如同在本文中定義之烷基，包括至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵。
      "炔基"基團意指如同在本文中定義之烷基，包括至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵。
      "羥基"基團意指-OH基團。
      "烷氧基"基團意指-O-烷基和-O-環烷基基團，如同在本文中之定義。
      "芳氧基"基團意指-O-芳基和-O-雜芳基基團，如同在本文中之定義。
      "雜芳氧基"基團意指雜芳基-O-基團，其中雜芳基如同在本文中之定義。
      "雜脂環族氧基"基團意指雜脂環族-O-基團，其中雜脂環族如同在本文中之定義。
      "硫羥基"基團意指-SH基團。
      "硫代烷氧基"基團意指S-烷基和-S-環烷基基團，如同在本文中之定義。
      "硫代芳氧基"基團意指-S-芳基和-S-雜芳基基團，如同在本文中之定義。
      "硫代雜芳氧基"基團意指雜芳基-S-基團，其中雜芳基如同在本文中之定義。
      "硫代雜脂環族氧基"基團意指雜脂環族-S-基團，其中雜脂環族如同在本文中之定義。
      "羰基"基團意指-C(=O)-R"基團，其中R"選自包括氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)和雜脂環族(經由環碳鍵結)，分別如同在本文中之定義。
      "醛"基團意指其中R"為氫之羰基基團。
      "硫羰基"基團意指-C(=S)-R"基團，其中R"如同在本文中之定義。
      "酮"基團意指-CC(=O)C-基團，其中在C=O上或兩側的碳可以是烷基、環烷基、芳基，或雜芳基或雜脂環族基團的碳。
      "三鹵甲烷羰基"基團意指Z3CC(=O)-基團，其中該Z為鹵素。
      "C-羧基"基團意指-C(=O)O-R"基團，其中R"如同在本文中之定義。
      "O-羧基"基團意指R"C(-O)O-基團，其中R"如同在本文中之定義。
      "羧酸"基團意指C-羧基基團，其中R"為氫。
      "三鹵甲基"基團意指-CZ3基團，其中Z為如同在本文中定義的鹵素基團。
      "三鹵甲烷磺醯基"基團意指Z3CS(=O)2-基團，其中Z如同在本文中之定義。
      "三鹵甲烷磺醯胺基"基團意指Z3CS(=O)2NR x -基團，其中Z和R x 如同在本文中之定義。
      "亞磺醯基"基團意指-S(=O)-R"基團，其中R"如同在本文中之定義，此外像是僅有一鍵結，也就是-S(O)-。
      "磺醯基"基團意指-S(=O)2R"基團，其中R"如同在本文中之定義，此外像是僅有一鍵結，也就是-S(O)2-。
      "S-磺醯胺基"基團意指-S(=O)2NR x R y 基團，其中R x 和R y 如同在本文中之定義。
      "N-磺醯胺基"基團意指R"S(=O)2NRx-基團，其中Rx如同在本文中之定義。
      "O-胺甲醯基"基團意指-OC(=O)NR x R y ，如同在本文中之定義。
      "N-胺甲醯基"基團意指R x OC(=O)NR y 基團，其中R x 和R y 如同在本文中之定義。
      "O-硫代胺甲醯基"基團意指-OC(=S)NR x R y 基團，其中R x 和R y 如同在本文中之定義。
      "N-硫代胺甲醯基"基團意指R x OC(=S)NR y -基團，其中R x 和R y 如同在本文中之定義。
      "胺基"基團意指-NH2基團。
      "C-醯胺基"基團意指-C(=O)NR x R y 基團，其中R x 和R y 如同在本文中之定義。
      "C-硫代醯胺基"基團意指-C(=S)NR x R y 基團，其中R x 和R y 如同在本文中之定義。
      "N-醯胺基"基團意指R x C(=O)NR y -基團，其中R x 和R y 如同在本文中之定義。
      "脲基"基團意指-NR x C(=O)NR y R y2 基團，其中R x 和R y 如同在本文中之定義，而R y2 之定義與R x 和R y 相同。
      "胍基"基團意指-R x NC(=N)NR y R y2 基團，其中R x 、R y 和R y2 如同在本文中之定義。
      "甲脒基"基團意指R x R y NC(=N)-基團，其中R x 和R y 如同在本文中之定義。
      "氰基"基團意指-CN基團。
      "矽烷基"基團意指-Si(R")3，其中R"如同在本文中之定義。
      "膦酸基"基團意指P(=O)(OR x )2，其中R x 如同在本文中之定義。
      "肼基"基團意指-NR x NR y R y2 基團，其中R x 、R y 和R y2 如同在本文中之定義。
      任何兩個相鄰的R基團，可混合形成額外的芳基、環烷基、雜芳基或雜環，與最初攜帶這些R基團的環融合。
      在此項技藝中已知在雜芳基系統中的氮原子，可"參與雜芳基環的雙鍵"，且這意指在兩個互變異構的結構中形成雙鍵，其包括5-員環的雜芳基基團。由熟諳此藝的化學家指定氮是否可被取代。本發明之揭示內容和申請專利範圍係以已知的化學鍵結之普通原則為基礎。申請專利範圍當然不包括以文獻為基礎，已知不穩定，或不能存在的結構。
      在本文中揭示之化合物的在生理學上可接受之鹽類和前藥，亦在本發明的範圍內。當在本文中以及在申請專利範圍中使用"在藥學上可接受的鹽類"一詞時，企圖包括無毒性的鹼加成鹽類。適當的鹽類包括衍生自有機和無機酸的那些，像是但不限於氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲烷磺酸、醋酸、酒石酸、乳酸、亞磺酸、檸檬酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、山梨酸、烏頭酸、水楊酸、鄰苯二甲酸及其類似物。當在本文中使用"在藥學上可接受的鹽類"一詞時，亦企圖包括酸性基團的鹽類，像是羧酸鹽與諸如銨、鹼金屬鹽類，特別是鈉或鉀、鹼土金屬鹽類，特別是鈣或鎂之類的抗衡離子，以及與適當之有機鹼類的鹽類，像是低碳數烷基胺(甲胺、乙胺、環己胺及其類似物)，或與經取代之低碳數烷基胺(例如羥基-取代之烷基胺，像是二乙醇胺、三乙醇胺或三(羥甲基)-胺基甲烷)，或與諸如吡啶或嗎啉之類的鹼。
      在本發明的方法中，"有抗病毒效力之含量"一詞意指該方法之每個活性組份的總量，足以顯示出有意義的患者利益，也就是急性病況的治癒，其特徵在於HIV感染的抑制。當應用在單獨投與的個別活性成份上時，該名詞意指該單獨的成份。當應用在組合上時，該名詞意指產生治療效果之活性成份的組合含量，無論是混合、連續或同時投與。當在本文中和在申請專利範圍中使用"治療"一詞時，意指預防或改善與HIV感染有關的疾病。
      本發明亦針對化合物與一或多種可用來治療AIDS之製劑的組合。例如，本發明之化合物可有效地與有效含量之AIDS抗病毒劑、免疫調節劑、抗感染劑或疫苗混合投與，無論是在接觸-之前及/或在接觸之後，像是在下表中的那些。
      抗病毒劑
      免疫調節劑
      此外，在本文中，本發明之化合物可與其他種類，稱為HIV進入抑制劑之用來治療AIDS的製劑併用。在DRUGS OF THE FUTURE 1999,24(12),第1355-1362頁；CELL,第9冊,第243-246頁,1999年10月29日；以及DRUG DISCOVERY TODAY,第5冊,第5期,2000年5月,第183-194頁中，討論了這類HIV進入抑制劑的實例。
      當然，本發明之化合物與AIDS抗病毒劑、免疫調節劑、抗-感染劑、HIV進入抑制劑或疫苗之組合的範圍，不限於上表中列舉的，但原則上包括與任何可用來治療AIDS之醫藥組合物的任何組合。
      較佳的組合是以本發明之化合物和HIV蛋白酶抑制劑，及/或HIV逆轉錄酶之非-核苷抑制劑的同時或交替治療。在組合中可選擇的第4個組份為HIV逆轉錄酶的核苷抑制劑，像是AZT、3TC、ddC或ddI。較佳的HIV蛋白酶抑制劑為英地納維，其為N-(2(R)-羥基-1-(S)-氫茚基)-2(R)-苯甲基-4-(S)-羥基-5-(1-(4-(3-吡啶基-甲基)-2(S)-N'-(第三-丁基羧醯胺基)-六氫吡基))-戊烷醯胺-乙醇酸鹽的硫酸鹽，並根據美國專利第5,413,999號合成。通常以800毫克之劑量，一天三次投與英地納維。其他較佳的蛋白酶抑制劑是奈福納維和利托納維。其他較佳的HIV蛋白酶抑制劑是沙喹納維，其以600或1200毫克之劑量，一天三次投藥。較佳的HIV逆轉錄酶之非-核苷抑制劑包括艾福維倫。亦在歐洲專利0,484,071號中描述了ddC、ddI和AZT的製備。這些組合對於限制HIV感染的擴展和程度，有意料之外的效果。較佳的組合包括下列那些(1)英地納維與艾福維倫，並可視需要和AZT，及/或3TC，及/或ddI，及/或ddC；(2)英地納維，與任何的AZT，及/或ddI，及/或ddC，及/或3TC，特別是英地納維與AZT和3TC；(3)司他伏定和3TC，及/或齊多夫定；(4)齊多夫定和拉米夫定和141W94和1592U89；(5)齊多夫定和拉米夫定。
      在這類組合中，可分別或一起投與本發明之化合物和其他活性製劑。此外，可在投與其他製劑(們)之前、同時或之後，投與一個元件。
      下文在計劃1-64中，概述式I之新穎的吖吲哚六氫吡二醯胺類似物的製備程序，和抗-HIV-1活性。
      縮寫
      在本發明的說明和實例中使用下列的縮寫，大部份是熟諳此藝者已熟知的習慣性縮寫。所使用的一些縮寫如下：h=小時rt=室溫mol=莫耳mmol=毫莫耳g=克 mg=毫克mL=毫升TFA=三氟乙酸DCE=1,2-二氯乙烷CH2Cl2=二氯甲烷TPAP=過釕酸四丙銨THF=四氫呋喃DEPBT=3-(二乙氧基磷醯氧基)-1,2,3-苯并三-4(3H)-酮DMAP=4-二甲胺基吡啶P-EDC=支撐1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺的聚合物EDC=1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺DMF=N,N-二甲基甲醯胺亨尼格氏(Hunig's)鹼=N,N-二異丙基乙胺mCPBA=間-氯過苯甲酸吖吲哚=1H-吡咯并-吡啶4-吖吲哚=1H-吡咯并[3,2-b]吡啶5-吖吲哚=1H-吡咯并[3,2-c]吡啶6-吖吲哚=1H-吡咯并[2,3-c]吡啶7-吖吲哚=1H-吡咯并[2,3-b]吡啶PMB=4-甲氧苄基DDQ=2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌OTf=三氟甲烷磺醯氧基 NMM=4-甲基嗎啉PIP-COPh=1-苯甲醯基六氫吡NaHMDS=六甲基二矽疊氮化鈉EDAC=1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺TMS=三甲矽烷基DCM=二氯甲烷DCE=二氯乙烷MeOH=甲醇THF=四氫呋喃EtOAc=醋酸乙酯LDA=二異丙基胺化鋰TMP-Li=2,2,6,6-四甲基六氫吡啶基鋰DME=二甲氧乙烷DIBALH=氫化二異丁基鋁HOBT=1-羥基苯并三唑CBZ=苄氧羰基PCC=氯鉻酸吡錠
      化學
      本發明包括式I化合物，其藥學調配物，及其在罹患或易感受HIV感染之患者上的用途。式I化合物包括其在藥學上可接受的鹽類。
      在下列的計劃中，描述建構式I之經取代吖吲哚六氫吡二醯胺，以及可用於其合成之中間物的共同程序。
      計劃1
      在計劃1中的步驟A，敘述經由已熟知的巴托利(Bartoli)反應，合成吖吲哚中間物2，其中使溴化乙烯鎂與在諸如1中的芳基或雜芳基硝基基團反應，形成如同所示之5-員含氮的環。以上轉化的一些參考文獻，包括：Bartoli等人a)Tetrahedron Lett.1989,30,2129. b)J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1991,2757. c)J.Chem.Soc.Perkin Trans.II 1991,657. d)Synthesis(1999),1594。在較佳的程序中，在-78℃下，在氮或氬的惰性氣壓下，將在THF(通常是1.0M，但可從0.25至3.0M)中之溴化乙烯鎂的溶液，逐滴加至在THF中之硝基吡啶的溶液中。在完成加成作用之後，容許將反應溫度加溫至-20℃，然後攪拌大約12小時，隨後以20%含水的氯化銨溶液使其中止。以醋酸乙酯萃取該反應，然後使用諸如無水硫酸鎂或硫酸鈉之類的脫水劑，以典型的方式處理。通常在矽膠上使用層析法純化產物。使用新近製備的溴化乙烯鎂，通常可達到最佳的結果。在一些案例中，可用氯化乙烯鎂代替溴化乙烯鎂。
      可藉著在文獻中描述的方法來製備經取代之吖吲哚，或可從商業來源獲得。因此，在文獻中有許多進行步驟A的方法，且特定實例太多，甚至無法列舉。吖吲哚的另一種合成，及進行步驟A的共同方法，包括但不限於在下列文獻中描述的那些(下文a-k)：a)Prokopov,A.A.；Yakhontov,L.N.Khim.-Farm,Zh.1994,28(7),30-51；b)Lablache-Combier,A.Heteroaromatics.Photoinduced Electron Transfer 1988,Pt.C,134-312；c)Saify,Zafar Said.Pak.J.Pharmacol.1986,2(2),43-6；d)Bisagni,E.Jerusalem Symp.Quantum Chem.Biochem.1972,4,439-45；e)Yakhontov,L.N.Usp.Khim.1968,37(7),1258-87；f)Willette,R.E.Advan.Heterocycl.Chem.1968,9,27-105；g)Mahadevan,I.；Rasmussen,M.Tetrahedron 1993,49(33),7337-52；h)Mahadevan,I.；Rasmussen,M.J.Heterocycl.Chem.1992,29(2),359-67；i)Spivey,A.C.；Fekner,T.；Spey,S.E.；Adams,H.J.Org. Chem.1999,64(26),9430-9443；j)Spivey,A.C.；Fekner,T.；Adams,H.Tetrahedron Lett.1998,39(48),8919-8922；k)Advances in Heterocyclic Chemistry(Academic press)1991,第52冊,第235-236頁,及其中的參考文獻。
      步驟B。可藉著在AlCl3(氯化鋁)的存在下，使吖吲哚中間物2與過量的ClCOCOOMe反應，來製備中間物3(Sycheva等人,參考文獻26,Sycheva,T.V.；Rubtsov,N.M.；Sheinker,Yu.N.；Yakhontov,L.N.5-氰基-6-氯-7-吖吲哚的一些反應，以及在5-氰基-6-羥基-7-吖吲哚啉中的內醯胺-內醯亞胺互變異構現象(Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines)。Klim.Geterotsikl.Soedin.,1987,100-106)。通常使用諸如CH2Cl2之類的惰性溶劑，但亦發現其他的，像是THF、Et2O、DCE、二烷、苯或甲苯，單獨或混合使用的適用性。其他的草酸鹽酯類，像是草酸的乙基或苄基單酯，亦可能足敷上文所示任一種方法之用。在含水萃取期間，容易分離較具親脂性的酯類。酚系或經取代之酚系(像是五氟酚)酯，在步驟D中不需激活作用，能夠直接偶聯HW(C=O)A基團，像是六氫吡。在步驟B中，使用路易斯酸催化劑，像是四氯錫、氯化鈦Ⅳ和氯化鋁，而最佳的是氯化鋁。或者，以格利雅試劑，像是MeMgI(碘化甲基鎂)、溴化甲基鎂或溴化乙基鎂和鹵化鋅處理吖吲哚，接著加入草醯氯單酯，像是ClCOCOOMe(氯氧代乙酸甲酯)或如同上文的其他酯，產生吖吲哚乙醛醯基酯(Shadrina等人,參考文獻25)。使用草酸酯，像是草酸甲酯、草酸乙酯或如同上文。可單獨使用非質子溶劑，像是CH2Cl2、Et2O、苯、甲苯、DCE或其類似物，或以該順序混合。除了草醯氯單酯之外，草醯氯本身亦可與吖吲哚反應，然後進一步與適當的胺反應，像是六氫吡衍生物(參見，例如計劃52)。
      步驟C。甲酯(中間物3，計劃1)的水解作用，產生中間物4的鉀鹽，其與單-苯甲醯基化的六氫吡衍生物偶聯，如同在計劃1之步驟D中所示。一些代表性的條件，使用甲醇系或乙醇系的氫氧化鈉，接著利用各種莫耳濃度的含水氫氯酸小心地酸化，但最好是1M HCl。在許多上述的情況下，為了較佳的條件不使用酸化作用。亦可使用氫氧化鋰或氫氧化鉀，並可將各種含量的水加至醇類中。亦可使用丙醇或丁醇作為溶劑。如果周圍溫度不夠，可利用升高溫度至該溶劑的沸點。或者，可在無極性的溶劑中，像是CH2Cl2或THF，在三通B的存在下，進行該水解作用。可使用-78℃至溶劑之沸點的溫度，但最好是-10℃。在參考文獻41中列舉了酯水解的其他條件，且該參考文獻和許多酯水解的條件，均為熟諳此藝之化學家已熟知的。
      步驟B和C的另一種程序：
      咪銼氯鋁酸鹽：
      我們發現離子液體1-烷基-3-烷基咪銼氯鋁酸鹽，通常可用來促進吲哚和吖吲哚的弗瑞德-克來福特(Friedel-Crafts)型醯化作用。藉著在室溫下混合氯化1-烷基-3-烷基咪銼和氯化鋁，並劇烈地攪拌，產生離子液體。氯化1-烷基-3-烷基咪銼和氯化鋁的莫耳比例，最好是1：2或1：3。對於吖吲哚和氯氧代乙酸甲酯或乙酯之醯化作用，一種特別有用的咪銼氯鋁酸鹽是1-乙基-3-甲基咪銼氯鋁酸鹽。通常在周圍溫度下進行該反應，並可分離吖吲哚乙醛醯基酯。更方便的是，我們發現可在周圍溫度下，在延長的反應時間(通常是過夜)中，就地水解乙醛醯基酯，得到相對應的乙醛醯基酸，以供醯胺形成之用(計劃1)。
      計劃1
      代表性的實驗程序如下：在室溫下，在氮氣壓下，在以烘箱乾燥的圓底燒瓶中攪拌氯化1-乙基-3-甲基咪銼(2當量；購自TCI；在氮蒸氣下稱重)，並加入氯化鋁(6當量；在氬氣下在安瓿中包裝的無水散劑，最好是購自Aldrich；在氮蒸氣下稱重)。劇烈地攪拌該混合物，形成液體，然後將其加至吖吲哚(1當量)中，並攪拌之，直到產生均質的混合物為止。將該反應混合物逐滴加至氯氧代乙酸乙酯或甲酯(2當量)中，然後在室溫下攪拌16小時。隨後，在冰-水浴中冷卻該混合物，並藉著小心地加入過量的水，使該反應中止。過濾沉澱物，以水沖洗，並在高度真空下脫水，得到吖吲哚乙醛醯基酸。對於一些實例，可能需要3當量的氯化1-乙基-3-甲基咪銼和氯氧代乙酸酯。
      相關的參考文獻：(1)Welton,T.Chem Rev.1999,99,2071；(2)Surette,J.K.D.；Green,L.；Singer,R.D.Chem.Commun.1996,2753；(3)Saleh,R.Y.WO0015594。
      步驟D。最好是在DEPBT(3-(二乙氧基磷醯氧基)-1,2,3-苯并三-4(3H)-酮)和N,N-二異丙基乙胺(通常稱為亨尼格氏鹼)的存在下，使得自計劃1之步驟C的酸中間物4與胺A(C=O)WH偶聯，提供吖吲哚六氫吡二醯胺。根據參考文獻28,Li,H.；Jiang,X.；Ye,Y.-H.；Fan,C.；Romoff,T.；Goodman,M.Organic Lett.,1999,1,91-93的程序來製備DEPBT。通常使用諸如DMF或THF之類的惰性溶劑，但亦可使用其他非質子的溶劑。在本文中提及的基團W，為
      可使用上述的較佳條件，下述的EDC條件，在本申請案中描述的其他偶聯條件，或另外藉著應用稍後在本申請案中，為了建構取代基R1-R4而描述之醯胺鍵結建構的條件或偶聯試劑，來進行醯胺鍵結的建構反應。在本申請案中提供一些特定的非限制性實例。
      可根據已完全建立的程序，像是由Desai等人,參考文獻27(a)，Adamczyk等人,參考文獻27(b)，Rossen等人,參考文獻27(c)和Wang等人,參考文獻27(d)描述的那些，來製備單-取代的六氫吡衍生物。
      在PCT WO 00/71535中，包含了合成、修改和附接基團：(C=O)m-WC(O)-A的額外程序。
      計劃2
      計劃2提供了先前在計劃1中描述之轉化作用，更特別的實例。藉著按照在計劃1中對於中間物1a-5a所描述的方法學，製備中間物6-10。計劃2A是在計劃1和2中描述之轉化作用的另一個具體實施例。可根據在Reimann,E.； Wichmann,P.；Hoefner,G.；Sci.Pharm.1996,64(3),637-646；和Katritzky,A.R.；Rachwal,S.；Smith,T.P.；Steel,P.J.；J.Heterocycl.Chem.1995,32(3),979-984中描述的程序，完成將酚轉變成氯化物的作用(步驟S，計劃2A)。按照在計劃1之步驟A中的描述，進行計劃2A的步驟T。然後按照在計劃2A之步驟U中所示，將溴中間物轉變為烷氧基、氯或氟中間物。計劃2A描述製備中間物6c，或其他密切相關、在6-吖吲哚系統中含有4個甲氧基基團之化合物的較佳方法。當步驟U是將溴化物轉變為烷氧基衍生物的作用時，可藉著使溴化物與過量的甲醇鈉，在帶有諸如溴化銅I、碘化銅I和氰化銅I之類的亞銅鹽類之甲醇中反應，來進行該轉變作用。可在周圍溫度到175℃之間的溫度下進行，但最可能在大約115℃或100℃下。可在壓力容器或密封的試管中執行該反應，以避免諸如甲醇之類的揮發物漏出。較佳的條件是使用在甲醇、CuBr中3當量的甲醇鈉作為反應催化劑(0.2至3當量，較佳的是1當量或更少)，和115℃的反應溫度。在密封的試管或密封的反應容器中進行該反應。亦可根據在Palucki,M.；Wolfe,J.P.；Buchwald,S.L.；J.Am.Chem.Soc.1997,119(14),3395-3396；Yamato,T.；Komine,M.；Nagano,Y.；Org.Prep.Proc.Int.1997,29(3),300-303；Rychnovsky,S.D.；Hwang,K.；J.Org.Chem.1994,59(18),5414-5418中描述的程序，進行溴化物轉變為烷氧基衍生物的作用。可根據Antipin,I.S.；Vigalok,A.I.；Konovalov,A.I.；Zh.Org.Khim.1991,27(7),1577-1577；和Uchibori,Y.；Umeno,M.；Seto,H.；Qian,Z.；Yoshioka,H.；Synlett.1992,4,345-346，完成溴化物至氟衍生物的轉變(步驟U，計劃2A)。可根據在Gilbert,E.J.；Van Vranken,D.L.；J.Am.Chem.Soc.1996,118(23),5500-5501；Mongin,F.；Mongin,O.；Trecourt,F.；Godard,A.；Que-guiner,G.；Tetrahedron Lett.1996,37(37),6695-6698；和O'Connor,K.J.；Burrows,C.J.；J.Org.Chem.1991,56(3),1344-1346中描述的程序，完成溴化物至氯衍生物的轉變(步驟U，計劃2A)。分別根據先前對於計劃1之步驟B、C和D描述的程序，進行計劃2A之步驟V、W和X。可以不同的順序進行計劃2A的步驟，如同在計劃2B和計劃2C中所示。
      計劃2A
      計劃2B
      計劃2C
      計劃3
      計劃3顯示4-吖吲哚衍生物1b-5b、5-吖吲哚衍生物1c-5c和7-吖吲哚衍生物1d-5d的合成。用來合成1b-5b、1c-5c和1d-5d的方法，與在計劃1中描述1a-5a之合成的方法相同。當然，計劃3的目的是使用1b來合成2b-5b，以1c提供2c-5c，並以1d提供2d-5d。
      可藉著Kelarev,V.I.；Gasanov,S.Sh.；Karakhanov,R.A.；Polivin,Yu.N.；Kuatbekova,K.P.；Panina,M.E.；Zh.Org.Khim 1992,28(12),2561-1568的方法，製備其中在吖吲哚和基團W之間有單一羰基的化合物。在該方法中，使吖吲哚與三氯乙醯氯在吡啶中反應，然後接著在甲醇中與KOH反應，提供在計劃4中所示的3-甲氧羰基吖吲哚，然後可將其水解成酸，並在整個偶聯順序中均帶有HW(C=O)A，提供式I化合物，其中單一羰基與吖吲哚部份和基團W連接。
      計劃4
      另一種進行在步驟B-D(在計劃5中出示)中概述之順序的方法，涉及以MeMgI和ZnCl2處理藉著在文獻中描述之程序而獲得，或得自商業來源的吖吲哚，像是11，接著加入在THF或Et2O中之ClCOCOCl(草醯氯)，獲得乙醛醯氯吖吲哚12a和醯基氯吖吲哚12b的混合物。然後在鹼性的條件下，使所得的乙醛醯氯吖吲哚和醯基氯吖吲哚之混合物，與單-苯甲醯基化的六氫吡衍生物偶聯，得到步驟D的產物，為化合物13a和13b的混合物，其中有一或兩個羰基基團與吖吲哚和基團W連接。經由此項技藝中已熟知的層析法分離，得到純的13a和13b。在下文計劃5中概述該順序。
      計劃5
      計劃6
      計劃6敘述修改取代基A的共同方法。使用先前在計劃1，步驟D中對於W描述的條件，偶聯H-W-C(O)OtBu，提供Boc保護的中間物15。然後藉著以酸，像是TFA、氫氯酸或甲酸處理，使用標準溶劑或添加劑，像是CH2Cl2、二烷或茴香醚，以及在-78℃到100℃之間的溫度，將中間物15脫保護。為了脫保護，亦可使用其他的酸，像是含水的氫氯酸或過氯酸。或者，在W上可使用其他的氮保護基，像是Cbz或TROC，並可分別經由氫化作用或以鋅處理而將其移除。在W上亦可使用穩定的矽烷基保護基，像是苯基二甲矽烷基，作為氮保護基，並可利用氟化物來源移除，像是氟化四丁銨。最後，使用標準的胺-酸偶聯條件，像是用來附接基團W，或是如下文所示在位置R1-R4上形成醯胺的那些，將自由胺與酸A-C(O)OH偶聯，提供化合物16。
      製備官能化吖吲哚，或在吖吲哚上使官能度互變之共同方法的一些特定實例，將可用來製備在下列段落中，為了解釋之目的而出示的本發明化合物。應瞭解本發明涵蓋經取代之4、5、6和7吖吲哚，且下示的方法學可應用在以上所有的系列中，而其他下示的將是一或多個系列特有的。當沒有特別描述時，熟諳此藝者可加以區別。企圖使許多方法可應用在所有的系列上，特別是官能基的安裝或互變。例如，提供本發明之更多官能度的共同策略，是在吖吲哚上放置或安裝諸如溴、氯或碘之類的鹵化物、醛、氰基或羧基基團，然後轉變該官能度成為想要的化合物。特定而言，在環上轉變為經取代之雜芳基、芳基和醯胺基團，是特別感興趣的。
      在計劃7、8和9中出示將吖吲哚環官能化的共同路徑。如同在計劃7中敘述的，可藉著在丙酮或DMF中，使用mCPBA(間-氯過苯甲酸)，將吖吲哚17氧化成相對應的N-氧化物衍生物18(方程式1，Harada等人,參考文獻29和Antonini等人,參考文獻34)。可藉著使用已完全證明的試劑，像是磷醯氯(POCl3)(方程式2，Schneller等人,參考文獻30)、氟化四甲胺(Me4NF)(方程式3)、格利雅試劑RMgX(R=烷基或芳基，X=Cl、Br或I)(方程式4，Shiotani等人,參考文獻31)、三甲矽烷基氰(TMSCN)(方程式5，Minakata等人,參考文獻32)，或Ac2O(方程式6，Klemm等人,參考文獻33)，將該N-氧化物18轉變為各種經取代之吖吲哚衍生物。在這類條件下，可將氯(在19中)、氟(在20中)、腈(在22中)、烷基(在21中)、芳香族(在21中)或羥基(在24中)導入吡啶環中。吖吲哚N-氧化物的硝化作用，導致將硝基基團導入吖吲哚環中，如同在計劃8中所示(方程式7，Antonini等人,參考文獻34)。接著可以完全確立的化學模式，藉著各種親核性製劑，像是OR、NR 1 R 2 或SR代替硝基基團(方程式8，Regnouf De Vains等人,參考文獻35(a)、Miura等人,參考文獻35(b)、Profft等人,參考文獻35(c))。使用三氯化磷(PCl3)將所得的N-氧化物26迅速地還原為相對應的吖吲哚27(方程式9，Antonini等人,參考文獻34和Nesi等人,參考文獻36)。同樣地，使用三氯化磷將硝基-經取代之N-氧化物25還原為吖吲哚28(方程式10)。可藉著小心地選擇不同的還原條件，將化合物28的硝基基團還原為羥胺(NHOH)，像是在29中(方程式11，Walser等人,參考文獻37(a)和Barker等人,參考文獻37(b))，或是胺基(NH2)基團，像是在30中(方程式12，Nesi等人,參考文獻36和Ayyangar等人,參考文獻38)。
      計劃7
      計劃8
      可使用NaH作為鹼，DMF作為溶劑，並以烷基鹵化物或磺酸鹽作為烷基化製劑，根據在文獻中描述的程序(Mahadevan等人,參考文獻39)，達成在吖吲哚衍生物之位置1處氮原子的烷基化作用(計劃9)。
      計劃9
      在上述之取代吖吲哚環的共同路徑中，可重複應用每個製程，並為了提供併入多重取代基的吖吲哚，准許組合這些製程。這類製程的應用，提供了額外的式I化合物。
      計劃10
      在上文的計劃10中，出示4-胺基吖吲哚的合成，其為4、5及/或7-經取代吖吲哚的有用前驅物。在下列Achremowicz等人的兩個參考文獻中描述了3,5-二硝基-4-甲基吡啶32的合成：Achremowicz,Lucjan.Pr.Nauk.Inst.Chem.Org.Fiz.Politech.Wroclaw.1982,23,3-128；Achremowicz,Lucjan. Synthesis 1975,10,653-4。在計劃10的第1個步驟中，為了形成貝區-來格魯伯(Batcho-Leimgruber)前驅物，提供環化作用前驅物33，按照描述，在惰性溶劑或在純淨的條件下，與二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛反應。雖然期待按照所示進行該步驟，但吡啶可能在使用過酸，像是MCPBA，或更有效之氧化劑，像是間-三氟甲基或間-硝基過氧苯甲酸的反應之前，就被氧化成N-氧化物。在計劃10的第2個步驟中，使用例如氫化作用，在Pd/C催化劑上，在諸如MeOH、EtOH或EtOAc之類的溶劑中還原硝基基團，提供環化的產物34。或者，可使用二氯化物和HCl，在阮內鎳或其他催化劑上的氫化作用，或藉著使用其他還原硝基的方法，像是在本申請案中另行描述的，來進行還原作用。
      現在，可經由例如胺基基團的重氮化作用，然後將重氮鹽轉變為氟、氯或烷氧基基團，將胺基吲哚34轉變為式I化合物。參見在計劃17和18之說明中，關於這些轉變的討論。在將胺基部份轉變為想要的官能度之後，接著經由上述的標準方法學，安裝氧代乙醯基六氫吡部份。吖吲哚的5或7-取代作用，可起因於在位置6處N-氧化物的形成，且隨後經由在氯仿中諸如POCl3的條件，轉變為氯，接著在DMF中之POCl3，或者是在DMF中之TsCl，轉變為乙酸酐。在本申請案的一些較晚的計劃中，提供了這些及其他條件的文獻參考。下文描述4-溴-7-羥基或經保護之羥基-4-吖吲哚的合成，其為4及/或7取代之6-吖吲哚的有用前驅物。
      可按照在下列參考文獻中的描述，進行5-溴-2-羥基-4-甲基-3-硝基吡啶35的合成：Betageri,R.；Beaulieu,P.L.；Llinas-Brunet,M.；Ferland,J.M.；Cardozo,M.；Moss,N,；Patel,U.；Proudfoot,J.R.PCT Int.Appl.WO 9931066,1999。根據如同計劃10之步驟1描述的方法，從35來製備中間物36。PG為任意的羥基保護基，像是三烯丙基矽烷基或其類似物。然後在溴化物的存在下，藉著硝基基團的選擇性還原作用，以及後續按照在計劃10之步驟2中描述的環化作用，從36來製備中間物37。為了還原硝基基團，亦可使用在帶有催化的溴化四丁銨之DMF中的Fe(OH)2。然後經由以含氟陰離子或其他的取代基置換，可將溴化物轉變為氟化物。然後按照上述將該化合物轉變為式I化合物。
      計劃11
      在下文的計劃12和13中，出示製備經取代之6-吖吲哚的另一種方法。承認有可能稍微修改下述的路徑。例如，為了獲得較高的產量，可在吖吲哚的芳構化之前，進行位置3的醯化反應，其將變成吖吲哚之5-員環。除了對-甲氧苄基基團(PMB)之外，可藉著使用TsOH、對-氯醌，在作為氧化劑的苯(如果DDQ是不適當的)中，在整個連續的事件中帶有苄基基團，並在吖吲哚形成的期間將其移除，該苄基中間物38，已經由Ziegler等人在J.Am.Chem.Soc.1973,95(22),7458中描述過了。38至40的轉化作用，與在Heterocycles 1984,22,2313中描述的轉化作用相同。
      計劃12
      計劃13描述中間物40的各種轉化作用，最後提供式I化合物。可藉著下列的方法，進行在位置4(在計劃13中的R2位置)處，酚部份至其他官能度的轉變：1)利用氧化銀和MeI或重氮甲烷，將酚轉變為甲氧基基團；2)使用催化劑ZnCl2，以及在CH2Cl2或PCl5和POCl3一起中的N,N-二甲基苯胺，將酚系羥基基團轉變為氯；3)使用二乙胺-SF3，按照在Org.Prep.Proc.Int.1992,24(1),55-57中的描述，將酚系羥基基團轉變為氟。在歐洲專利427603號,1991中描述，使用氯甲酸鹽的方法，亦將是有用的。其他的轉化作用也是可能的。例如，可藉著標準方法，將酚轉變為三氟磺酸鹽，並在本申請案中稍後描述的偶聯化學中使用。
      計劃13
      1)酮烷基化作用，安裝R3 2)DDQ氧化作用，形成吖吲哚3)酚(R2=OH)成為甲基醚或氟、氯等等的轉化作用4)使用C-7指揮基團，在R4處官能化，或形成N-氧化物，並以POCl3使R4=氯5)按照上述轉化成式I化合物
      步驟E
      計劃14敘述-吖吲哚41(R2=H)的硝化作用。許多吖吲哚之硝化作用的條件可能是有效的，並已經在文獻中描述過了。在硝基甲烷中的N2O5，接著是含水的亞硫酸氫鈉，可使用根據Bakke,J.M.；Ranes,E.；Synthesis 1997,3,281-283的方法。亦可按照在Kimura,H.；Yotsuya,S.；Yuki,S.；Sugi,H.；Shigehara,I.；Haga,T.；Chem.Pharm.Bull.1995,43(10),1696-1700中的描述，使用在醋酸中的硝酸。按照在Ruefenacht,K.；Kristinsson,H.；Mattern,G.；Helv Chim Acta 1976,59,1593中的描述，可使用硫酸接著是硝酸。Coombes,R.G.；Russell,L.W.；J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1 1974,1751描述對於硝化作用，使用以鈦為基礎之試劑系統。可在下列的參考文獻中找到關於吖吲哚之硝化作用的其他條件：Lever,O.W.J.；Werblood,H.M.；Russell,R.K.；Synth.Comm.1993,23(9),1315-1320；Wozniak,M.；Van Der Plas,H.C.；J.Heterocycl Chem.1978,15,731。
      計劃14
      計劃15
      步驟F
      按照上文在計劃15，步驟F中的描述，含有氯、溴、碘、三氟磺酸鹽或膦酸鹽的經取代之吖吲哚，經歷與酸鹽(boronate)(鈴木(Suzuki)型反應)，或錫烷的偶聯反應，提供經取代之吖吲哚。經由標準的文獻程序，或按照在本申請案之實驗段落中的描述，製備錫烷和酸鹽可使經取代之吲哚經歷金屬調節的偶聯，提供其中例如R4為芳基、雜芳基或雜脂環族的式I化合物。可按照在計劃15中所示，使溴吖吲哚中間物(或吖吲哚三氟磺酸鹽或碘化物)經歷與雜芳基錫烷的斯提爾(Stille)-型偶聯。該反應之條件為此項技藝中已熟知的，且下列的是三個代表性的參考文獻a)Farina,V.；Roth,G.P.斯提爾反應目前的進步(Recent advances in the Stille reaction)；Adv.Met.-Org.Chem.1996,5,1-53；b)Farina,V.；Krishnamurthy,V.；Scott,W.J.斯提爾反應(Stille reaction)；Org.React.(N.Y.)1997,50,1-652，和c)Stille,J.K.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986,25,508-524。普通偶聯條件的其他參考文獻，亦為Richard C.Larock總括性的有機轉化作用(Comprehensive Organic Transformations)第2版,1999,John Wiley and Sons New York引用。這些參考文獻均提供許多可由熟諳此藝者處置的條件，除了在計劃15中，以及在特定具體實施例中提供的特定實例。可完全承認吲哚錫烷亦可與雜環或芳基鹵化物，或三氟磺酸鹽偶聯，建構式I化合物。亦可使用在三氟磺酸鹽、溴或氯吖吲哚中間物和適當的酸鹽之間的鈴木偶聯(Norio Miyaura和Akiro Suzuki Chem Rev.1995,95,2457)，並在本申請案中包括一些特定的實例。在氯吖吲哚中間物之間，錫烷與酸鹽之鈀催化的偶聯反應，亦是可行的，並已經在本申請案中廣泛地使用。偶聯氯吖吲哚和錫烷的較佳程序，使用二烷，化學計量或過量的錫試劑(高達5當量)，0.1至1當量的鈀(0)四價三苯膦，在二烷中加熱至110至120℃5至15小時。亦可使用其他的溶劑，像是DMF、THF、甲苯或苯。氯吖吲哚和酸鹽之鈴木偶聯的較佳程序，使用1：1的DMF和水作為溶劑，2當量的碳酸鉀作為鹼，化學計量或過量的硼試劑(高達5當量)，0.1至1當量的鈀(0)四價三苯膦，加熱至110至120℃ 5至15小時。如果標準條件失敗，則可使用新的專門的催化劑和條件。一些描述可用來偶聯芳基和雜芳基氯化物之催化劑的參考文獻(和其中的參考文獻)為：Littke,A.F.；Dai,C.；Fu,G.C.J.Am.Chem.Soc.2000,122(17),4020-4028；Varma,R.S.；Naicker,K.P.Tetrahedron Lett.1999,40(3),439-442；Wallow,T.I.；Novak,B.M.J.Org.Chem.1994,59(17),5034-7；Buchwald,S.；Old,D.W.；Wolfe,J.P.；Palucki,M.；Kamikawa,K.；Chieffi,A.；Sadighi,J.P.；Singer,R.A.；Ahman,J PCT Int.Appl.WO 0002887 2000；Wolfe,J.P.；Buchwald,S.L.Angew.Chem.,Int.Ed.1999,38(23),3415；Wolfe,J.P.；Singer,R.A.；Yang,B.H.；Buchwald,S.L.J.Am.Chem.Soc.1999,121(41),9550-9561；Wolfe,J.P.；Buchwald,S.L.Angew.Chem.,Int.Ed.1999,38(16),2413-2416；Bracher,F.；Hildebrand,D.；Liebigs Ann.Chem.1992,12,1315-1319；和Bracher,F.；Hildebrand,D.；Liebigs Ann.Chem.1993,8,837-839。
      或者，可經由此項技藝中已知的方法，在吖吲哚上形成酸鹽或錫烷，並以相反的方式，與以芳基或雜芳基為基礎的鹵素或三氟磺酸鹽進行偶聯。
      已知的酸鹽或錫烷製劑，可購自商業來源，或依據揭示之文獻來製備。在實驗段落中包含製備錫試劑或酸鹽試劑的額外實例。
      可從下列路徑之一，製備新穎的錫烷製劑。
      計劃錫-01
      鹼=LDA、TMP-Li、n-BuLi、S-BuLi、t-BuLi溶劑=THF、乙醚、DME R=Me,Bu
      計劃錫-02
      鹼=n-BuLi、S-BuLi、t-BuLi溶劑=THF、乙醚、DME R=Me,Bu
      計劃錫-03
      溶劑=THF、乙醚、DME R=Me,Bu
      計劃錫-04
      溶劑=二烷、甲苯R=Me,Bu
      計劃錫-05
      E=親電子試劑=R'-鹵化物、R'COCl、R'OCOCl、R'R"NCOCl、RSO2Cl、R'NCO、R'NSO、R'NCNR"溶劑=CH2Cl2、THF、乙醚、DMF R=Me,Bu鹼=NaH、BuLi、LDA、K2CO3、Et3N、DBU、DMAP、NaHMDS
      按照在參考文獻71中的描述，製備酸鹽試劑。鋰或格利雅試劑與硼酸三烷基酯反應，產生酸鹽。或者，鈀催化之烷氧基二硼或烷基二硼試劑與芳基或雜芳基鹵化物的偶聯反應，可提供在鈴木型偶聯中使用的硼試劑。使鹵化物與(MeO)BB(OMe)2偶聯的一些代表性條件，是在80℃下利用PdCl2(dppf)、KOAc、DMSO，直到反應完成為止，此時依據TLC或HPLC分析。
      在下列的實驗段落中提供相關的實例。
      指定加入芳基或雜芳基有機金屬試劑至含有α氯氮的雜環或含有氮之N-氧化物的雜環中的方法，是已知的，並可應用在吖吲哚上。一些實例為Shiotani等人J.Heterocyclic Chem.1997,34(3),901-907；Fourmigue等人J.Org.Chem.1991,56(16),4858-4864。
      計劃16
      關鍵的醛中間物43之製備，使用由Gilmore等人Synlett 1992,79-80之方法改編的程序。如同在上文的計劃16中所示。顯示醛取代基僅在R4位置處，是為了易於了解，不應將其視為方法學的限制。藉著金屬-鹵素交換，以及後續在適當的非質子溶劑中與二甲基甲醯胺反應，將溴化物或碘化物中間物轉變為醛中間物43。所使用的代表性鹼，包括但不限於烷基鋰鹼類，像是正-丁基鋰、第二丁基鋰或第三丁基鋰，或金屬，像是鋰金屬。較佳的非質子溶劑為THF。通常在-78℃開始金屬轉移作用。容許加溫該反應，以便依據溴化物中間物的反應性，容許金屬轉移作用繼續完成。然後將該反應再度冷卻至-78℃，並容許與二甲基甲醯胺反應。(可能需要容許加溫該反應，使得以完成該反應)，提供醛，其可加工成式I化合物。其他導入醛基團，形成式43之中間物的方法，包括過渡金屬催化之適當溴、三氟甲烷磺醯基或甲錫烷基吖吲哚的羰基化反應。或者，可藉著使吲哚基陰離子或吲哚基格利雅試劑與甲醛反應，然後利用MnO2或TPAP/NMO，或其他適當的氧化劑氧化，導入醛，提供中間物43。
      在T.Fukuda等人Tetrahedron 1999,55,9151和M.Iwao等人Heterocycles 1992,34(5),1031中描述的方法學，提供了製備在7-位置具有取代基之吲哚的方法。Fukuda參考文獻，藉著以2,2-二乙基丙醯基基團保護吲哚氮，然後以在TMEDA中的第二/BuLi給與陰離子，使7-位置脫保護，提供了將吲哚之C-7位置官能化的方法。可分別以DMF、甲醛或二氧化碳使該陰離子中止，得到醛、苯甲醇或羧酸，並利用含水的第三丁醇金屬移除保護基。可藉著將吲哚轉變為吲哚啉，在C-7處的鋰化作用(lithiation)，然後再度氧化成吲哚，像是在上述之Iwao參考文獻中描述的，完成類似的轉化作用。可藉著此項技藝中已熟知的方法，調整任何這些產物的氧化程度，像是已徹底研究的醇、醛和酸基團的互變。亦完全瞭解可將氰基迅速地轉變為醛。還原劑，像是在Weyerstahl,P.；Schlicht,V.；Liebigs Ann/Recl.1997,1,175-177中使用的在己烷中之DIBALH，或者像是在Cha,J.S.；Chang,S.W.；Kwon,O.O.；Kim,J.M.；Synlett.1996,2,165-166中使用的在THF中之兒茶酚醛烷(catecholalane)，將迅速地達成該轉變作用，提供諸如44之類的中間物(計劃16)。在本申請案中稍後將出示合成腈的方法。亦完全瞭解經保護的醇、醛或酸基團，可出現在起始的吖吲哚中，並在整個式I化合物的合成步驟中，以經保護的形式攜帶著它，直到可在R1至R4處將其轉變為想要的取代基為止。例如，可以苯甲醚或矽烷基醚或其他醇保護基的形式，保護苯甲醇；可以乙縮醛之形式攜帶醛，並可以酯或原酸酯之形式保護酸，直到想要脫保護為止，並藉著文獻的方法進行。
      計劃17
      步驟G
      計劃17之步驟1顯示將45上的硝基基團還原為46的胺基基團。雖然顯示在吖吲哚的位置4上，但該化學法可應用於其他的硝基異構物。在Ciurla,H.；Puszko,A.；Klim Geterotsikl Soedin 1996,10,1366-1371中描述的程序，使用肼阮內鎳，將硝基還原成胺基。Robinson,R.P.；DonahueO,K.M.；Son,P.S.；Wagy,S.D.；J.Heterocycl.Chem.1996,33(2),287-293，描述使用氫化作用和阮內鎳，將硝基還原成胺。由Nicolai,E.；Claude,S.；Teulon,J.M.；J.Heterocycl.Chem.1994,31(1),73-75對於相同的轉化作用，描述了類似的條件。下列兩個參考文獻描述一些以三甲矽烷基硫或氯為基礎的試劑，其可用來將硝基還原為胺。Hwu,J.R.；Wong,F.F.；Shiao,M.J.；J.Org.Chem.1992,57(19),5254-5255；Shiao,M.J.；Lai,L.L.；Ku,W.S.；Lin,P.Y.；Hwu,J.R.；J.Org.Chem.1993,58(17),4742-4744。
      計劃17之步驟2描述將在吖吲哚上的胺基基團轉變為其他官能度的共同方法。計劃18亦敘述胺基吖吲哚至各種中間物和式I化合物的轉化作用。
      可使用亞硝酸鈉、硫酸和水，經由Klemm,L.H.；Zell,R.；J.Heterocycl.Chem.1968,5,773的方法，將在吖吲哚，像是46(計劃17)之任何位置上的胺基基團，轉變為羥基基團。Bradsher,C.K.；Brown,F.C.；Porter,H.K.；J.Am.Chem.Soc.1954,76,2357描述如何在標準或Mitsonobu條件下，將羥基基團烷基化，形成醚類。可藉著重氮化作用(亞硝酸鈉和酸)，直接將胺基基團轉變為甲氧基基團，並以甲醇捕捉。
      可經由Sanchez的方法，使用HPF6、NaNO2和水，藉著在Sanchez,J.P.；Gogliotti,R.D.；J.Heterocycl.Chem.1993,30(4),855-859中描述的方法，將吖吲哚，像是46的胺基基團轉變為氟。其他可用來將胺基基團轉變為氟的方法，描述在Rocca,P.；Marsais,F.；Godard,A.；Queguiner,G.；Tetrahedron Lett.1993,34(18),2937-2940和Sanchez,J.P.；Rogowski,J.W.；J.Heterocycl.Chem.1987,24,215中。
      可經由重氮化作用和氯化物置換，按照在Ciurla,H.；Puszko,A.；Khim Geterotsikl Soedin 1996,10,1366-1371中的描述，或在Raveglia,L.F.；Giardina,G.A.；Grugni,M.；Rigolio,R.；Farina,C.；J.Heterocycl.Chem.1997,34(2),557-559的方法，或在Matsumoto,J.I.；Miyamoto,T.；Minamida,A.；Mishimura,Y.；Egawa,H.；Mishimura,H.；J.Med.Chem.1984,27(3),292；或像是在Lee,T.C.；Salemnick,G.；J.Org.Chem.1975,24,3608中的方法，將吖吲哚，46的胺基基團轉變為氯化物。
      可經由重氮化作用和溴化物置換，按照在Raveglia,L.F.；Giardina,G.A.；Grugni,M.；Rigolio,R.；Farina,C.；J.Heterocycl.Chem.1997,34(2),557-559；Talik,T.；Talik,Z.；Ban-Oganowska,H.；Synthesis 1974,293和Abramovitch,R.A.；Saha,M.,Can.J.Chem.1966,44,1765中的描述，將吖吲哚，46的胺基基團轉變為溴化物。
      計劃18
      可按照需要倒轉步驟2和3
      由Mahadevan,I.；Rasmussen,M.J.Heterocycl.Chem.1992,29(2),359-67描述了4-胺基-4-吖吲哚和7-甲基-4-吖吲哚的製備。按照上文在計劃17-18中關於4-胺基化合物的描述，或藉著此項技藝中已知的其他方法，可將4-胺基-4-吖吲哚的胺基基團轉變為鹵素、羥基、經保護之羥基、三氟磺酸鹽。經由醯化作用或其他策略，保護7-甲基-4-吖吲哚的吲哚氮，接著利用高錳酸鉀或鉻酸氧化7-甲基基團，提供7-酸/4-N-氧化物。按照下述氧化N-氧化物，提供中間物，從其中在位置R4處安裝各種取代基。或者，可在氮處衍生按照在Mahadevan,I.；Rasmussen,M.J.Heterocycl.Chem.1992,29(2),359-67中之描述製備的親代4-吖吲哚，提供1-(2,2-二乙基丁醯基)吖吲哚，然後按照在T.Fukuda等人Tetrahedron 1999,55,9151-9162中的描述，利用TMEDA/第二BuLi將其鋰化，接著按照描述將鋰物種轉變為7-羧酸或7-鹵素。N-醯胺的水解作用，使用在THF中之含水的第三-丁醇金屬，再生自由的NH吲哚，現在可將其轉變為式I化合物。用來將位置7官能化的化學法，亦可應用於5和6吲哚系列。
      計劃19顯示7-氯-4-吖吲哚50的製備，可藉著先前描述的化學法，尤其是上述以鈀催化錫和硼為基礎的偶聯方法學，將其轉變為式I化合物。氯硝基吲哚49是市售的，或可根據Delarge,J.；Lapiere,C.L.Pharm.Acta Helv.1975,50(6),188-91，從48來製備。
      計劃19
      以下的計劃20，顯示經取代之4-吖吲哚的其他合成路徑。使3-胺基吡咯51反應，提供吡咯并吡啶酮52，然後將其還原，得到羥基吖吲哚53。根據Britten,A.Z.；Griffiths,G.W.G.Chem.Ind.(London)1973,6,278的方法，製備所述的吡咯并[2,3-b]吡啶。然後可將羥基吖吲哚53轉變為三氟磺酸鹽，再進一步反應，提供式I化合物。
      計劃20
      下列的參考文獻，描述5-吖吲哚之7-鹵素或7-羧酸，或7-醯胺基衍生物的合成，其可用來建構式I化合物。Bychikhina,N.N.；Azimov,V.A.；Yakhontov,L.N.Khim.Geterotsikl.Soedin.1983,1,58-62；Bychikhina,N.N.；Azimov,V.A.；Yakhontov,L.N.Khim.Geterotsikl.Soedin.1982,3,356-60；Azimov,V.A.；Bychikhina,N.N.；Yakhontov,L.N.Khim.Geterotsikl.Soedin.1981,12,1648-53；Spivey,A.C.；Fekner,T.；Spey,S.E.；Adams,H.J.Org.Chem.1999,64(26),9430-9443；Spivey,A.C.；Fekner,T.；Adams,H.Tetrahedron Lett.1998,39(48),8919-8922。在Spivey等人中描述(前2個參考文獻)，用來製備1-甲基-7-溴-4-吖吲哚啉的方法，可用來製備在下文計劃21中所示的1-苄基-7-溴-4-吖吲哚啉54。其可用於斯提爾或鈴木偶聯中，提供55，將其脫保護並脫氫，提供56。其他有用的吖吲哚中間物，像是氰基衍生物57和58，以及醛衍生物59和60，可進一步加工成式I化合物。
      計劃21
      或者，可藉著官能作用，使用上述關於4或6吖吲哚之T.Fukuda等人Tetrahedron 1999,55,9151和M.Iwao等人Heterocycles 1992,34(5),1031的方法學，獲得7-官能化的-5-吖吲哚衍生物。可藉著使用吖吲哚N-氧化物，將5吖吲哚的4或6位置官能化。
      將吲哚轉變為吲哚啉的作用為此項技藝中已熟知的，並可按照所示，或藉著在Somei,M.；Saida,Y.；Funamoto,T.； Ohta,T.Chem.Pharm.Bull.1987,35(8),3146-54；M.Iwao等人Heterocycles 1992,34(5),1031；以及Akagi,M.；Ozaki,K.Heterocycles 1987,26(1),61-4中描述的方法進行。
      計劃22
      可從腈、醛或陰離子前驅物，分別經由水解作用、氧化作用，或以CO2捕捉，進行帶有羧酸之吖吲哚氧代乙醯基或氧代六氫吡啶的製備。如同在計劃22，步驟1，或在下文計劃步驟a12中所示，一種形成腈中間物62的方法，是藉著在吖-吲哚環中，以氰化物置換鹵化物。所使用之氰化物試劑，可以是氰化鈉，或更佳的是氰化銅或鋅。可在許多此項技藝中已熟知的溶劑中進行該反應。例如在氰化銅的案例中，使用DMF。可用來進行計劃24之步驟1的其他程序，是Yamaguchi,S.；Yoshida,M.；Miyajima,I.；Araki,T.；Hirai,Y.；J.Heterocycl.Chem.1995,32(5),1517-1519，其描述氰化銅的方法；Yutilov,Y.M.；Svertilova,I.A.；Khim.Geterotsikl.Soedin.1994,8,1071-1075，其利用氰化鉀；和Prager,R.H.；Tsopelas,C.；Heisler,T.；Aust.J.Chem.1991,44(2),277-285，其在MeOS(O)2F的存在下使用氰化銅。在吖吲哚上的氯，或更佳的是溴，可藉著在二烷中，經由在Synlett.1998,3,243-244中描述的方法，以氰化鈉置換。或者，亦可使用二溴化鎳、鋅和三苯膦激活芳香族或雜芳基氯，藉著在歐洲專利申請案831083號,1998中描述的方法，在THF或其他適當的溶劑中，經由氰化鉀代替。
      在計劃22，步驟2中，或在計劃23，步驟a12中，敘述將氰基中間物62轉變為羧酸中間物63的作用。許多將腈轉變為酸的方法是此項技藝中已熟知的，並可使用之。計劃22之步驟2，或下文將中間物65轉變為中間物66的適當條件，使用氫氧化鉀、水和含水的醇，像是乙醇。通常必須將反應加熱至迴流溫度1至100小時。其他的水解程序，包括在下文中描述的那些：Stiotani,S.；Taniguchi,K.；J.Heterocycl.Chem.1997,34(2),493-499；Boogaard,A.T.；Pandit,U.K.；Koomen,G.-J.；Tetrahedron,1994,50(8),2551-2560；Rivalle,C.；Bisagni,E.；Heterocycles 1994,38(2),391-397；Macor,J.E.；Post,R.；Ryan,K.；J.Heterocycl.Chem.1992,29(6),1465-1467。
      然後可使用此項技藝中已熟知的條件，酯化酸中間物66(計劃23)。例如，酸與重氮甲烷在惰性溶劑，像是乙醚、二烷或THF中的反應，將得到甲基酯。然後可根據在計劃2中描述的程序，將中間物67轉變為中間物68。然後可水解中間物68，提供中間物69。
      計劃23
      如同在計劃24，步驟a13中所示，藉著氧化相對應的7-羧醛70，進行吲哚氧代乙醯基六氫吡7-羧酸69的其他製備。許多氧化劑適用於醛至酸的轉變，且這些之中許多均描述在標準有機化學教科書中，像是：Larock,Richard C.,總括性的有機轉化作用：官能基製備的指導(Comprehensive organic transformations：a guide to func- tional group preparations)第2版New york：Wiley-VCH,1999。一種較佳的方法是使用硝酸銀或氧化銀，在諸如含水的或無水的甲醇之類的溶劑中，並在大約25℃或高達迴流的溫度下。通常進行該反應1至48小時，且通常藉著TLC或LC/MS監視，直到已經發生產物至起始物質的完全轉變為止。或者，可使用KmnO4或CrO3/H2SO4。
      計劃24
      計劃25提供醛中間物70a之氧化作用的特定實例，提供羧酸中間物69a。
      計劃25
      或者，可藉著以在計劃26中所示的另一種順序，進行合成的腈方法，來製備中間物69。可延遲腈的水解步驟，並在整個合成中攜帶著腈，提供腈，並可將其水解，提供自由酸69，如同上文。
      計劃26
      計劃27
      步驟H
      可使用在Shiotani,S.；Taniguchi,K.；J.Heterocycl.Chem.1996,33(4),1051-1056(描述使用含水的硫酸)；Memoli,K.A.；Tetrahedron Lett.1996,37(21),3617-3618；Adolfsson,H.；Waernmark,K.；Moberg,C.；J.Org.Chem.1994,59(8),2004-2009；和El Hadri,A.；Leclerc,G.；J.Heterocycl.Chem.1993,30(3),631-635中描述的條件，進行在計劃27，步驟H中所示，將腈，像是72直接轉變成醯胺，像是73的作用。
      步驟I 關於NH2
      Shiotani,S.；Taniguchi,K.；J.Heterocycl.Chem.1997,34(2),493-499；Boogaard,A.T.；Pandit,U.K.；Koomen,G.-J.；Tetrahedron,1994,50(8),2551-2560；Rivalle,C.；Bisagni,E.；Heterocycles 1994,38(2),391-397；Macor,J.E.；Post,R.；Ryan,K.；J.Heterocycl.Chem.1992,29(6),1465-1467。
      步驟J
      計劃28
      下列的計劃(28A)，出示從已知的起始物質，製備4-氟-7-經取代之吖吲哚的實例。參考較早提及的巴托利吲哚合成。亦已經在本申請案中描述了腈、酸、醛、雜環和醯胺的轉化條件。
      計劃28A
      計劃29
      步驟a16、a17和a18包括1 0 、2 0 和3 0 醯胺鍵結形成的反應和條件，如同在計劃28和29中所示，其提供諸如式73的那些化合物。
      形成醯胺鍵結的反應條件，包括任何產生反應性中間物，以便激活羧酸，形成醯胺的試劑，例如(但不限於)，醯基鹵，從碳化二亞胺，醯基亞銨鹽，對稱的酐，混合的酐(包括膦酸/次膦酸的混合酐)，活性酯(包括矽烷基酯、甲基酯和硫酯)，醯基碳酸鹽，醯基疊氮化物，醯基磺酸鹽和醯氧基N-鏻鹽。形成醯胺之吲哚羧酸與胺類的反應，可藉著在此項技藝中描述的標準醯胺鍵結形成條件來調節。在參考文獻41-53中列舉一些醯胺鍵結形成的實例，但該一覽表並非限制性的。一些可應用的羧酸對胺的偶聯試劑，是EDC、二異丙基碳化二亞胺或其他的碳化二亞胺、 PyBop(苯并三唑氧基三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸鹽(HBTU)。至於吖吲哚-7-羧酸至醯胺反應之特別有用的方法，是使用羰基咪唑作為偶聯試劑，如同在參考文獻53中的描述。該反應的溫度可以比在參考文獻中提及的更低，從80℃(或可能更低)至150℃或更高。在計劃30中敘述更特殊的應用。
      計劃30
      下列的四個共同方法，提供有關於吲哚醯胺之製備，和用來合成式I化合物之那些方法更詳細的說明。
      方法1：
      將EDC(90毫克，0.47毫莫耳)加至溶解於CH2Cl2(1毫升)中之酸中間物，像是69(1當量，0.48毫莫耳)、適當之胺(4當量)和DMAP(58毫克，0.47毫莫耳)的混合物中。在室溫下振盪所得的混合物12小時，然後在真空中蒸發。將殘餘物溶解於MeOH中，並接受製備逆相HPLC純化作用。
      方法2：
      將酸中間物，像是69(25毫克，0.06毫莫耳)和NMM(50微升，0.45毫莫耳)加至在THF(0.5毫升)中之適當之胺(4當量)和HOBT(16毫克，0.12毫莫耳)的混合物中，接著加入EDC(23毫克，0.12毫莫耳)。在室溫下振盪該反應混合物12小時。在真空中蒸發揮發物；並將殘餘物溶解於MeOH中，並接受製備逆相HPLC純化作用。
      方法3：
      將TEA(0.03毫升，0.22毫莫耳)加至在DMF(0.5毫升)中之酸中間物，像是69(0.047毫莫耳)、胺(4當量)和DEPBT(根據Li,H.；Jiang,X.Ye,Y.；Fan,C.；Todd,R.；Goodman,M.Organic Letters 1999,1,91製備；21毫克，0.071毫莫耳)的混合物中。在室溫下振盪所得的混合物12小時；然後以MeOH(2毫升)稀釋，並藉著製備逆相HPLC純化之。
      方法4：
      在氮氣下，將在無水THF(2毫升)中的酸中間物，像是69(0.047毫莫耳)和8.5毫克(0.052毫莫耳)1,1-羰基二咪唑的混合物加熱至迴流。在2.5小時之後，加入0.052毫莫耳的胺，並繼續加熱。在迴流下3-20小時的額外期間之後，冷卻該反應混合物，並在真空中濃縮。藉著層析法在矽膠上純化殘餘物，提供式I化合物。
      此外，可使用諸如亞硫醯氯(純淨的或在惰性溶劑中)，或草醯氯(在諸如苯、甲苯、THF或CH2Cl2之類溶劑中)之類的試劑，將羧酸轉變為醯基氯。或者，可藉著醯基氯與過量的氨、一級或二級胺，在惰性溶劑，像是苯、甲苯、THF或CH2Cl2中反應，或與化學計量的胺，在諸如三乙胺之類的三級胺，或諸如吡啶或2,6-二甲基吡啶之類鹼的存在下反應，形成醯胺。或者，可在鹼性的條件(通常是氫氧化鈉或鉀)下，在含有水的溶劑混合物中，可能是可混溶的共溶劑，像是二烷或THF，使醯基氯與胺反應。計劃25B敘述醯基氯典型的製備，和衍生出式I化合物之醯胺的作用。此外，可將羧酸轉變為酯，最好是甲基或乙基酯，然後與胺反應。可藉著與重氮甲烷或另外與三甲矽烷基重氮甲烷反應，使用此項技藝中已熟知的標準條件，形成酯。可在參考文獻52或54中，找到使用這些或其他酯形成反應的參考資料和程序。
      從酸形成醯胺的額外參考文獻為：Norman,M.H.；Navas,F.Ⅲ；Thompson,J.B.；Rigdon,G.C.；J.Med.Chem.1996,39(24),4692-4703；Hong,F.；Pang,Y.-P.；Cusack,B.；Richelson,E.；J.Chem.Soc.,Perkin Trans 1 1997,14,2083-2088；Langry,K.C.；Org.Prep.Proc.Int.1994,26(4),429-438；Romero,D.L.；Morge,R.A.；Biles,C.；Berrios-Pena,N.；May,P.D.；Palmer,J.R.；Johnson,P.D.；Smith,H.W.；Busso,M.；Tan,C.-K.；Voorman,R.L.；Reusser,F.；Althaus,I.W.；Downey,K.M.等人；J.Med.Chem.1994,37(7),999-1014；Bhattacharjee,A.；Mukhopadhyay,R.；Bhattacharjya,A.；Indian J.Chem.,Sect B 1994,33(7),679-682。
      計劃31
      計劃31顯示在氯硝基吖吲哚上的合成轉化作用。可根據下列的程序進行計劃31的步驟F-1：Yamaguchi,S.；Yoshida,M.；Miyajima,I.；Araki,T.；Hirai,Y.；J.Heterocycl.Chem.1995,32(5),1517-1519；Yutilov,Y.M.；Svertilova,I.A.；Khim Geterotsikl Soedin 1994,8,1071-1075；和Prager,R.H.；Tsopelas,C.；Heisler,T.；Aust.J.Chem.1991,44(2),277-285。可根據在Ciurla,H.；Puszko,A.；Khim Geterotsikl Soedin 1996,10,1366-1371；Robinson,R.P.；Donahue,K.M.；Son,P.S.；Wagy,S.D.；J.Heterocycl.Chem.1996,33(2),287-293；Nicolai,E.；Claude,S.；Teulon,J.M.；J.Heterocycl.Chem.1994,31(1),73-75；Hwu,J.R.；Wong,F.F.；Shiao,M.-J.；J.Org.Chem.1992,57(19),5254-5255；Shiao,M.-J.；Lai,L.-L.；Ku,W.-S.；Lin,P.-Y.；Hwu,J.R.；J.Org.Chem.1993,58(17),4742-4744中陳述的程序，完成計劃31的步驟F-2。
      可藉著在Klemm,L.H.；Zell,R.；J.Heterocycl.Chem.1968,5,773；Bradsher,C.K.；Brown,F.C.；Porter,H.K.；J.Am.Chem.Soc.1954,76,2357；和Hodgson,H.H.；Foster,C.K.；J.Chem.Soc.1942,581中描述的f程序，完成在吖吲哚上導入烷氧基或芳氧基取代基(計劃31，步驟G，R2為烷氧基或芳氧基)。
      可藉著在Sanchez,J.P.；Gogliotti,R.D.；J.Heterocycl.Chem.1993,30(4),855-859；Rocca,P.；Marsais,F.；Godard,A.；Queguiner,G.；Tetrahedron Lett.1993,34(18),2937-2940；和Sanchez,J.P.；Rogowski,J.W.；J.Heterocycl.Chem.1987,24,215中描述的程序，完成在吖吲哚上導入氟取代基(計劃31，步驟G)。
      可藉著在Ciurla,H.；Puszko,A.；Khim Geterotsikl Soedin 1996,10,1366-1371；Raveglia,L.F.；GiardinaI,G.A.M.；Grugni,M.；Rigolio,R.；Farina,C.；J.Heterocycl.Chem.1997,34(2),557-559；Matsumoto,J.I.；Miyamoto,T.；Minamida,A.；Mishimura,Y.；Egawa,H.；Mishimura,H.；J. Med.Chem.1984,27(3),292；Lee,T.-C.；Salemnick,G.；J.Org.Chem.1975,24,3608中描述的程序，完成在吖吲哚上導入氯取代基(計劃31，步驟G)。
      可藉著在Raveglia,L.F.；Giardina,I.,G.A.M.；Grugni,M.；Rigolio,R.；Farina,C.；J.Heterocycl.Chem.1997,34(2),557-559；Talik,T.；Talik,Z.；Ban-Oganowska,H.；Synthesis1974,293；Abramovitch,R.A.；Saha,M.；Can.J.Chem.1966,44,1765中描述的程序，完成在吖吲哚上導入溴取代基(計劃31，步驟G)。
      在此項技藝中已熟知可從醛、羧酸、羧酸酯、羧酸醯胺、羧酸鹵化物或氰基部份，或與其他被溴化物或其他釋離基，像是三氟磺酸鹽、甲磺酸鹽、氯化物、碘化物或膦酸鹽取代的碳附接，來製備雜環。從以上述之羧酸中間物69、溴中間物76，或醛中間物70代表的中間物，來製備這類中間物的方法，為熟諳此藝的化學家已知的。在化學文獻中描述了可建構之雜環的方法或類型。一些可找到這類雜環及其建構的代表性參考文獻，包括參考文獻55至67，但不應以任何方式解釋為其限制。然而，檢查這些參考文獻，顯示對於合成不同的經取代雜環，可利用許多各式各樣的方法，且其對熟諳此藝者而言是明顯的，並可用來製備式I化合物。現在，精通此項技藝的化學家，可藉著使用傳統的電子資料庫，像是Scifinder(American Chemical Society)、Crossfire(Beilstein)、Theilheimer或Reaccs(MDS)，針對反應或製備來搜尋，輕易、迅速地和例行地找出許多從上文提及之起始物質來製備雜環、醯胺、肟或其他取代基的反應。然後可使用由這類搜尋確認的反應條件，利用在本申請案中描述的受質，產製所有由本發明想像和涵蓋的化合物。在醯胺的案例中，可在合成中使用市售的胺類。或者，可使用上文提及的搜尋程式，找出已知之胺的文獻製備，或合成新胺之程序的位置。然後由熟諳此藝者進行這些程序，提供用來作為抗病毒製劑的式I化合物。
      如同在下文計劃32，步驟a13中所示，可使適當的經取代吖吲哚，像是溴吖吲哚中間物76，經歷與芳基基團、雜環或乙烯基錫烷之金屬調節的偶聯，提供其中R5為例如芳基、雜芳基或雜脂環族的式I化合物。可按照在計劃32，步驟a13中所示，使溴吖吲哚中間物76(或吖吲哚三氟磺酸鹽或碘化物)，經歷與雜芳基錫烷的斯提爾-型偶聯。該反應的條件為此項技藝中已熟知的，且除了在計劃14中和在特定具體實施例中提供的特定實例之外，參考文獻68-70和參考文獻52亦提供了許多條件。可完全承認吲哚錫烷亦可與雜環或芳基鹵化物，或三氟磺酸鹽偶聯，來建構式I化合物。亦可使用在溴中間物76和適當的酸鹽之間的鈴木偶聯(參考文獻71)，並在本申請案中包含一些特定的實例。
      計劃32
      計劃33
      如同在計劃34，步驟a14中所示，可使用醛中間物70，產生許多式I化合物。醛基團可以是任何取代基R1至R5的前驅物，但為了簡單，上文僅敘述R5的轉化。可使醛70反應，而併入環內，
      計劃34
      如同在申請專利範圍中的描述，或轉變為非環狀的基團。可使醛70與托司米克(Tosmic)基礎試劑反應，產生唑(例如，參考文獻42和43)。可使醛70與托司米克試劑反應，然後與胺反應，按照在參考文獻72中的描述，得到咪唑，或可按照下述使醛中間物70與羥胺反應，得到肟，其為式I化合物。肟的氧化作用，利用NBS、第三-丁基次氯酸鹽，或其他已知的試劑，將提供N-氧化物，其與炔類或3烷氧基乙烯基酯反應，得到各種取代的異唑。下文出示之在鹼性的條件下，醛中間物70與已知試劑77的反應(參考文獻70)，將提供4-胺基三苯甲基唑。
      移除三苯甲基基團，將提供4-胺基唑，可藉著醯化作用、還原性烷基化作用或烷基化反應，或雜環形成反應，而將其取代。若需要，可利用另外的保護基置換三苯甲基，像是單甲氧基三苯甲基、CBZ、苄基或適當之矽烷基基團。參考文獻73證明含有三氟甲基部份之唑的製備，且其中描述的條件證明有附接於其上的氟化甲基基團之唑的合成。
      亦可使醛與金屬或格利雅(烷基、芳基或雜芳基)反應，產生二級的醇類。這些將是有效的，或可利用TPAP或MnO2或PCC，氧化成酮，例如提供式I之酮，其可用來處理，或與金屬試劑反應，得到三級的醇類，或另行藉著在乙醇系溶劑中與羥胺鹽酸鹽反應，轉變成肟。或者，可經由還原性胺化作用，將醛轉變為苄胺。在下文計劃35中出示經由托司米克試劑形成唑的實例。利用醛，在其他位置，還有在5和6吖吲哚的系列中進行相同的反應。
      計劃35
      計劃36顯示在步驟a15中，氰基中間物，像是62，其可經由雜環形成作用，或與有機金屬試劑反應，直接轉變為式I化合物。
      計劃36
      計劃37顯示以草醯氯醯化式65之氰基吲哚中間物的方法，其將提供醯基氯79，然後可在鹼的存在下，將其與適當的胺偶聯，提供80。
      計劃37
      然後可利用三甲基矽烷基重氮甲烷，將腈中間物80轉變為式81之四唑，得到式82之化合物(計劃38)。
      計劃38
      將在計劃39所示的吖吲哚醯化作用之前，進行利用烷基鹵的四唑烷基化作用。可將中間物65轉變為四唑83，然後可將其烷基化，提供84。然後將中間物84醯化並水解，提供85，可使其經歷醯胺形成條件，提供86。附接在四唑上的基團，可以是完全不同的，而仍顯示出令人印象深刻的效力。
      計劃39
      計劃40顯示可藉著將羥胺加至腈80中，接著以光氣使中間物87閉環，來製備二唑，像是88。利用三甲矽烷基重氮甲烷之二唑88的烷基化作用，將提供式89之化合物。
      計劃40
      可在傳統的匹諾(Pinner)條件下，使用1,4-二烷作為溶劑，有效地將7-氰基吲哚，像是80，轉變為醯亞胺酯。可使該醯亞胺酯與氮、氧和硫親核試劑反應，提供C7-經取代之吲哚，例如：咪唑啉、苯并咪唑、吖苯并咪唑、唑啉、二唑、噻唑啉、三唑、嘧啶和脒等等。例如，可使醯亞胺酯與乙醯肼反應，在非參與性的溶劑中加熱，像是例如二烷、THF或苯。(可能需要加入含水的鹼，或在醇系溶劑中之含水的鹼，以便在一些案例中影響最後的脫水環化作用)，形成甲基三。可使用其他的肼。亦可經由甲錫烷基三與4,5,6,或7-溴或氯吖吲哚的偶聯反應，安裝三。該實例提供許多形成這些雜環的實例。
      參考文獻：
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      (3)Francesconi,I.；Wilson,W.D.；Tanious,F.A.；Hall,J.E.；Bender,B.C.；Tidwell,R.R.；McCurdy,D.；Boykin,D.W.J.Med.Chem.1999,42,2260.
      計劃41顯示將羥胺或羥胺乙酸加至醛中間物90中，可得到式91之肟。
      計劃41
      酸可以是取代基R1至R5的前驅物，此時其如同在計劃42中所示，佔據相當於R5之類的位置。
      計劃41a
      計劃41a(續)
      計劃42
      可使用酸中間物，像是69，作為各式各樣的前驅物，來產製許多經取代之化合物。可將酸轉變為亞肼基溴化物，然後經由參考文獻74轉變為吡唑。一種普通雜環合成的方法，將藉著使用標準方法，與重氮甲烷反應，轉變成醯基氯，最後與HBr反應，將酸轉變為α溴酮(參考文獻75)。可使用α溴酮來製備許多不同的式I化合物，因為其可轉變為許多式I之雜環或其他的化合物。可藉著以胺代替溴化物，來製備α胺基酮。或者，亦可使用α溴酮來製備無法直接獲自醛或酸的雜環。例如，使用在參考文獻76中的亨頓(Hulton)條件，與α溴酮反應，將提供唑。經由參考文獻77之方法，α溴酮與脲的反應，將提供2-胺基唑。亦可使用α溴酮產製呋喃(使用β酮酯(參考文獻78-80)或其他方法)、吡咯(從β二羰基，如同在參考文獻81中的，或藉著Hantsch方法(參考文獻82)、噻唑、異唑和咪唑(參考文獻83)，例如使用文獻的程序。將上文提及的醯基氯與N-甲基-O-甲基羥胺偶聯，將提供"維恩伯(Weinreb)醯胺"，其可用來與烷基鋰或格利雅試劑反應，產生酮。維恩伯陰離子與羥胺之二陰離子的反應，將產生異唑(參考文獻84)。與炔屬鋰或其他陰碳離子的反應，將產生炔基吲哚酮。該炔基中間物與重氮甲烷或其他重氮化合物的反應，將得到吡唑(參考文獻85)。與疊氮化物或羥胺的反應，在排除水之後，將得到雜環。氧化腈將與炔屬酮反應，得到異唑(參考文獻86)。最初之酸的反應，提供了醯基氯，用於例如草醯氯或亞硫醯氯或三苯膦/四氯化碳的反應，提供上文提及的有用中間物。醯基氯與α酯經取代之異氰化物和鹼的反應，將得到2-經取代之唑(參考文獻87)。可使用標準還原作用或Hoffman/Curtius型的再排列，將這些轉變為胺類、醇類或鹵化物。
      計劃43描述在吖吲哚之3位置處安裝氧代乙醯基六氫吡部份的另一種化學法。在計劃43中的步驟A'''，敘述與甲醛和二甲胺的反應，使用在Frydman,B.；Despuy,M.E.；Rapoport,H.；J.Am.Chem.Soc.1965,87,3530中的條件，將提供已知的二甲胺基化合物。
      步驟B'''顯示利用氰化鉀的置換，根據在Miyashita,K.；Kondoh,K.；Tsuchiya,K.；Miyabe,H.；Imanishi,T.；Chem.Pharm.Bull.1997,45(5),932-935；或在Kawase,M.；Sinhababu,A.K.；Borchardt,R.T.；Chem.Pharm.Bull.1990,38(11),2939-2946中描述的方法，將提供氰基衍生物。這些轉化亦可使用TMSCN和氟化四丁銨來源進行，如同在Iwao,M.；Motoi,O.；Tetrahedron Lett.1995,36(33),5929-5932中的。亦可使用氰化鈉。
      計劃43
      計劃43之步驟C'''，敘述利用氫氧化鈉和甲醇水解腈，經由例如在Iwao,M.；Motoi,O.；Tetrahedron Lett.1995,36(33),5929-5932中描述的方法，將提供酸。其他的鹼性水解條件，使用NaOH或KOH，如同在Thesing,J.等人；Chem.Ber.1955,88,1295，和Geissman,T.A.；Armen,A.；J.Am.Chem.Soc.1952,74,3916中的描述。由Klempier N,de Raadt A,Griengl H,Heinisch G,J.Heterocycl.Chem.,1992 29,93，描述了使用腈酶酵素，完成相同的轉化作用，並為可應用的。
      計劃43之步驟D ''' 敘述可藉著在Hanessian,S.；Wang,W.；Gai,Y.；Tetrahedron Lett.1996,37(42),7477-7480；Robinson,R.A.；Clark,J.S.；Holmes,A.B.；J.Am.Chem.Soc.1993,115(22),10400-10401(KN(TMS)2，然後樟腦磺醯基氮沅(oxaziridine)或其他的氮沅)；以及Davis,F.A.；Reddy,R.T.；Reddy,R.E.；J.Org.Chem.1992,57(24),6387-6389中描述的方法，完成α羥基化作用。
      計劃43之步驟E ''' 顯示α羥基酯氧化成酮的方法，其可根據在Mohand,S.A.；Levina,A.；Muzart,J.；Synth.Comm.1995,25(14),2051-2059中描述的方法完成。步驟E ''' 的較佳方法，是Ma,Z.；Bobbitt,J.M.；J.Org.Chem.1991,56(21),6110-6114的方法，其在對甲苯磺酸的存在下，利用在諸如CH2Cl2之類溶劑中的4-(NH-Ac)-TEMPO。根據在Corson,B.B.；Dodge,R.A.；Harris,S.A.；Hazen,R.K.；Org.Synth.1941,I,241中描述的方法，使用KmnO4作為氧化劑，進行α羥基酯至酮的氧化作用。其他將α羥基酯氧化成酮的方法，包括在Hunaeus,；Zincke,；Ber.Dtsch Chem.Ges.1877,10,1489；Acree,；Am.Chem.1913,50,391；和Claisen,；Ber.Dtsch.Chem.Ges.1877,10,846中描述的那些。
      計劃43之步驟F ''' 敘述偶聯反應，其可按照先前在本申請案中的描述，並藉著在Li,H.；Jiang,X.；Ye,Y.-H.；Fan,C.；Romoff,T.；Goodman,M.Organic Lett.,1999,1,91-93中描述的較佳方法，並使用3-(二乙氧基磷醯氧基)-1,2,3-苯并三-4(3H)-酮(DEPBT)進行，其為一種新的偶聯試劑，對消旋作用具有顯著的抵抗力。
      計劃44
      計劃44敘述藉著按照在計劃43之步驟F ''' 中的描述，使HWC(O)A與酸偶聯，接著按照在計劃43之步驟D ''' 中的羥基化作用，和按照在計劃43之步驟E ''' 中描述的氧化作用，來製備式I化合物。
      計劃45
      計劃45敘述可用來獲得式I之醯胺化合物的製備方法。步驟G'代表酯之水解作用，接著是醯胺的形成(步驟H'如同在計劃43之步驟F ''' 中的描述)。計劃45之步驟I'，敘述可根據在Suzuki,H.；Iwata,C.；Sakurai,K.；Tokumoto,K.；Takahashi,H.；Hanada,M.；Yokoyama,Y.；Murakami,Y.；Tetrahedron 1997,53(5),1593-1606；Suzuki,H.；Yokoyama,Y.；Miyagi,C.；Murakami,Y.；Chem.Pharm.Bull.1991,39(8),2170-2172；和Ohmato,T.；Koike,K.；Sakamoto,Y.；Chem.Pharm.Bull.1981,29,390中之程序完成的N-氧化物之製備。在計劃45之步驟J'中，出示N-氧化物的氰化作用，其可根據Suzuki,H.；Iwata,C.；Sakurai,K.；Tokumoto,K.；Takahashi,H.；Hanada,M.；Yokoyama,Y.；Murakami,Y.；Tetrahedron 1997,53(5),1593-1606；和.Suzuki,H.；Yokoyama,Y.；Miyagi,C.；Murakami,Y.；Chem.Pharm.Bull.1991,39(8),2170-2172來完成。在計劃45之步驟K'中，敘述腈至酸的水解作用，根據諸如Shiotani,S.；Tanigucchi,K.；J.Heterocycl.Chem.1996,33(4),1051-1056；Memoli,K.A.；Tetrahedron Lett.1996,37(21),3617-3618；Adolfsson,H.；Waernmark,K.；Moberg,C.；J.Org.Chem.1994,59(8),2004-2009；和El Hadri,A.；Leclerc,G.；J.Heterocycl.Chem.1993,30(3),631-635之類的程序。計劃45之步驟L'，敘述可用來從氰基衍生物製備式I化合物的方法，其可根據在Shiotani,S.；Taniguchi,K.；J.Heterocycl.Chem.1997,34(2),493-499；Boogaard,A.T.；Pandit,U.K.；Koomen,G.-J.；Tetrahedron 1994,50(8),2551-2560； Rivalle,C.；Bisagni,E.；Heterocycles 1994,38(2),391-397；和Macor,J.E.；Post,R.；Ryan,K.；J.Heterocycl.Chem.1992,29(6),1465-1467中描述的程序來完成。計劃45之步驟M'，顯示可用來從酸衍生物製備式I之醯胺化合物的方法，其可根據在Norman,M.H.；Navas,F.Ⅲ；Thompson,J.B.；Rigdon,G.C.；J.Med.Chem.1996,39(24),4692-4703；Hong,F.；Pang,Y.-P.；Cusack,B.；Richelson,E.；J.Chem.Soc.,Perkin Trans 1 1997,14,2083-2088；Langry,K.C.；Org.Prep.Proced.Int.1994,26(4),429-438；Romero,D.L.；Morge,R.A.；Biles,C.；Berrios-Pena,N.；May,P.D.；Palmer,J.R.；Johnson,P.D.；Smith,H.W.；Busso,M.；Tan,C.-K.；Voorman,R.L.；Reusser,F.；Althaus,I.W.；Downey,K.M.等人；J.Med.Chem.1994,37(7),999-1014；和Bhattacharjee,A.；Mukhopadhyay,R.；Bhattacharjya,A.；IndianJ.Chem.,Sect B 1994,33(7),679-682中描述的程序來完成。
      計劃46
      計劃46顯示可用來合成吖吲哚乙酸衍生物的方法。藉著以二碳酸二-第三-丁酯處理，導入第三-丁氧羰基(BOC)基團，完成胺基團的保護。然後可按照在計劃46之步驟A中所示，根據在Hewawasam,P.；Meanwell,N.A.；Tetrahedron Lett.1994,35(40),7303-7306(使用第三-BuLi或第二-BuLi，THF)；或Stanetty,P.；Koller,H.；Mihovilovic,M.；J.Org.Chem.1992,57(25),6833-6837(使用第三-BuLi)中描述的程序，完成草酸鹽部份的導入。然後可環化如此形成的中間物，按照在計劃46之步驟B中所示，根據在Fuerstner,A.；Ernst,A.；Krause,H.；Ptock,A.；Tetrahedron 1996,52(21),7329-7344(使用TiCl3,Zn,DME)；或Fuerstner,A.；Hupperts,A.；J.Am.Chem.Soc.1995,117(16),4468-4475(使用Zn,過量的Tms-Cl,TiCl3(催化),MeCN)中描述的程序，形成吖吲哚。
      計劃47
      計劃47描述另一種可用來製備吖吲哚乙酸衍生物的合成。可藉著使用在Harden,F.A.；Quinn,R.J.；Scammells,P.J.；J.Med.Chem.1991,34(9),2892-2898[使用1. NaNO2,濃HCl 2. SnCl2,濃HCl(催化)]中描述的程序，完成計劃47之步驟C。通常，在0℃下使10當量的NaNO2和1.0當量的受質反應0.25至1小時，並將該反應混合物加至3.5當量的SnCl2中。或者，可使用在De Roos,K.B.；Salemink,C.A.；Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 1971,90,1181(使用NaNO2,AcOH,H2O)中描述的程序。可進一步按照在計劃47之步驟D中所示，並根據在Atkinson,C.M.；Mattocks,A.R.；J.Chem.Soc.1957,3722；Ain Khan,M.；Ferreira Da Rocha,J.；Heterocycles 1978,9,1617；Fusco,R.；Sannicolo,F.；Tetrahedron 1980,36,161[使用HCl(濃)]；Abramovitch,R.A.；Spenser,I.D.；Adv.Heterocycl.Chem.1964,3,79(使用ZnCl2,對-繖花烴)；以及Clemo,G.R.；Holt,R.J.W.；J.Chem.Soc.1953,1313(使用ZnCl2,EtOH,密封的試管)中描述的程序，使如此形成的中間物反應並環化，提供吖吲哚乙酸衍生物。
      計劃48
      計劃48敘述吖吲哚乙酸衍生物之其他可能的路徑。可按照所示，或根據像是在Yurovskaya,M.A.；Khamlova,I.G.；Nesterov,V.N.；Shishkin,O.V.；Struchkov,T.；Khim Geterotsikl Soedin 1995,11,1543-1550；Grzegozek,M.；Wozniak,M.；Baranski,A.；Van Der Plas,H.C.；J.Heterocycl.Chem.1991,28(4),1075-1077(使用NaOH,DMSO)；Lawrence,N.J.；Liddle,J.；Jackson,D.A.；Tetrahedron Lett.1995,36(46),8477-8480(使用NaH,DMSO)；Haglund,O.；Nilsson,M.；Synthesis 1994,3,242-244(使用2.5當量的CuCl,3.5當量的TBu-OK,DME,Py)；Makosza,M.；Sienkiewicz,K.；Wojciechowski,K.；Synthesis 1990,9,850-852(使用KO-tBu,DMF)；Makosza,M.；Nizamov,S.；Org.Prep.Proceed.Int.1997,29(6),707-710(使用tBu-OK,THF)中描述的那些程序，進行計劃48之步驟E。計劃48之步驟F，顯示環化反應，其可提供吖吲哚乙酸衍生物。該反應可根據像是在Frydman,B.；Baldain,G.；Repetto,J.C.；J.Org.Chem.1973,38,1824(使用H2,Pd-C,EtOH)；Bistryakova,I.D.；Smirnova,N.M.；Safonova,T.S.；Khim Geterotsikl Soedin 1993,6,800-803(使用H2,Pd-C(催化),MeOH)；Taga,M.；Ohtsuka,H.；Inoue,I.；Kawaguchi,T.；Nomura,S.；Yamada,K.；Date,T.；Hiramatsu,H.；Sato,Y.；Heterocycles 1996,42(1),251-263(使用SnCl2,HCl,Et2O)；Arcari,M.；Aveta,R.；Brandt,A.；Cecchetelli,L.；Corsi,G.B.；Dirella,M.；Gazz.Chim.Ital.1991,121(11),499-504[使用Na2S2O6,THF/EtOH/H2O(2：2：1)]；Moody,C.J.；Rahimtoola,K.F.；J.Chem.Soc.,Perkin Trans 1 1990,673(使用TiCl3,NH4Oac,丙酮,H2O)中描述的那些程序來完成。
      計劃49提供吖吲哚中間物的另一種路徑，然後可將其進一步加工，提供式I化合物，像是所示之醯胺衍生物。可根據在Takahashi,K.；Shibasaki,K.；Ogura,K.；lida,H.；Chem.Lett.1983,859；和Itoh,N.；Chem.Pharm.Bull.1962,10,55中描述的程序，進行計劃49的步驟G"和H"。可按照先前關於計劃45之步驟I'-M'的描述，完成將中間物加工成式I之醯胺化合物。
      計劃49
      計劃50顯示吖吲哚草酸衍生物的製備。可根據Tetrahedron Lett.1995,36,2389-2392製備在計劃50中的起始物質。可根據在Jones,R.A.；Pastor,J.；Siro,J.；Voro,T.N.；Tetrahedron 1997,53(2),479-486；和Singh,S.K.；Dekhane,M.；Le Hyaric,M.；Potier,P.；Dodd,R.H.；Heterocycles 1997,44(1),379-391中描述的程序，進行計劃50的步驟A'、B'、C'和D'。可根據在Suzuki,H.；Iwata,C.；Sakurai.K.；Tokumoto,K.；Takahashi,H.；Hanada,M.；Yokoyama,Y.；Murakami,Y.；Tetrahedron 1997,53(5),1593-1606；Suzuki,H.；Yokoyama,Y.；Miyagi,C.；Murakami,Y.；Chem.Pharm.Bull.1991,39(8),2170-2172；Hagen,T.J.；Narayanan,K.；Names,J.；Cook,J.M.；J.Org.Chem.1989,54,2170；Murakami,Y.；Yokoyama,Y.；Watanabe,T.；Aoki,C.等人；Heterocycles 1987,26,875；和Hagen,T.J.；Cook,J.M.；Tetrahedron Lett.1988,29(20),2421中描述的程序，進行計劃50的步驟E'。計劃50之步驟F'，顯示酚轉變為氟、氯或溴衍生物。可根據在Christe,K.O.；Pavlath,A.E.；J.Org.Chem.1965,30,3170； Murakami,Y.；Aoyama,Y.；Nakanishi,S.；Chem.Lett.1976,857；Christe,K.O.；Pavlath,A.E.；J.Org.Chem.1965,30,4104；和Christe,K.O.；Pavlath,A.E.；J.Org.Chem.1966,31,559中描述的程序，進行酚至氟衍生物的轉變。可根據在Wright,S.W.；Org.Prep.Proc.Int.1997,29(1),128-131；Hartmann,H.；Schulze,M.；Guenther,R.；Dyes Pigm 1991,16(2),119-136；Bay,E.；Bak,D.A.；Timony,P.E.；Leone-Bay,A.；J.Org.Chem.1990,55,3415；Hoffmann,H.等人；Chem.Ber.1962,95,523；和Vanallan,J.A.；Reynolds,G.A.；J.Org.Chem.1963,28,1022中描述的程序，進行酚至氯衍生物的轉變。可根據在Katritzky,A.R.；Li,J.；Stevens,C.V.；Ager,D.J.；Org.Prep.Proc.Int.1994,26(4),439-444；Judice,J.K.；Keipert,S.J.；Cram,D.J.；J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1993,17,1323-1325；Schaeffer,J.P.；Higgins,J.；J.Org.Chem.1967,32,1607；Wiley,G.A.；Hershkowitz,R.L.；Rein,R.M.；Chung,B.C.；J.Am.Chem.Soc.1964,86,964；和Tayaka,H.；Akutagawa,S.；Noyori,R.；Org.Syn.1988,67,20中描述的程序，進行酚至溴衍生物的轉變。
      計劃50
      計劃51描述藉著與製備吖吲哚草酸衍生物所使用之方法相同的方法，如同在上文計劃50中出示和描述的，來製備吖吲哚乙酸衍生物的方法。在計劃51中所使用的起始物質，可根據J.Org.Chem.1999,64,7788-7801來製備。可以與先前對於計劃50之步驟A'、B'、C'、D'和E'描述的相同方式，進行計劃51的步驟A"、B"、C"、D"和E"。
      計劃51
      剩餘的計劃提供進行本發明的額外背景、實例和條件。提供製備W和修改A的特定方法。如同在計劃52中所示，根據文獻的程序(Lingens,F.；Lange,J.Justus Liebigs Ann.Chem.1970,738,46-53)，在THF或乙醚中以草醯氯處理吖吲哚，產生想要的乙醛醯氯。可使中間物乙醛醯氯在鹼性的條件下與苯甲醯基六氫吡偶聯(Desai,M.；Watthey,J.W.Org.Prep.Proc.Int.1976,8,85-86)，直接得到式I化合物。
      計劃52
      或者，計劃52以1-六氫吡羧酸第三-丁酯處理吖吲哚-3-乙醛醯氯(計劃52)，得到六氫吡偶聯產物。對熟諳此藝者而言，顯然使用另一種Boc保護的六氫吡，其按照下述合成，將提供帶有另一種式W基團的式I化合物。如同稍早的討論，若需要可使用其他不需要酸性脫保護條件的胺保護基。利用20% TFA/CH2Cl2完成Boc基團的脫保護，產生自由的六氫吡。然後在聚合物支撐的1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(P-EDC)的存在下，使該產物與羧酸偶聯，得到式I之產物。該順序提供了合成在式I中改變A之化合物的共同方法。
      計劃53
      製備式I化合物的實例，其在A(或分子的其他部份)中具有取代基，可能干擾在計劃53中所示之標準反應的計劃反應。在EDC的存在下，以Boc-保護之胺基苯甲酸處理六氫吡衍生物(計劃53)，得到六氫吡二醯胺。分離一部份所得的產物，並以TFA處理，以便移除Boc保護基，如此產生胺基衍生物。
      計劃54
      同樣的，可按照下文併入具有反應性醇的取代基。在EDC的存在下，使六氫吡衍生物(計劃54)與乙醯氧基苯甲酸反應，得到六氫吡二醯胺衍生物。分離一部份所得的產物，並使其經歷LiOH水解作用，以便移除乙酸鹽基團，如此產生羥基衍生物。
      使用在計劃55-38中概述的共同程序，製備含有經取代之六氫吡的實例。經取代之六氫吡可購自Aldrich,Co.，獲根據文獻的程序(Behun等人，參考文獻88(a)，計劃31，方程式01)製備。在40至50磅/平方英吋的壓力下，在EtOH中，烷基經取代之吡的氫化作用，產生經取代之六氫吡。當取代基為酯或醯胺時，可將吡系統部份還原成四氫吡(Rossen等人，參考文獻88(b)，計劃55，方程式02)。可在與上述相同的條件下，藉著使用市售的二苄基六氫吡，獲得羰基經取代之六氫吡(計劃55，方程式03)。
      計劃55
      經由四個步驟的路徑(計劃56)，製備2-三氟甲基六氫吡(Jenneskens等人，參考文獻88c)。使用路易斯酸TiCl4，使N,N'-二苄基乙二胺與三氟丙酮酸鹽反應，得到半縮醛，在室溫下藉著Et3SiH，在TFA中將其還原，得到內醯胺。然後以LiAlH4處理，將內醯胺還原成1,4-二苄基-2-三氟甲基六氫吡。最後，二苄基-2-三氟甲基六氫吡在HOAc中的氫化作用，得到想要的產物，2-三氟甲基六氫吡。
      計劃56
      可藉著使用下列的程序之一(計劃57)，完成對稱的經取代之六氫吡之單-苯甲醯化作用。(a)利用乙醯氯處理在醋酸中之六氫吡的溶液，得到想要的單-苯甲醯化之六氫吡(Desai等人,參考文獻27,計劃57,方程式04)。(b)以2當量的正-丁基鋰處理對稱的六氫吡，接著在室溫下加入苯甲醯氯(Wang等人,參考文獻89,計劃57,方程式05)。
      計劃57
      可藉著使用下列的程式之一(計劃57)，完成不對稱的經取代之六氫吡的單-苯甲醯化作用，其中所有的方法均以單-烷基經取代之六氫吡舉例說明。(a)以2當量的正-丁基鋰處理不對稱的六氫吡，接著在室溫下加入苯甲醯氯，得到兩種區域異構物的混合物，可藉著層析法分離之(Wang等人,參考文獻89和90(b),計劃58,方程式06)；(b)將苯甲酸轉變為其五氟苯基酯，然後進一步與2-烷基六氫吡反應，提供在較不受阻礙的氮之處帶有苯甲醯基基團的單-苯甲醯基六氫吡(Adamczky等人,參考文獻90(a),計劃58,方程式07)；(c)在二氯甲烷中，以氯化二烷基鋁處理六氫吡和苯甲酸甲酯的混合物2-4天，產生在較不受阻礙的氮之處帶有苯甲醯基基團的單-苯甲醯基六氫吡(計劃58,方程式08)；(d)以2當量的正-丁基鋰處理不對稱的六氫吡，接著後續在室溫下，加入在THF中之三乙矽烷基氯和苯甲醯氯，得到在較受阻礙的氮之處帶有苯甲醯基基團的單-苯甲醯基六氫吡(Wang等人,參考文獻90(b),計劃58,方程式09)。當在位置2處的取代基為酯或醯胺時，使用在THF中作為鹼的三乙胺，使利用苯甲醯氯之單-苯甲醯基化作用，出現在六氫吡之較不受阻礙的氮上(計劃58,方程式10)。
      計劃58
      在四氫吡的案例中(計劃59,方程式11)，以有例可援之方式，在與計劃58之方程式10相同的那些條件下，單-苯甲醯基化作用發生在較受阻礙的氮上。(Rossen等人,參考文獻88(b))。
      計劃59
      此外，可在苯甲醯胺的存在下，藉著NaBH4選擇性地還原酯基團(Masuzawa等人,參考文獻91)，在計劃60中出示之。
      計劃60
      可在鹼性的條件下，像是以K2CO3(計劃61,方程式13)或NaOMe(計劃61,方程式14)作為鹼，在MeOH和水中，將在六氫吡交聯劑或吖吲哚核上的酯基團水解。
      計劃61
      在CH2Cl2中，使用I-Pr2Net作為鹼之吖吲哚乙醛醯氯與經取代之苯甲醯基六氫吡或四氫吡的反應，得到偶聯的產物，如同在計劃62中所示。
      計劃62
      在使用3-羥甲基-苯甲醯基六氫吡之偶聯反應的案例中，利用BSTFA(N,O-雙三甲矽烷基)三氟乙醯胺)，以其TMS醚之形式，暫時保護羥基基團(Furber等人,參考文獻92)。然後可利用乙醛醯氯處理未經保護的氮原子，形成想要的二醯胺。在處理期間，按照在計劃63中所示，移除TMS覆蓋的基團，得到自由的羥甲基六氫吡二醯胺。
      計劃63
      按照在計劃64中所示，使用標準化學法，製備六氫吡中間物。
      計劃64
      計劃65
      計劃65敘述一些較特定的，製備5-吖吲哚的方法學，其係用來製備提出申請的化合物。一些還原性環化作用條件，包括在醋酸中的Fe，在含水HCl中的氯化錫II，或是在醋酸中的鋅粉。亦可使用在LeimGruber-Batch吲哚合成順序中所使用的氫化作用條件或其他條件。
      5-吖吲哚較特定的路徑： X=氯或溴，或可被轉變為取代基，然後在整個順序中攜帶著。
      本專利申請案涵蓋含氮雜環的互變異構物。例如，亦以知羥基吡代表其相對應的互變異構物，並出示在計劃66中。
      計劃66
      計劃67-74提供一些非限制性之製備經取代吡的方法學，可將其併入申請專利範圍第1項之化合物的取代基內，特別是成為R 4 的部份。請注意在這些計劃中的命名，不與申請專利範圍中的一致，但更確切地說，是顯示製備用來製造申請專利範圍之化合物的斷片之方法的實例。因此，在這些計劃中的R1和R2不代表在申請專利範圍中的R1和R2，但意指例如在化學上可相容的基團，其可由熟諳此藝的化學家想像，並可用來製備申請專利範圍的化合物。
      計劃67
      計劃68
      計劃69
      計劃70
      計劃71
      計劃72
      計劃73
      計劃74
      在整個化學的討論中，已經討論了此項技藝中已熟知的化學轉化。此項技藝的普通從業者，已熟知這些轉化作用，且有機化學家可就幾乎所有的轉化作用，獲得有用條件的總括性一覽表，而該一覽表包含在作者為Larock的參考文獻52中，並為了式I化合物的合成而將其全部併入。
      化學
      普通的：
      在Wang等人PCT WO 01/62255中含有起始物質和中間物的額外製備，以引用的方式併入本文中。
      化學
      在Shimadzu LC-10AS液相層析儀上，使用SPD-10AV UV-Vis偵測器記錄所有的液相層析(LC)數據，並使用LC之微質量平台(MicroMass Platform)，以電噴霧之模式，定出質譜分析(MS)數據。
      LC/MS方法(也就是化合物確認)
      管柱A：YMC ODS-A S7 3.0x50毫米管柱
      管柱B：PHX-LUNA C18 4.6x30毫米管柱
      管柱C：XTERRA ms C18 4.6x30毫米管柱
      管柱D：YMC ODS-A C18 4.6x30毫米管柱
      管柱E：YMC ODS-A C18 4.6x33毫米管柱
      管柱F：YMC C18 S5 4.6x50毫米管柱
      管柱G：XTERRA C18 S7 3.0x50毫米管柱
      梯度：100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑B
      溶劑A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑B=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；且Rt以分鐘計。
      梯度時間：2分鐘
      保持時間：1分鐘
      流速：5毫升/分鐘
      偵測器波長：220毫微米
      溶劑A：10% MeOH/90% H2O/0.1%三氟乙酸
      溶劑B：10% H2O/90% MeOH/0.1%三氟乙酸
      以MeOH(1.2毫升)稀釋藉著製備HPLC純化的化合物，並使用下列的方法，在Shimadzu LC-10A自動化製備HPLC系統上，或在Shimadzu LC-8A自動化製備HPLC系統上純化，利用與上文相同的偵測器(SPD-10AV UV-VIS)波長和溶劑系統(A和B)。
      製備HPLC法(也就是化合物純化)
      純化方法：在20分鐘內，從最初的梯度(40% B,60% A)傾斜至最後的梯-度(100% B,0% A)，保持3分鐘(100% B,0% A)
      溶劑A：10% MeOH/90% H2O/0.1%三氟乙酸
      溶劑B：10% H2O/90% MeOH/0.1%三氟乙酸
      管柱：YMC C18 S5 20x100毫米管柱
      偵測器波長：220毫微米
      選出之實例的代表性程序和特徵
      中間物的製備
      中間物1
      在DME(500毫升)中混合4-甲氧苯基硼酸(24.54克)、4-氯-3-硝基吡啶鹽酸鹽(26.24克)、Pd(Ph3P)4(4克)和K2CO3(111克)。加熱該反應至迴流10小時。在該混合物冷卻至室溫後，將其倒入飽和含水的NH4OAc(500毫升)溶液中。以EtOAc(3x200毫升)萃取液相。濃縮混合的萃取物，得到殘餘物，使用矽膠層析法(10%至30% EtOAc/PE)純化，得到10.6克中間物1,3-硝基-4-(4-甲氧苯基)吡啶。C12H11N2O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：231.08；實驗值231.02。HPLC保留時間：1.07分鐘(管柱B)。
      中間物1a
      5-吖吲哚的另一種路徑：
      從Aldrich(或其他地方)購買或製備2-甲氧基-5-溴吡啶。在無水MgSO4(每毫升二氯甲烷0.4克)的存在下，在二氯甲烷(每10.6毫莫耳溴化物20毫升)中以1.1當量MCPBA氧化，並從0℃到周圍溫度，攪拌大約14小時，在處理並在矽膠上以閃爍層析法純化，使用逐漸增加EtOAc的5% EtOAc/己烷梯度之後，提供N-氧化物。將N-氧化物(1.6克)溶解於10毫升98%硫酸中，並冷卻至0℃。加入10毫升69%硝酸，然後容許利用攪拌，加溫至周圍溫度。然後將該反應加熱，並在80℃下攪拌14小時，然後倒在冰上，以二氯甲烷萃取，以水沖洗，並濃縮，得到黃色固體，藉著閃爍層析法在矽膠上純化，使用1：1 EtOAc/己烷，然後是梯度，提供黃色結晶狀固體。 1 H NMR(CDCl3)δ 8.50(s,1H),7.59(s,1H),4.12(3H,s)。LC MS顯示想要的M+H。藉著將起始物質溶解於二氯甲烷(0.147M受質)中，並冷卻至0℃，還原N-氧化物。慢慢地加入在二氯甲烷中之1.2當量的PCl3(0.44M)溶液，保持該反應在0℃下。加溫至周圍溫度，並攪拌72小時。液相處理和濃縮，提供黃色的固體，其可在後續的反應中使用，或藉著層析法純化。注意：可使用類似的順序，以2-甲氧基-5-氯-吡啶作為起始物質。
      中間物2a
      從硝基吡啶製備吖吲哚的代表性程序：7-氯-6-吖吲哚，中間物2a，是計劃1之步驟A的實例。將2-氯-3-硝基吡啶(5.0克，31.5毫莫耳)溶解於無水THF(200毫升)中。在將該溶液冷卻至-78℃之後，逐滴加入溴化乙烯鎂(1.0M在THF中，100毫升)。在藉著加入20% NH4Cl的水溶液(150毫升)使其中止之後，將反應溫度維持在-78℃下1小時，然後在-20℃下額外的12小時。以EtOAc(3x150毫升)萃取液相。將混合的有機層覆以MgSO4脫水，過濾並在真空中濃縮濾液，得到殘餘物，藉著矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷，1/10)純化，得到1.5克(31%)的7-氯-6-吖吲哚，中間物2a。 1 H NMR(500兆赫茲,CD3OD)δ 7.84(d,1H,J=10.7赫茲),7.55(dd,1H,J=10.9,5.45赫茲),6.62(d,1H,J=5,54赫茲),4.89(s,1H)。關於C7H6ClN2之MS m/z：(M+H) + 計算值：153.02；實驗值152.93。HPLC保留時間：0.43分鐘(管柱A)。
      中間物2b
      藉著與中間物2a相同的方法，從3-硝基-4-(4-甲氧苯基)吡啶，中間物1開始，製備中間物2b，7-(4-甲氧苯基)-4-吖吲哚。關於C14-H13N2O之MS m/z：(M+H) + 計算值：225.10；實驗值225.02。HPLC保留時間：1.39分鐘(管柱B)
      中間物2c
      藉著與中間物2a相同的方法，從2-氯-3-硝基-5-溴-吡啶(獲自Aldrich,Co.)開始，製備中間物2c，4-溴-7-氯-6-吖吲哚。關於C7-H5BrClN2之MS m/z：(M+H) + 計算值：230.93；實驗值231.15。HPLC保留時間：1.62分鐘(管柱B)
      中間物2d
      根據下列的計劃，製備中間物2d，4-氟-7-氯-6-吖吲哚(上)： A)發煙的HNO3,H2SO4； B)POCl3/DMF,110℃；C)溴化乙烯鎂,THF,-78℃~-20℃
      請注意可藉著在參考文獻Marfat,A.和Robinson,R.P.；"吖氧代吲哚衍生物(Azaoxindole Derivatives)"美國專利第5,811,432號，1998之實例5B中的方法，製備2-氯-5-氟-3-硝基吡啶，zz3'。以下的製備提供一些提高該路徑之產量的細節。
      在步驟A中，在室溫下將化合物zz1'(1.2克，0.01莫耳)溶解於硫酸(2.7毫升)中。在5-10℃下，將預先混合的發煙硝酸(1毫升)和硫酸逐滴加至化合物zz1'的溶液中。然後將反應混合物加熱至85℃ 1小時，然後冷卻至室溫，並倒入冰(20克)中。藉著過濾收集黃色的固體沉澱物，以水沖洗，並風乾，提供1.01克的化合物zz2'。
      在步驟B中，在室溫下將化合物zz2'(500毫克，3.16毫莫耳)溶解於磷醯氯(1.7毫升，18.9毫莫耳)和二甲氧乙烷中。將該反應加熱至110℃ 5小時。然後藉著在真空中濃縮該反應混合物，移除過量的磷醯氯。在矽膠上層析該殘餘物，以氯仿(100%)洗脫，得到176毫克的產物zz3'。
      在步驟C中，在氮氣壓下將化合物zz3'(140毫克，0.79毫莫耳)溶解於THF(5毫升)中，並冷卻至-78℃。在該溶液中逐滴加入溴化乙烯鎂的溶液(1.2毫莫耳，1.0 M在二乙醚中，1.2毫升)。然後將該反應混合物保持在-20℃下15小時。然後以飽和的氯化銨使該反應混合物中止，並以醋酸乙酯萃取。以鹽水沖洗混合的有機層，覆以硫酸鎂脫水，過濾並在真空中濃縮濾液。在矽膠上層析殘餘物，得到130毫克的中間物2i。 1 H NMR(500兆赫茲，CD3OD)δ 7.78(s,1H),7.60(d,1H J=3.0赫茲),6.71(d,1H,J=3.05赫茲)。關於C7H5ClFN2之MS m/z：(M+H) + 計算值：171.10；實驗值171.00。HPLC保留時間：1.22分鐘(管柱A)。
      可藉著與中間物2a相同的方法，從2-氯-3-硝基-5-氟-吡啶(其根據上文的程序製備)開始，製備中間物2d，4-氟-7-氯-6-吖吲哚。該製備的實驗細節包含在Wang等人PCT WO 01/62255中。 1 H NMR(500兆赫茲，CD3OD)δ 7.78(s,1H),7.60(d,1H,J=3.0赫茲),6.71(d,1H,J=3.05赫茲)。關於C7H5ClFN2之MS m/z：(M+H) + 計算值：171.10；實驗值171.00。HPLC保留時間：1.22分鐘(管柱A)。
      中間物2e
      藉著下文的方法A或方法B製備中間物2e：
      方法A：在密封試管中，在MeOH(16毫升)中，將4-溴-7-氯-6-吖吲哚(1克)、CuI(0.65克)和NaOMe(4毫升，25%在甲醇中)的混合物加熱至110-120℃ 16小時。在冷卻至室溫後，以1N HCl中和該反應混合物至pH7。以EtOAc(3x30毫升)萃取水溶液。然後將混合的有機層覆以MgSO4脫水，過濾並在真空中濃縮濾液，得到殘餘物，藉著矽膠層析法純化，得到0.3克的4-甲氧基-7-氯-6-吖吲哚，中間物2e。關於C8H8ClN2O之MS m/z：(M+H) + 計算值：183.03；實驗值183.09。HPLC保留時間：1.02分鐘(管柱B)。
      方法B：在密封試管中，將4-溴-7-氯-6-吖吲哚(6克)、CuBr(3.7克)和NaOMe(30毫升，5%在MeOH中)的混合物加熱至110℃ 24小時。在冷卻至室溫後，將該反應混合物加至飽和含水的NH4Cl中。以EtOAc(3x30毫升)萃取所得的水溶液。將混合的有機層覆以MgSO4脫水，過濾並在真空中濃縮濾液，得到殘餘物，藉著使用矽膠層析法純化，得到1.8克的4-甲氧基-7-氯-6-吖吲哚，中間物2e。
      中間物2f
      藉著與中間物2a相同的方法，從2-溴-3-硝基吡啶(獲自Aldrich,Co.)開始，製備中間物2f，7-溴-6-吖吲哚。關於C7H6BrN2之MS m/z：(M+H) + 計算值：197.97；實驗值197.01。HPLC保留時間：0.50分鐘(管柱A)。
      中間物2g
      藉著與中間物2a相同的方法，從4-氯-3-硝基吡啶(HCl鹽，獲自Austin Chemical Company,Inc.)開始，製備中間物2g，7-氯-4-吖吲哚。關於C7H6ClN2之MS m/z：(M+H) + 計算值：153.02；實驗值152.90。HPLC保留時間：0.45分鐘(管柱A)。
      中間物2h
      藉著與中間物2a相同的方法，從2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(獲自Aldrich,Co.)開始，製備中間物2h，5-氯-7-甲基-4-吖吲哚。關於C8H8ClN2之MS m/z：(M+H) + 計算值：167.04；實驗值166.99。HPLC保留時間：1.22分鐘(管柱B)。
      中間物2i
      藉著與中間物2e相同的方法，在步驟B中使用POBr3代替POCl3，來製備中間物2j，4-氟-7-溴-6-吖吲哚。關於C7H5BrFN2之MS m/z：(M+H) + 計算值：214.96；實驗值214.97。HPLC保留時間：1.28分鐘(管柱G)。
      中間物2j
      將吡唑(5.8克，85毫莫耳)加至在1,4-二烷(100毫升)中之5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(10克，42毫莫耳)的混合物中。在120℃下攪拌所得的混合物26.5小時，然後在冷卻至室溫之後蒸發。藉著閃爍層析法純化粗製的物質(0至5% EtOAc/己烷)，得到想要的產物5-溴-3-硝基-2-吡唑-1-基-吡啶。 1 H NMR：(CD3OD)δ 8.77(s,1H),8.56(s,1H),8.45(s,1H),7.73(s,1H),6.57(s,1H)；LC/MS：(ES+)m/z：(M+H) + =269,271，HPLC Rt=1.223。
      在250毫升圓底燒瓶中，裝入5-溴-3-硝基-2-吡唑-1-基-吡啶(1.02克，3.8毫莫耳)和THF(30毫升)。然後將該混合物冷卻至-78℃，並加入溴化乙烯鎂的THF溶液(23毫升，18.4毫莫耳，0.8M)。在3分鐘之後，將反應混合物加溫至-45℃，並持續攪拌1小時。然後以氯化銨中止該反應，並以EtOAc萃取所得的混合物。在真空中蒸發混合的萃取物，並藉著閃爍管柱層析法(5% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到化合物2(藉著HPLC得知其含有大約50%副產物，或許是化合物1的3-乙烯胺基)； 1 H NMR：(CDCl3)δ 10.75(b s,1H),8.73(s,1H),8.10(s,1H),7.82(s,1H),7.52(s,1H),6.67(s,1H),6.53(s,1H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)=262,264；HPLC Rt=1.670。
      中間物2k
      在-78℃、在THF(300毫升)中之2-溴-5-氯-3-硝基吡啶5(20克，84毫莫耳，按照在WO9622990中的描述，以2個步驟從2-胺基-5-氯吡啶製備)的溶液中，裝入溴化乙烯鎂(280毫升，252毫莫耳，0.9M)的THF溶液。在-78℃下攪拌所得的混合物1小時，接著以含水的氯化銨(500毫升，飽和的)使其中止，並以EtOAc(5x500毫升)萃取。以含水的氯化銨(2x500毫升，飽和的)和水(3x500毫升)沖洗混合的有機萃取物，脫水(MgSO4)並蒸發，得到略帶褐色的殘餘物。以CH2Cl2濕磨粗製的物質，並過濾所形成的固體，得到黃色固體狀之化合物6(8.0克，41%)； 1 H NMR：(DMSO-d6)δ 12.30(b s,1H),7.99(s,1H),7.80(d,J=3.0,1H),6.71(d,J=3.0,1H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H) + =231,233,235；HPLC Rt=1.833。
      中間物2m
      將4-氟-7-溴-6-吖吲哚(500毫克，1.74毫莫耳)溶解於THF(5毫升)中，並冷卻至-78℃，再逐滴加入正-BuLi(2.5 M，2.1毫升)。在-78℃下攪拌該反應混合物15分鐘，然後在0℃下攪拌30分鐘。再度將該反應冷卻至-78℃，並加入DMF(0.7毫升，8.7毫莫耳)。在攪拌30分鐘之後，加入水使該反應中止。以醋酸乙酯萃取該反應混合物。將有機層覆以MgSO4脫水，過濾、濃縮，並層析，得到208毫克的中間物2m。LC/MS：(ES + )m/z(M+H) + =164.98；Rt=0.44分鐘。
      中間物2n
      將在MeOH(3毫升)中之中間物2m(50毫克，0.30毫莫耳)、碳酸鉀(42毫克，0.30毫莫耳)和甲苯磺醯甲胩(60毫克，0.30毫莫耳)的混合物加熱至迴流大約2小時。在真空中移除溶劑，並以冰水處理殘餘物，再以乙醚萃取。以HCl的水溶液(2%)、水沖洗有機層，並覆以硫酸鎂脫水。在過濾並蒸發溶劑之後，在矽膠上純化殘餘物，得到標題化合物(60毫克)。LC/MS：(ES + )m/z(M+H) + =204。Rt=0.77分鐘。
      中間物2o
      在150℃下，在密封試管中，以氰化銅(430毫克，4.8毫莫耳)處理在無水DMF(5毫升)中之4-氟-7-溴-6-吖吲哚(510毫克，2.39毫莫耳)1小時。加入NH4OH的水溶液(10毫升)，並以二乙醚(2x50毫升)和醋酸乙酯(2x50毫升)萃取該反應。混合有機相，並覆以硫酸鎂脫水，過濾並在真空中濃縮，在矽膠上層析(梯度洗脫AcOEt/己烷0-30%)，得到略帶褐色之固體狀標題化合物(255毫克，66%)。LC/MS：(ES + )m/z(M+H) + =162。
      中間物2p
      將中間物2o(82毫克，0.51毫莫耳)溶解於無水乙醇(200%標準強度，5毫升)中，並以羥胺鹽酸鹽(53毫克，0.76毫莫耳)和三乙胺(140微升，1.0毫莫耳)處理，並在密封的試管中將該反應混合物加熱至80℃ 2小時。在真空中移除溶劑，並以水沖洗淡黃色的固體殘餘物，得到標題化合物。LC/MS：(ES + )m/z(M+H) + =195。將該化合物取至下一個步驟，不需進一步純化。
      中間物2q
      將中間物2p溶解於原甲酸三甲酯(1毫升)中，並在密封的試管中加熱至85℃ 1小時，然後將其冷卻至室溫，在真空中移除溶劑，並在矽膠上層析殘餘物(AcOEt/己烷，梯度洗脫10-60%)，得到標題化合物(54毫克，LC/MS：(ES + )m/z(M+H) + =205)。
      中間物2r
      以氫氧化鈉的水溶液(50%，2毫升)處理在乙醇(5毫升)中之中間物2q(100毫克，0.62毫莫耳，粗製的)，並在密封的試管中將該反應混合物加熱至110℃過夜。以HCl(6N)將pH值調整到2，並濾掉褐色的沉澱物。濃縮該溶液至無水，得到淡黃色固體狀之標題化合物。LC/MS：(ES + )m/z(M+H) + =181。使用該化合物，不需進一步純化。
      中間物2s
      將中間物2r(0.62毫莫耳)溶解於DMF(1毫升)中，並以3-胺基吡啶(58.3毫克，0.62毫莫耳)、DEBT(185毫克，0.62毫莫耳)和亨尼格氏鹼(216微升，1.26毫莫耳)處理，並在室溫下攪拌該反應混合物18小時。加入水，並以AcOEt(2x25毫升)和CHCl3(2x25毫升)萃取該反應，覆以硫酸鈉脫水，濃縮並在矽膠上層析(AcOEt/己烷，梯度洗脫0-50%)，得到略帶褐色之固體狀的標題化合物。LC/MS：(ES + )m/z(M+H) + =257。
      中間物2s
      藉著與中間物2a相同的方法，從2-甲氧基-5-溴-4-硝基-吡啶(中間物1a)開始，製備中間物2h，4-甲氧基-7-溴-5-吖吲哚。 1 H NMR(CDCl3)δ 8.52(s,1H),7.84(s,1H),7.12(t,1H),6.68(d,1H),3.99(s,3H)。LC MS顯示想要的M+H。
      中間物2t
      在室溫下攪拌在EtOH(3毫升)中之醛中間物2m(150毫克，0.91毫莫耳)、氰化鈉(44毫克，0.091毫莫耳)和甲苯磺醯基甲胩(177毫克，0.91毫莫耳)的混合物30分鐘，然後過濾，並以乙醚-己烷(1：1)沖洗結晶，再脫水。將所獲得的結晶，和在無水甲醇中的氨飽和溶液(8毫升)加熱至100-110℃之間16小時。濃縮該混合物，並層析，提供20毫克中間物2。LC/MS：(ES + )m/z(M+H) + =203。Rt=0.64分鐘。
      中間物3a
      吖吲哚之醯化作用的代表性程序：(7-氯-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯的製備，中間物3a是計劃1之步驟B的實例。將7-氯-6-吖吲哚，中間物2a(0.5克，3.3毫莫耳)加至在CH2Cl2(100毫升)中之AlCl3(2.2克，16.3毫莫耳)的懸浮液中。在逐滴加入氯氧代乙酸甲酯(2.0克，16.3毫莫耳)之前，在室溫下持續攪拌10分鐘。攪拌該反應8小時。以冰冷含水的NH4OAc溶液(10%，200毫升)使該反應中止。以 CH2Cl2(3x100毫升)萃取液相。將混合的有機層覆以MgSO4脫水，過濾並在真空中濃縮濾液，得到殘餘物，將其帶到下一個步驟中，不需進一步純化。中間物2，(7-氯-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯：關於C10H8ClN2O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：239.02；實驗值238.97。HPLC保留時間：1.07分鐘(管柱A)。
      中間物3b
      藉著與中間物3a相同的方法，從6-吖吲哚開始，製備中間物3b，(6-吖吲哚-3-基)氧代乙酸甲酯。關於C10H9N2O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：205.06：實驗值205.14。HPLC保留時間：0.49分鐘(管柱A)。
      中間物3c
      藉著與中間物3a相同的方法，從7-(4-甲氧苯基)-4-吖吲哚(中間物2b)開始，製備中間物3c，(7-(4-甲氧苯基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯。關於C17H15N2O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：311.10；實驗值311.04。HPLC保留時間：1.15分鐘(管柱A)。
      中間物3d
      藉著與中間物3a相同的方法，從中間物2e，4-甲氧基-7-氯-6-吖吲哚開始，製備中間物3d，(7-氯-4-甲氧基-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯。關於C12H12ClN2O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：283.05；實驗值283.22。HPLC保留時間：1.37分鐘(管柱B)。
      中間物3e
      藉著與中間物3a相同的方法，從中間物2d，4-氟-7-氯-6-吖吲哚開始，製備中間物3e，(7-氯-4-氟-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯。 1 H NMR(500兆赫茲，CD3OD)δ 8.63(s,1H),8.00(s,1H),3.95(s,3H)。關於C10H7ClFN2O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：257.01；實驗值257.00。HPLC保留時間：1.26分鐘(管柱A)。
      中間物3f
      藉著與中間物3a相同的方法，從中間物2g，7-氯-4-吖吲哚開始，製備中間物3f，(7-氯-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯。關於C10H8ClN2O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：239.02；實驗值238.97。HPLC保留時間：0.60分鐘(管柱A)。
      中間物3g
      藉著與中間物3a相同的方法，從中間物2h，5-氯-7-甲基-4-吖吲哚開始，製備中間物3g，(5-氯-7-甲基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯。關於C12H10ClN2O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：253.04；實驗值252.97。HPLC保留時間：1.48分鐘(管柱B)。
      中間物4a
      酯之水解作用的代表性程序：(7-氯-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸鉀，中間物4a的製備，是計劃1之步驟C的實例。將粗製的(7-氯-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯，中間物3a和過量的K2CO3(2克)溶解於MeOH(20毫升)和H2O(20毫升)中。在8小時之後，濃縮該溶液，並藉著矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到200毫克(7-氯-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸鉀。觀察到相對應之酸的MS m/z：(M+H) + 。關於C9H6ClN2O3之計算值：225.01；實驗值225.05。HPLC保留時間：0.83分鐘(管柱A)。
      中間物4b
      藉著與中間物4a相同的方法，從(6-吖吲哚-3-基)氧代乙酸甲酯，中間物3b開始，製備(6-吖吲哚-3-基)氧代乙酸鉀，中間物4b。觀察到相對應之酸的MS m/z：(M+H) + 。關於C9H7N2O3之計算值：191.05；實驗值190.99。HPLC保留時間：0.12分鐘(管柱A)。
      中間物4c
      藉著與中間物4a相同的方法，從(7-(4-甲氧苯基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯，中間物3c開始，製備(7-(4-甲氧苯基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸鉀，中間物4c。關於C16H13N2O4之MS m/z：(M-K+H) + 計算值：297.07；實驗值297.04。HPLC保留時間：1.00分鐘(管柱A)。
      中間物4d
      藉著與中間物4a相同的方法，從(7-氯-4-甲氧基-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯，中間物3d開始，製備中間物4d，(7-氯-4-甲氧基-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸鉀。關於 C10H8ClN2O4之化合物4d(M-K+H) + 之相對應酸的MS m/z：(M+H) + 計算值：255.02；實驗值255.07。HPLC保留時間：0.74分鐘(管柱A)。
      中間物4e
      藉著與中間物4a相同的方法，從(7-氯-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯，中間物3f開始，製備中間物4e，(7-氯-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸鉀。關於C9H6ClN2O3之化合物4e(M-K+H) + 之相對應酸的MS m/z：(M+H) + 計算值：225.01；實驗值225.27。HPLC保留時間：0.33分鐘(管柱A)。
      中間物4f
      藉著與中間物4a相同的方法，從(5-氯-7-甲基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯，中間物3g開始，製備中間物4f，(5-氯-7-甲基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸鉀。關於C10H8ClN2O3之化合物4f(M-K+H) + 之相對應酸的MS m/z：(M+H) + 計算值：239.02；實驗值238.94。HPLC保留時間：1.24分鐘(管柱A)。
      中間物4g
      藉著與中間物4a相同的方法，從(7-溴-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯(根據中間物3a的方法，從7-溴-6-吖吲哚，中間物2f來製備)開始，製備中間物4g，(7-溴-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸鉀。 1 H NMR(500兆赫茲，DMSO-d6)δ 8.59(s,1H),8.16(d,1H,J=5.3赫茲),8.08(d,1H,J=5.45赫茲)； 13 C NMR(125兆赫茲，DMSO-d6)δ 180.5,164.0,141.6,140.4,132.4,125.3,115.5,113.0。
      中間物4h
      藉著與中間物4a相同的方法，從(7-溴-4-氟-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯(根據中間物3a的方法，從7-溴-4-氟-6-吖吲哚，中間物2i來製備)開始，製備中間物4h，(7-溴-4-氟-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸鉀。關於C9H5BrFN2O3之化合物4g(M-K+H) + 之相對應酸的MS m/z：(M+H) + 計算值：286.95；實驗值286.94。HPLC保留時間：0.94分鐘(管柱A)。
      中間物4i
      將氯化1-乙基-3-甲基咪銼(0.172克，1.1毫莫耳)加至氯化鋁(0.560克，4.2毫莫耳)中，並劇烈地攪拌該混合物。當形成液體時，加入中間物2j，接著加入氯氧代乙酸乙酯(0.12毫升，1.1毫莫耳)。容許在室溫下攪拌該混合物16小時，隨後加入額外的氯氧代乙酸酯(0.12毫升，1.1毫莫耳)。在加入之後，容許在室溫下攪拌該反應另外24小時。將燒瓶冷卻至0℃，並加入水，此時形成沉澱物。過濾固體物質，以水和甲醇沖洗，並在高度真空下脫水，得到化合物3；LC/MS：(ES + )m/z(M+H)=334,336；HPLC Rt=1.390。
      中間物4j
      將氯化鋁(6.91克，51.8毫莫耳)加至氯化1-乙基-3-甲基咪銼(2.54克，17.3毫莫耳)中。在周圍溫度下劇烈地攪拌該混合物10分鐘。在所得的黃色液體中加入中間物2k(2.0克，8.64毫莫耳)和氯氧代乙酸乙酯(2.0毫升，17.3毫莫耳)，並在周圍溫度下攪拌16小時。然後將該反應混合物加至冰/水(300毫升)中，得到沉澱物，將其過濾並以水沖洗，得到黃色固體狀之標題化合物(1.98克)。以EtOAc(3x300毫升)萃取水溶液，並在真空中蒸發萃取物，得到第二批的化合物8，為黃色的固體(439毫克，總產量92%)； 1 H NMR：(DMSO-d6)14.25(b s,1H),13.37(s,1H),8.56(s,1H),8.18(s,1H)；LC/MS：(ES + )m/z(M+H) + =303,305,307；HPLC Rt=1.360。
      中間物4k
      將氯化1-乙基-3-甲基咪銼(82毫克，0.56毫莫耳)加至含有中間物2n(56毫克，0.28毫莫耳)的燒瓶中，並將該混合物冷卻至0℃。以一批加入氯化鋁(336毫克，2.52毫莫耳)，接著加入ClCOCOOEt(58微升，0.56毫莫耳)，並在室溫下攪拌該反應混合物2天。加入冰水中止該反應。過濾該反應混合物。以水和二乙醚沖洗該固體，並風乾，得到標題化合物(58毫克)。LC/MS：(ES + )m/z(M+H) + =276。Rt=0.85分鐘。
      中間物4m
      在氮氣下一起攪拌氯化1-乙基-3-甲基咪銼(73毫克，0.52毫莫耳)和氯化鋁(198毫克，1.56毫莫耳)1小時。在該溶液中加入中間物2q(54毫克，0.26毫莫耳)和乙基草醯氯(58微升，0.52毫莫耳)，並在室溫下攪拌該反應混合物18小時。以水中止該反應，並攪拌該混合物15分鐘。藉著過濾收集固體，並以水和二乙醚沖洗。LC/MS(ES + )m/z(M+H) + =276。使用該化合物，不需進一步純化。
      中間物4n
      將氯化1-乙基-3-甲基咪銼(26毫克，0.18毫莫耳)加至含有中間物2t(18毫克，0.09毫莫耳)的燒瓶中，並將該混合物冷卻至0℃。以一批加入氯化鋁(92毫克，0.54毫莫耳)，接著加入ClCOCOOEt(20微升，0.18毫莫耳)，並在室溫下攪拌該反應混合物2天。加入冰水中止該反應。過濾該反應混合物。以水和二乙醚沖洗該固體，並風乾，得到化合物D(18毫克)。LC/MS：(ES + )m/z(M+H) + =275。Rt=0.49。
      中間物5a
      偶聯六氫吡衍生物和吖吲哚酸的代表性程序：1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(7-氯-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡，中間物5的製備，是計劃1之步驟D的實例。在5毫升DMF中，混合7-氯-6-吖吲哚3-乙醛酸鉀，中間物4a(100毫克，0.44毫莫耳)、3-(R)-甲基-1-苯甲醯基六氫吡(107毫克，0.44莫耳)、3-(二乙氧基磷醯氧基)-1,2,3-苯并三-4(3H)-酮(DEPBT)(101毫克，0.44莫耳)和亨尼格氏鹼(二異丙基乙胺，0.5毫升)。在室溫下攪拌該混合物8小時。經由在減低的壓力下蒸發，移除DMF，並使用Shimadzu自動化製備HPLC系統純化殘餘物，得到1-(苯甲醯基)-3-(R)-甲基-4-[(7-氯-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]-六氫吡(70毫克，39%)。關於C21H20ClN4O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：411.12；實驗值411.06。HPLC保留時間：1.32分鐘(管柱A)。
      中間物5b
      藉著與中間物5a相同的方法，從(7-氯-4-甲氧基-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸鉀，中間物4d，和1-苯甲醯基六氫吡開始，製備中間物5b，1-苯甲醯基-4-[(7-氯-4-甲氧基-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C21H20ClN4O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：427.12；實驗值427.12。HPLC保留時間：1.28分鐘(管柱A)。
      中間物5c
      藉著與中間物5a相同的方法，從(7-氯-4-甲氧基-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸鉀，中間物4d，和1-苯甲醯基六氫吡開始，製備中間物5c，1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(7-氯-4-甲氧基-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。 1 H NMR(500兆赫茲,CDCl3)δ 8.10(s,1H),7.72(s,1H),7.40(s,5H),3.89(s,3H),3.71-3.40(m,8H)。關於C22H22ClN4O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：441.13；實驗值441.17。HPLC保留時間：1.33分鐘(管柱A)。
      中間物5d
      藉著與中間物5a相同的方法，從(7-氯-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸鉀，中間物4e，和1-苯甲醯基-3-(R)-甲基六氫吡開始，製備中間物5d，1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(7-氯-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C21H20ClN4O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：411.12；實驗值411.04。HPLC保留時間：1.10分鐘(管柱A)。
      中間物5e
      藉著與中間物5a相同的方法，從(5-氯-7-甲基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸鉀，中間物4f，和1-苯甲醯基-3-(R)-甲基六氫吡開始，製備中間物5e，1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-甲基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C22H22ClN4O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：425.24；實驗值425.04。HPLC保留時間：1.72分鐘(管柱B)。
      中間物5f
      藉著與中間物5a相同的方法，從(7-溴-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸鉀鹽，中間物4g，和1-苯甲醯基-3-(R)-甲基六氫吡開始，製備中間物5f，1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(7-溴-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C21H20BrN4O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：455.07；實驗值455.14。HPLC保留時間：1.45分鐘(管柱B)。
      中間物5g
      藉著與中間物5a相同的方法，從(7-溴-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸鉀鹽，中間物4g，和1-苯甲醯基六氫吡開始，製備中間物5g，1-苯甲醯基-4-[(7-溴-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C20H18BrN4O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：441.06；實驗值441.07。HPLC保留時間：1.43分鐘(管柱B)。
      中間物5h
      藉著與中間物5a相同的方法，從(6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸鉀，中間物4b，和1-苯甲醯基-3-(R)-甲基六氫吡開始，製備中間物5h，1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C21H21N4O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：377.16；實驗值377.10。HPLC保留時間：0.88分鐘(管柱A)。
      中間物5i
      將中間物2d加至在二氯甲烷中之三氯化鋁的溶液中，在周圍溫度下攪拌，在30分鐘之後，利用草酸氯甲酯或氯乙酯(根據對於中間物3a描述的方法)，分別提供甲基或乙基酯。利用KOH水解(像是以對於中間物4a描述之標準水解程序)，提供(7-氯-4-氟-6-吖吲哚-3-基)氧代乙酸鉀。然後在DEPBT的存在下，在標準條件下(像是關於中間物5a的描述)，以1-苯甲醯基六氫吡處理(7-氯-4-氟-6-吖吲哚-3-基)氧代乙酸鉀，提供1-苯甲醯基-4-[(4-氟-7-氯-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡，中間物5i。 1 H NMR(500兆赫茲,CD3OD)δ 8.40(s,1H),8.04(s,1H),7.46(bs,5H),3.80-3.50(m,8H)；觀察到LC/MS(ES + )m/z(M+H) + 415；保留時間1.247分鐘；LC/MS方法：YMC ODS-A C18 S7 3.0x50毫米管柱；開始% B=0，最後% B=100，梯度時間=2分鐘；流速=5毫升/分鐘；偵測器波長=220毫微米。
      中間物5j
      藉著在DEPBT的存在下，在標準條件下(像是關於中間物5a的描述)，將(7-氯-4-氟-6-吖吲哚-3-基)氧代乙酸鉀(按照上述關於中間物5i來製備)與1-苯甲醯基-3-(R)-甲基六氫吡偶聯，來製備1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(4-氟-7-氯-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡，提供1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(4-氟-7-氯-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡，中間物5j。 1 H NMR(500兆赫茲,CD3OD)δ 8.42,8.37(s,s,1H),8.03(s,1H),7.71-7.45(m,5H),4.72-3.05(m,7H),1.45-1.28(m,3H)；觀察到LC/MS(ES + )m/z(M+H) + 429；保留時間1.297分鐘；LC/MS方法：YMC ODS-A C18 S7 3.0x50毫米管柱；開始% B=0，最後% B=100，梯度時間=2分鐘；流速=5毫升/分鐘；偵測器波長=220毫微米。
      中間物5k
      藉著與中間物5a相同的方法，從(7-氯-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸鉀鹽，中間物4a，和1-苯甲醯基六氫吡開始，製備中間物5k，1-苯甲醯基-4-[(7-氯-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C20H18ClN4O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：397.11；實驗值：396.97。HPLC保留時間：2.37分鐘(管柱F，梯度時間=3分鐘，流速=4毫升分鐘)。
      中間物5l
      藉著與中間物5a相同的方法，從(4-甲氧基-7-氯-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸鉀，中間物4d，和吡啶甲醯基-六氫吡開始，製備中間物5l，1-吡啶甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-氯-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。 1 H NMR(500兆赫茲,DMSO-d6)δ 8.63-7.45(m,7H),3.94(s,3H),3.82-2.50(m,8H)。關於C20H19ClN5O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：428.11；實驗值428.11。HPLC保留時間：1.09分鐘(管柱A)。
      中間物5m
      藉著與中間物5a相同的方法，從(7-溴-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸鉀，中間物4g，和(R)-3-甲基-1-吡啶甲醯基-六氫吡開始，製備中間物5m，(R)-1-吡啶甲醯基-3-甲基-4-[(7-溴-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C20H19BrN5O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：456.07；實驗值456.11。HPLC保留時間：1.12分鐘(管柱A)。
      中間物5n
      藉著與中間物5a相同的方法，從(7-溴-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸鉀，中間物4g，和(S)-3-甲基-1-吡啶甲醯基-六氫吡開始，製備中間物5n，(S)-1-吡啶甲醯基-3-甲基-4-[(7-溴-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。 1 H NMR(500兆赫茲,CDCl3)δ 8.63-7.36(m,7H),5.02-3.06(m,7H),1.42-1.26(m,3H)。
      中間物5o
      藉著與中間物5a相同的方法，從(7-溴-4-氟-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸鉀，中間物4h，和(R)-3-甲基-1-吡啶甲醯基-六氫吡開始，製備中間物5o，(R)-1-吡啶甲醯基-3-甲基-4-[(7-溴-4-氟-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。 1 H NMR(500兆赫茲,CD3OD)δ 8.68-7.52(m,6H),4.94-2.69(m,7H),1.48-1.24(m,3H)。關於C20H18-BrFN5O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：474.06；實驗值474.23。HPLC保留時間：1.20分鐘(管柱A)。
      中間物5p
      藉著與中間物5a相同的方法，從(7-氯-4-氟-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸鉀，中間物4e，和1-苯甲醯基六氫吡開始，製備中間物5p，1-苯甲醯基-4-[(7-氯-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。 1 H NMR(500兆赫茲,CD3OD)δ 8.83(s,1H),8.63(d,1H,J=5.35赫茲),7.91(d,1H,J=5.75赫茲),7.47(m,5H),3.80-3.30(m,3H)。關於C20H18ClN4O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：397.11；實驗值397.02。HPLC保留時間：1.20分鐘(管柱A)。
      中間物5q
      中間物5q，1-(4-苯甲醯基-六氫吡-1-基)-2-(7-溴-4-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙烷-1,2-二酮
      將3-(二乙氧基磷醯氧基)-1,2,3-苯并三-4(3H)-酮(DEPBT，5.96克，19.9毫莫耳)、苯甲醯基六氫吡鹽酸鹽(2.71克，11.9毫莫耳)和N,N-二異丙基乙胺(14毫升，80.4毫莫耳)加至在DMF(40毫升)中之酸中間物4j(2.4克，7.9毫莫耳)的溶液中。在周圍溫度下攪拌該混合物16小時。然後將該反應混合物加至水(400毫升)中，並以EtOAc(4x300毫升)萃取。在真空中蒸發混合的萃取物，得到略帶褐色的殘餘物，以MeOH濕磨，提供白色固體狀之標題化合物(2.8克，74%)； 1 H NMR：(DMSO-d6)13.41(s,1H),8.48(s,1H),8.19(s,1H),7.45(b s,5H),3.80-3.35(b m,8H)；LC/MS：(ES + )m/z(M+H) + =475,477,479；HPLC Rt=1.953。
      藉著5q所使用的程序，使用單N-Boc六氫吡來製備中間物5r。 1 H NMR：(CDCl3)δ 8.26(s,1H),8.19(s,1H),3.71(b s,2H),3.53(b m,6H),1.48(s,9H)；LC/MS：(ES + )m/z(M+H) + =471,473,475；HPLC Rt=1.543。
      中間物6
      N-氧化物形成的代表性程序：製備1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(6-氧化物-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡，中間物6。將20毫克的1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡，中間物5h(0.053毫莫耳)，溶解於CH2Cl2中(2毫升)。然後在該溶液中加入18毫克的mCPBA(0.11毫莫耳)，並在室溫下攪拌該反應12小時。經由在減低的壓力下蒸發，移除CH2Cl2，並使用Shimadzu自動化製備HPLC系統純化殘餘物，得到上文所示的化合物(5.4毫克，26%)。關於C21H21N4O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：393.16；實驗值393.11。HPLC保留時間：0.90分鐘(管柱A)。
      中間物7
      製備1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(6-甲基-7-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]-六氫吡或1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(4-甲基-7-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]-六氫吡。將過量的MeMgI(3M在THF中，0.21毫升，0.63毫莫耳)加至1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(6-氧化物-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]-六氫吡，中間物6(25毫克，0.064毫莫耳)的溶液中。在室溫下攪拌該反應混合物，然後以MeOH使其中止。在真空下移除溶劑，以MeOH稀釋殘餘物，並使用Shimadzu自動化製備HPLC系統純化，得到上示之化合物，其為單一的異構物，但並未決定性地指派區域化學(6.7毫克，27%)。關於C22H23N4O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：391.18；實驗值391.17。HPLC保留時間：1.35分鐘(管柱B)。
      中間物8
      藉著對於實例7描述的方法，從1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(6-氧化物-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡，中間物6，和溴化苯基鎂(苯基格利雅試劑)開始，製備1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(6-苯基-7-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡或1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(4-苯基-7-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡或(並未決定性地指派區域化學)。關於C27H25N4O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：453.19；實驗值454.20。HPLC保留時間：1.46分鐘(管柱B)。
      中間物9
      在氫氣壓(45磅/平方英吋)下，在帕爾(Parr)反應器中振盪在MeOH(50毫升)和EtOAc(50毫升)中之Pd(10%在碳上，100毫克)、三氟乙酸(1毫升)和1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-甲基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡，中間物5e(1.5克)的混合物48小時。在經由過濾移出固體之後，在真空中濃縮濾液，獲得中間物9(1克)，其可使用不需進一步純化。關於C21H21N4O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：391.18；實驗值391.15。HPLC保留時間：1.15分鐘(管柱A)。
      中間物10和11
      製備中間物10，1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-羰基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡和中間物11，1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-羥羰基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡：迴流在二烷/水(100：1)中之1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-甲基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡(1.78克)和SeO2(4.7克)的混合物10小時。在冷卻至室溫之後，在真空中濃縮該混合物，提供殘餘物。藉著使用矽膠層析法，純化該殘餘物，利用EtOAc和MeOH作為洗脫溶劑，得到中間物10(350毫克)和中間物11(410毫克)。
      中間物10，1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-羰基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡：關於C22H20ClN4O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：439.12，實驗值439.01。HPLC保留時間：1.37分鐘(管柱A)；中間物11，1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-羥羰基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡：關於C22H20ClN4O5之MS m/z：(M+H) + 計算值：455.11，實驗值455.10。HPLC保留時間：1.44分鐘(管柱A)。
      中間物12和13
      根據與製備中間物10和11相同的程序，使用中間物9作為起始物質，來製造中間物12，1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(7-羰基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡和中間物13，1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(7-羥羰基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。中間物12，1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(7-羰基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡：關於C22H21N4O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：405.16，實驗值405.14。HPLC保留時間：0.91分鐘(管柱A)；中間物13，1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(7-羥羰基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡：關於C22H21N4O5之MS m/z：(M+H) + 計算值：421.15，實驗值421.09。HPLC保留時間：1.02分鐘(管柱A)。
      中間物14a-1至14a-21
      下列的錫製劑和硼製劑可購自商業來源，並可使用不需任何進一步的處理(表2)。
      錫製劑的製備：
      中間物14-1至14-65
      可根據所指示之已證明的程序，不需任何修改(表3)，來製備下列已知的錫製劑和硼製劑：
      中間物14-66
      2,3-二氯-5-(三-正-丁基錫烷基)吡的製備(共同程序錫-01的實例，在下)：藉著在-78℃下，將正-丁基鋰(1.6M,6.25毫升)加至在無水THF(180毫升)中之2,2,4,4-四甲基六氫吡啶(1.4克)的溶液中，來製備TMP-Li(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶鋰)。容許將該溶液加溫至0℃，在0℃下攪拌15分鐘，然後冷卻至-78℃。在該溶液中加入2,3-二氯吡(1.35克)，並接著在另外2小時中加入氯化三-正-丁基錫(3.25克)。以含水的氯化銨溶液使該反應中止。分離有機層，並以醋酸乙酯(3x100毫升)萃取液層。將混合的有機萃取物覆以硫酸鎂脫水，過濾並在真空中濃縮濾液。藉著矽膠層析法純化殘餘物，得到2,3-二氯-5-(三-正-丁基錫烷基)吡(1克)。
      中間物14-67
      2-(三-正-丁基錫烷基)-嘧啶的製備(共同程序錫-03的實例，在下)：在0℃下，在無水THF(20毫升)中，從氫化三-丁基錫(2.2毫升)和LDA(二異丙基胺化鋰，2M，4.09毫升)來製備三-正-丁基錫烷基鋰。然後將三-正-丁基錫烷基鋰的溶液冷卻至-78℃，並在其中加入2-溴嘧啶(1克)。然後在8小時之內，容許該反應混合物加溫至室溫。然後以含水的氯化銨溶液使該反應中止。分離有機層，並以醋酸乙酯(3x20毫升)萃取液層。將混合的有機層覆以硫酸鎂脫水，過濾並在真空中濃縮濾液。藉著矽膠層析法純化殘餘物，得到2-(三-正-丁基錫烷基)-嘧啶(190毫克)。
      中間物14-68
      2-胺基-6-(三-正-丁基錫烷基)吡的製備(共同程序錫-04的實例，在下)：在密封試管中，在二烷(10毫升)中混合2-胺基-6-氯-吡(1克)、雙(三-丁基錫)(3.92毫升)和四價-三苯膦鈀，Pd(Ph3P)4(100毫克)。將該反應加熱至110-120℃ 10小時。在將該混合物冷卻至室溫以下之後，將其倒入20毫升水中。以EtOAc(4x20毫升)萃取該溶液。在真空中濃縮混合的萃取物，得到殘餘物，藉著矽膠層析法純化，得到2-胺基-6-(三-正-丁基錫烷基)吡(0.5克)。
      中間物14-69
      2-甲基磺醯胺基-5-(三-正-丁基錫烷基)吡的製備(共同程序錫-05的實例，在下)：在室溫下，將NaH(60%，20毫克)加至在THF(30毫升)中之2-胺基-5-(三-正-丁基錫烷基)吡的溶液中。在室溫下攪拌該混合物30分鐘之後，在其中加入甲基磺醯氯(63毫克)。在8小時內，在室溫下攪拌該反應混合物。以含水的氯化銨溶液使該反應中止。分離有機層，並以醋酸乙酯(3x100毫升)萃取液層。將混合的有機萃取物覆以硫酸鎂脫水，過濾並在真空中濃縮濾液。藉著矽膠層析法純化殘餘物，得到2-甲基磺醯胺基-5-(三-正-丁基錫烷基)吡(20毫克)。
      中間物14-70至14-129
      根據下列命名為錫-01至錫-05的共同程序，來製備中間物14-70至14-129。
      共同程序錫-01：
      鹼=LDA、TMP-Li、n-BuLi、S-BuLi或t-BuLi；溶劑=THF、乙醚或DME；R=甲基或丁基
      在-78℃下，將適當的芳基或雜芳基受質(1.0當量)，加至在選自四氫呋喃、二乙醚或二甲氧乙烷(濃度大約0.05毫莫耳鹼/毫升溶劑)之溶劑中的選自二異丙基胺化鋰、2,2,6,6-四甲基六氫吡啶鋰、正-丁基鋰、第二-丁基鋰或第三-丁基鋰之鹼(1.1當量)的溶液中，接著在另外2小時中加入氯化三-正-丁基錫或氯化三甲基錫(1.1當量)。以含水的氯化銨溶液使該反應中止。分離有機層，並以醋酸乙酯萃取液層。將混合的有機萃取物覆以硫酸鎂脫水，過濾並在真空中濃縮濾液。藉著矽膠層析法純化殘餘物，得到想要的錫烷。
      共同程序錫-02：
      LG=溴或碘；鹼=n-BuLi、S-BuLi或t-BuLi；溶劑=THF、乙醚或DME；R=甲基或丁基
      在-78℃下，將適當的芳基或雜芳基溴，或芳基或雜芳基碘受質(1.0當量)，加至在選自四氫呋喃、二乙醚或二甲氧乙烷(濃度大約0.05毫莫耳鹼/毫升溶劑)之溶劑中的選自正-丁基鋰、第二-丁基鋰或第三-丁基鋰之鹼(1.1當量)的溶液中。在-78℃下攪拌該反應混合物，一段適合經由金屬-鹵素交換而產生陰離子的期間，然後在其中加入氯化三-正丁基錫或氯化三甲基錫(1.1當量)。以含水的氯化銨溶液使該反應中止。分離有機層，並以醋酸乙酯萃取液層。將混合的有機萃取物覆以硫酸鎂脫水，過濾並在真空中濃縮濾液。藉著矽膠層析法純化殘餘物，得到想要的錫烷。
      共同程序錫-03：
      LG=F,Cl,Br,I；溶劑=THF、二乙醚或DME；R=甲基或丁基
      在0℃下，在選自THF、二乙醚或二甲氧乙烷(20毫升)之無水溶劑中，分別從氫化三-正-丁基錫或氫化三甲基錫(1.3當量)和LDA(二異丙基胺化鋰，1.3當量)，以大約0.4毫莫耳烷基錫烷基鋰/毫升溶劑之濃度，來製備三-正-丁基錫烷鋰或三甲基錫烷鋰(1.3當量)。然後將三-正-丁基錫烷基鋰或三甲基錫烷基鋰溶液冷卻至-78℃，並將其加至適當的鹵芳基或鹵雜芳基受質(1.0當量)中。然後容許在8小時內，將該反應混合物加溫至室溫。然後以含水的氯化銨溶液使該反應中止。分離有機層，並以醋酸乙酯(3x20毫升)萃取液層。將混合的有機層覆以硫酸鎂脫水，過濾並在真空中濃縮濾液。藉著矽膠層析法純化殘餘物，得到想要的錫烷中間物。
      共同程序錫-04：
      LG=Cl,Br,I或OTf；溶劑=二烷或甲苯；R=甲基或丁基
      在密封試管中，在二烷或甲苯(10毫升)中混合適當的芳基或雜芳基受質(1.0當量)、雙(三-丁基錫)或六甲基二錫(1.0當量)和四價-三苯膦鈀，Pd(Ph3P)4(1.0莫耳%)。將該反應加熱至110-120℃ 10小時。在將該混合物冷卻至室溫以下之後，將其倒入水中。以醋酸乙酯萃取該溶液，並在真空中濃縮混合的萃取物，得到殘餘物，藉著矽膠層析法純化，得到想要的錫烷產物。
      共同程序錫-05：
      下列的共同反應計劃敘述錫烷中間物的衍生作用，其中該錫烷具有反應性環NH基團，或反應性環氧環胺基、羥基或硫醇基團。在適當的溶劑中，以鹼處理起始的錫烷，然後以適當的親電子試劑處理，像是烷基鹵化物、醯基氯、磺醯氯、異氰酸鹽及其類似物。
      親電子試劑=R'-鹵化物、R'C(O)Cl、R'OC(O)Cl、R'R"NCOCl、R'SO2Cl、R'NCO、R'NSO、R'NCNR" E=R'-、R'C(O)-、R'OC(O)-、R'R"NC(O)-、R'SO2-、R'NC(O)-、R'NS(O)-、R'NCNR"溶劑=CH2Cl2、THF、二乙醚、DMF R=甲基或丁基；X=NH、O或S鹼=NaH、BuLi、LDA、K2CO3、Et3N、DBU、DMAP、NaHMDS
      在-78℃到室溫之間的溫度下，將選自氫化鈉、正-丁基鋰、二異丙基胺化鋰、碳酸鉀、三乙胺、DBU、DMAP或六甲基二矽疊氮化鈉(1.0當量)之適當的鹼，加至在選自二氯甲烷、THF、二乙醚或N,N-二甲基甲醯胺之適當溶劑中的適當錫烷受質(按照上文敘述，1.0當量)之溶液中。在攪拌該混合物一段足以容許脫質子的期間，通常是5至30分鐘之後，在其中加入適當的親電子試劑，像是烷基鹵化物、醯基氯、磺醯氯(1.0當量)。在2至8小時的期間內攪拌該反應混合物，通常是在室溫下。以含水的氯化銨溶液使該反應中止。分離有機層，並以醋酸乙酯(3x100毫升)萃取液層。將混合的有機萃取物覆以硫酸鎂脫水，過濾並在真空中濃縮濾液。藉著矽膠層析法純化殘餘物，得到想要的錫烷中間物。
      共同程序錫-06
      將芳基鹵化物錫烷製劑溶解於適當的醇，甲醇或乙醇中。在將催化劑(鉑或鈀)加至溶劑中之後，將該反應混合物放在正常或升高壓力之下的氫環境中。在反應完成之後，過濾催化劑，並濃縮母液，提供殘餘物，其可使用在進一步的反應中，不需任何純化。
      Rf=保留時間
      下表含有新穎的錫烷試劑，可藉著上述的方法學來製備它，然後可用它來製備式I化合物。
      選擇共同程序，經由SNAr反應，來製備錫製劑的起始物質
      a.製備2-溴-5-經取代-吡、5-溴-2-經取代-噻唑、2-經取代-噻唑、4-氯-6-經取代-嘧啶和5-溴-2-經取代-嘧啶
      在燒瓶中，在諸如THF、DMF或醇之類的溶劑中，混合適當的吡、嘧啶或噻唑(1.0當量)和一等價或過量的親核試劑，像是胺、醇或硫代-衍生物，可加入或不加入NaH。在室溫或加熱之下，攪拌該反應1至3天。在移除所有的溶劑之後，使殘餘物分布在飽和的NaHCO3和EtOAc之間。以醋酸乙酯萃取液層，並在真空中濃縮混合的萃取物，得到殘餘物，藉著矽膠層析法純化，得到想要的產物。
      b.製備2-溴-5,6-二經取代-吡
      步驟一
      在燒瓶中，在諸如水或THF之類的溶劑中，或無溶劑，混合適當的吡(1.0當量)和過量的親核試劑，像是胺或烷醇鈉。在室溫或在加熱之下，攪拌該反應1至3天。在移除所有的溶劑之後，收集殘餘物，並在下一個步驟中使用，不需任何純化。
      步驟二
      在燒瓶中，在諸如水或THF之類的溶劑中，或無溶劑，混合獲自步驟一的粗製吡衍生物(1.0當量)和過量的親核試劑，像是胺或烷醇鈉。在室溫或在加熱之下，攪拌該反應1至3天。在移除所有的溶劑之後，收集殘餘物，並在下一個步驟中使用，不需任何純化。
      步驟三
      在燒瓶中，將獲自步驟二的粗製吡衍生物(1.0當量)溶解於二氯甲烷中。然後在該混合的溶液中，加入稍微過量的溴。在室溫下攪拌該反應10小時。在移除所有的溶劑之後，收集殘餘物，並藉著矽膠層析法純化，得到想要的產物。
      製備2-烷基-5-溴-嘧啶的共同程序：
      在密封試管中，在二烷(10毫升)中混合5-溴-2-碘嘧啶(1.0當量)、三-烷基鋁(1.5當量)和四價-三苯膦鈀，Pd(Ph3P)4(1.0莫耳%)。將該反應加熱至110-120℃ 10小時。在將該混合物冷卻至室溫以下之後，將其倒入水中。以醋酸乙酯萃取該溶液，並在真空中濃縮混合的萃取，得到殘餘物，藉著矽膠層析法純化，得到想要的2-烷基-5-溴嘧啶產物。
      為了斯提爾偶聯，製備三錫烷，來製備申請專利範圍第1項的實例(可利用阮內鎳移除硫，得到額外的脫硫三)
      將在30毫升THF中之2,2,6,6-四甲基六氫吡啶(2.0毫升，11.81毫莫耳)冷卻至-78℃，並以正-丁基鋰(4.7毫升，11.81毫莫耳，2.5M在己烷中)處理。在0℃下攪拌30分鐘之後，再度將該反應冷卻至-78℃，並加入3-甲硫基-1,2,4-三(1.0克，7.87毫莫耳)。在加入氯化三丁基錫(2.1毫升，7.87毫莫耳)之前，在-78℃下攪拌所得的溶液30分鐘。將該反應維持在-78℃下1小時，然後以水中止。在旋轉式汽化器上移除THF溶劑，並以醋酸乙酯萃取剩下的溶液。將有機層覆以MgSO4脫水，過濾並濃縮濾液。層析該殘餘物，得到96毫克的3-甲硫基-6-三丁基錫-1,2,4-三。
      1 H NMR(300兆赫茲，CHCl3)：8.83(s,1H),2.62(s,3H),2.04-0.79(m,27H)。LC/MS：(ES + )M/Z(M+H) + =418，Rt=2.29分鐘。
      中間物15
      將1,4-二烷(1毫升)和乙烯基三丁基錫烷(50毫克，158微莫耳)加至5q(50毫克，105微莫耳)和Pd(PPh3)4(25毫克，21微莫耳)的混合物中。在密封的試管中加熱該反應混合物至145℃ 3小時。在冷卻至周圍溫度後，將該反應混合物加至MeOH(4毫升)中，然後過濾。藉著製備逆相HPLC純化濾液，得到中間物13的TFA鹽，使用方法：開始% B=30，最後% B=75，梯度時間=20分鐘，流速=25毫升/分鐘，管柱：YMC C18 5微米20x100毫米，溶離份收集：7.92-8.58分鐘。 1 H NMR：(CD3OD)δ 8.61(s,1H),8.37(s,1H),7.47(b s,5H),7.31(dd,J=17.3,11.3,1H),6.50(d,J=17.3,1H),5.97(d,J=11.3,1H),3.97-3.38(b m,8H)；LC/MS：(ES + )m/z(M+H) + =423,425；HPLC Rt=1.887。
      中間物14
      將1,4-二烷(1毫升)和1-三丁基錫烷基丙炔(40毫克，122微莫耳)加至中間物5q(30毫克，63微莫耳)和Pd(PPh3)4(20毫克，17微莫耳)的混合物中。在密封的試管中加熱該反應混合物至145℃ 2小時。在冷卻至周圍溫度後，將該反應混合物加至MeOH(4毫升)中，然後過濾。藉著製備逆相HPLC純化濾液，得到中間物14的TFA鹽(1-(4-苯甲醯基-六氫吡-1-基)-2-(4-氯-7-丙-1-炔基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙烷-1,2-二酮)，使用方法：開始% B=20，最後% B=80，梯度時間=20分鐘，流速=25毫升/分鐘，管柱：YMC C18 5微米20x100毫米，溶離份收集：8.74-9.00分鐘。 1 H NMR：(CD3OD)δ 8.47(s,1H),8.27(s,1H),7.46(b s,5H),3.82-3.34(b m,8H),2.26(s,3H)；LC/MS：(ES + )m/z(M+H) + =435,437；HPLC Rt=2.123。
      中間物15
      將CuCN(30毫克，0.335毫莫耳)加至在DMF(1毫升)中之中間物5q(50毫克，0.11毫莫耳)的溶液中。將該反應混合物加熱至170℃30分鐘。在冷卻至周圍溫度之後，以MeOH(15毫升)稀釋該反應混合物，在重力下過濾，並在真空中蒸發濾液，得到略帶褐色的殘餘物。在周圍溫度下，使氯化氫氣體在EtOH(3毫升)中的殘餘物中起泡10分鐘，得到黃色的溶液，藉著製備逆相HPLC純化，使用方法：開始% B=15，最後% B=85，梯度時間=15分鐘，流速=40毫升/分鐘，管柱：XTERRA C18 5微米30x100毫米，溶離份收集：10.40-10.85分鐘。 1 H NMR：(CD3OD)δ 8.35(s,1H),8.33(s,1H),7.42(b s,5H),3.95-3.41(b m,8H)；LC/MS：(ES + )m/z(M+H) + =440,442；HPLC Rt=1.820。
      中間物16
      製備中間物16：
      在0℃下，將亞硝酸鈉(17毫克，246微莫耳)裝入在AcOH(0.5毫升)和Ac2O(1.0毫升)之混合物中的中間物15(6毫克，13微莫耳)之懸浮液中。在0℃下攪拌該反應混合物30分鐘，然後在周圍溫度下攪拌1小時。在加入MeOH(4毫升)之後，藉著製備逆相HPLC純化該反應混合物，得到標題化合物的TFA媒合物，使用方法：開始% B=15，最後% B=80，梯度時間=15分鐘，流速=25毫升/分鐘，管柱：YMC C18 5微米20x100毫米，溶離份收集：9.48-10.03分鐘。 1 H NMR：(DMSO-d6)□12.67(s,1H),8.48(s,1H),8.32(d,J=3.0,1H),7.44(b s,5H),3.97-3.47(b m,與水的峰值部份重疊，8H)；LC/MS：(ES + )m/z(M+H) + =441,443；HPLC Rt=1.530。
      參考文獻：醯胺水解(Amide Hydrolysis)：Evans,D.A.；Carter,P.H.；Dinsmore,C.J.；Barrow,J.C.；Katz,J.L.；Kung,D.W.Tetrahedron Lett.1997,38,4535和其中提及的參考文獻。
      式I化合物之製備
      實例1
      將吖吲哚與芳香族硼試劑偶聯的代表性程序(下述之實例2-14的共同程序之實例)：1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(7-(4-氟苯基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡的製備，為在計劃15中描述之步驟E的實例。在密封的試管中，在1.5毫升DMF和1.5毫升水中，混合1-(苯甲醯基)-3-(R)-甲基-4-[(7-氯-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡，中間物5a(20毫克，0.049毫莫耳)、4-氟苯基硼酸，中間物14a-9(8.2毫克，0.059毫莫耳)、Pd(Ph3P)4(5毫克)和K2CO3(20毫克，0.14毫莫耳)。將該反應加熱至110-120℃ 10小時。在將該混合物冷卻至室溫以下之後，將其倒入20毫升水中。以EtOAc(4x20毫升)萃取該溶液。濃縮混合的萃取物，得到殘餘物，使用Shimadzu自動化製備HPLC系統純化，得到化合物1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(7-(4-氟苯基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡(1.8毫克，7.9%)。關於C27H24FN4O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：471.18；實驗值471.08。HPLC保留時間：1.12分鐘(管柱A)。
      實例2-14
      根據下列的共同方法，以類似實例1之製備的方式，製備實例2-14。
      使吖吲哚與芳香族硼試劑偶聯的代表性程序：在密封的試管中，在1.5毫升DMF和1.5毫升水中，混合適當之經取代吖吲哚中間物(0.049毫莫耳)、適當之硼酸衍生物(0.059毫莫耳)、Pd(Ph3P)4(5毫克)和K2CO3(20毫克，0.14毫莫耳)。將該反應加熱至110-120℃ 10小時。在將該混合物冷卻至室溫以下之後，將其倒入20毫升水中。以EtOAc(4x20毫升)萃取該溶液。在真空中濃縮混合的萃取物，得到殘餘物，使用Shimadzu自動化製備HPLC系統純化，提供想要的化合物。
      實例2
      根據上述的共同方法，從中間物5g和4-氯苯基硼酸，中間物14a-10開始，製備實例2，提供1-苯甲醯基-4-[(7-(4-氯苯基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C27H24FN4O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：473.14；實驗值473.13。HPLC保留時間：1.43分鐘(管柱B)。
      實例3
      根據上述的共同方法，從中間物5a和3-胺基-4-甲苯基硼酸，中間物14a-11開始，製備實例3，提供1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(7-(3-胺基-4-甲苯基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C27H24ClN4O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：482.22；實驗值482.25。HPLC保留時間：1.35分鐘(管柱B)。
      實例4
      根據上述的共同方法，從中間物5g和4-羥羰基苯基硼酸，中間物14a-12開始，製備實例4，提供1-苯甲醯基-4-[(7-(4-羧基-苯基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C27H24ClN4O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：483.17；實驗值483.10。HPLC保留時間：1.00分鐘(管柱 A)。
      實例5
      根據上述的共同方法，從1-苯甲醯基-3-甲基-4-[(7-氯-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡和3,4-亞甲二氧基苯基硼酸，中間物14a-13開始，製備實例5，提供1-苯甲醯基-3-甲基-4-[(7-(3,4-亞甲二氧基苯基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C28H25-N4O5之MS m/z：(M+H) + 計算值：497.18；實驗值497.03。HPLC保留時間：1.41分鐘(管柱B)。
      實例6
      根據上述的共同方法，從中間物5a和呋喃-2-基硼酸開始，製備實例6，提供1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(7-(呋喃-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H23N4O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：443.17；實驗值443.12。HPLC保留時間：1.20分鐘(管柱A)。
      實例7
      根據上述的共同方法，從中間物5g和呋喃-2-基硼酸，開始，製備實例7，提供1-苯甲醯基-4-[(7-(呋喃-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C24H21N4O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：429.16；實驗值428.98。HPLC保留時間：1.36分鐘(管柱A)。
      實例8
      根據上述的共同方法，從中間物5g和苯并呋喃-2-基硼酸開始，製備實例8，提供1-苯甲醯基-4-[(7-(苯并呋喃-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C28H23N4O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：479.17；實驗值479.09。HPLC保留時間：1.67分鐘(管柱B)。
      實例9
      根據上述的共同方法，從中間物5a和噻吩-2-基硼酸開始，製備實例9，提供1-(苯甲醯基)-3-(R)-甲基-4-[(7-(噻吩-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H23N4O3S之MS m/z：(M+H) + 計算值：459.15；實驗值459.10。HPLC保留時間：1.20分鐘(管柱A)。
      實例10
      根據上述的共同方法，從中間物5g和吡啶-4-基硼酸開始，製備實例10，提供1-(苯甲醯基)-4-[(7-(吡啶-4-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H22N5O3之 MS m/z：(M+H) + 計算值：440.17；實驗值440.10。HPLC保留時間：0.97分鐘(管柱A)。
      實例11
      根據上述的共同方法，從中間物5g和喹啉-8-基硼酸，中間物14a-14開始，製備實例11，提供1-苯甲醯基-4-[(7-(喹啉-8-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H22N5O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：490.19；實驗值490.09。HPLC保留時間：1.34分鐘(管柱B)。
      實例12
      根據上述的共同方法，從中間物5a和2,4-二甲氧基嘧啶-5-基硼酸，中間物14a-4開始，製備實例12，提供1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(7-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C27H27N6O5之MS m/z：(M+H) + 計算值：515.20；實驗值515.28。HPLC保留時間：1.17分鐘(管柱B)。
      實例13
      根據上述的共同方法，從中間物5b和2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸，中間物14a-4開始，製備實例13，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。 1 H NMR(500兆赫茲，CD3OD)δ 8.71(s,1H),8.64(s,1H),8.21(s,1H),7.48(s,5H),4.15(s,3H),4.13(s,3H),3.84(s,3H),3.64-3.34(m,8H)。關於C29H35N6O6之MS m/z：(M+H) + 計算值：531.20；實驗值531.26。HPLC保留時間：1.09分鐘(管柱A)。
      實例14
      根據上述的共同方法，從中間物5b和吡啶-4-基硼酸開始，製備實例14，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(吡啶-4-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C26H24N5O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：470.18；實驗值470.32。HPLC保留時間：1.02分鐘(管柱A)。
      實例15
      將吖吲哚與芳香族錫試劑偶聯的代表性程序(下述之實例16-53的共同程序之實例)：實例15，1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(2-(1,1-二甲乙基胺羰基)-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡的製備，為在計劃15中描述之步驟E的實例。在密封的試管中，在1.5毫升二烷中，混合1-苯甲醯基-4-[(7-氯-4-甲氧基-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡，中間物5b(20毫克)、2-(1,1-二甲乙基胺羰基)-5-三丁基錫烷基-吡(1.2當量，27毫克)和Pd(Ph3P)4(1毫克)。將該反應加熱至110-120℃ 10小時。在將該混合物冷卻至室溫以下之後，將其倒入5毫升水中。以EtOAc(4x5毫升)萃取該溶液。在真空中濃縮混合的萃取物，得到殘餘物，使用Shimadzu自動化製備HPLC系統純化，得到化合物1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(2-(1,1-二甲乙基胺羰基)-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡(1毫克)；關於C30H32N7O5之MS m/z：(M+H) + 計算值：570.25；實驗值570.43。HPLC保留時間：1.83分鐘(管柱B)。
      實例16-54
      根據下列的共同方法，以類似對於實例15之製備描述的方法，製備實例16-54。
      使吖吲哚與芳香族錫試劑偶聯的代表性程序：在密封的試管中，在1.5毫升二烷中，混合適當之吖吲哚(0.049毫莫耳)、適當之錫烷(0.059毫莫耳)和Pd(Ph3P)4(1毫克。將該反應加熱至110-120℃ 10小時。在將該混合物冷卻至室溫以下之後，將其倒入5毫升水中。以EtOAc(4x5毫升)萃取該溶液。濃縮混合的萃取物，得到殘餘物，使用Shimadzu自動化製備HPLC系統純化，提供想要的化合物。
      實例16
      根據上述的共同方法，從中間物5a和嘧啶-5-基三丁基錫，中間物14-9開始，製備實例16，提供1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(7-(嘧啶-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H23N6O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：455.18；實驗值455.17。HPLC保留時間：1.33分鐘(管柱B)。
      實例17
      根據上述的共同方法，從中間物5g和嘧啶-5-基三丁基錫，中間物14-9開始，製備實例17，提供1-苯甲醯基-4-[(7-(嘧啶-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H23N6O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：441.17；實驗值441.07。HPLC保留時間：1.30分鐘(管柱B)。
      實例18
      根據上述的共同方法，從中間物5a和吡啶-3-基三丁基錫，中間物14a-2開始，製備實例18，提供1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(7-(吡啶-3-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C26H24N5O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：454.19；實驗值454.17。HPLC保留時間：1.11分鐘(管柱A)。
      實例19
      根據上述的共同方法，從中間物5g和吡啶-2-基三丁基錫，中間物14a-19開始，製備實例19，提供1-苯甲醯基-4-[(7-(吡啶-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H22N5O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：440.17；實驗值440.07。HPLC保留時間：1.40分鐘(管柱B)。
      實例20
      根據上述的共同方法，從中間物5a和噻唑-2-基三丁基錫，中間物14a-21開始，製備實例20，提供1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(7-(噻唑-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C24H22N5O3S之MS m/z：(M+H) + 計算值：460.14；實驗值460.15。HPLC保留時間：1.48分鐘(管柱B)。
      實例21
      根據上述的共同方法，從中間物5g和噻唑-2-基三丁基錫，中間物14a-21開始，製備實例21，提供1-苯甲醯基-4-[(7-(噻唑-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C23H20N5O3S之MS m/z：(M+H) + 計算值：446.13；實驗值446.03。HPLC保留時間：1.44分鐘(管柱B)。
      實例22
      根據上述的共同方法，從中間物5b和1-甲基吡唑-3-基三丁基錫開始，製備實例22，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(1-甲基-吡唑-3-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H25N6O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：473.19；實驗值473.28。HPLC保留時間：1.18分鐘(管柱B)。
      實例23
      根據上述的共同方法，從中間物5b和中間物14-9開始，製備實例23，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(嗒-4-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H23N6O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：471.18；實驗值471.26。HPLC保留時間：1.20分鐘(管柱B)。
      實例24
      根據上述的共同方法，從中間物5b和2-胺基嘧啶-5-基三丁基錫開始，製備實例24，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(2-胺基-嘧啶-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H24N7O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：486.19；實驗值486.24。HPLC保留時間：1.19分鐘(管柱A)。
      實例25
      根據上述的共同方法，從中間物5b和吡啶-3-基三丁基錫，中間物14a-2開始，製備實例25，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(吡啶-3-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C26H24N5O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：470.18；實驗值470.19。HPLC保留時間：1.04分鐘(管柱A)。
      實例26
      根據上述的共同方法，從中間物5b和2-胺基吡-5-基三丁基錫，中間物14-28開始，製備實例26，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(2-胺基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H24N7O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：486.19；實驗值470.19。HPLC保留時間：1.13分鐘(管柱B)。
      實例27
      根據上述的共同方法，從中間物5b和1-甲基咪唑-2-基三丁基錫，中間物14-5開始，製備實例27，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(1-甲基-咪唑-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H25N6O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：473.18；實驗值473.27。HPLC保留時間：1.07分鐘(管柱B)。
      實例28
      根據上述的共同方法，從中間物5b和1-甲基吡咯-2-基三丁基錫，中間物14a-15開始，製備實例28，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(1-甲基-吡咯-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C26H26N5O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：472.20；實驗值470.26。HPLC保留時間：1.11分鐘(管柱A)。
      實例29
      根據上述的共同方法，從中間物5i和1-甲基吡唑-3-基三丁基錫開始，製備實例29，提供1-苯甲醯基-4-[(4-氟-7-(1-甲基-吡唑-3-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C24H22FN6O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：461.17；實驗值461.24。HPLC保留時間：1.36分鐘(管柱A)。
      實例30
      根據上述的共同方法，從中間物5i和嗒-4-基三丁基錫，中間物14-8開始，製備實例30，提供1-苯甲醯基-4-[(4-氟-7-(嗒-4-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。 1 H NMR(500兆赫茲，CD3OD)δ 9.72(s,1H),9.39(s,1H),8.42(m,2H),8.22(s,1H),7.47(s,5H),3.84-3.38(m,8H)。關於C24H20FN6O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：459.16；實驗值459.25。HPLC保留時間：1.26分鐘(管柱A)。
      實例32
      根據上述的共同方法，從中間物5b和吡-2-基三丁基錫，中間物14a-1開始，製備實例32，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(吡-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H23N6O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：471.18；實驗值471.17。HPLC保留時間：1.35分鐘(管柱A)。
      實例33
      根據上述的共同方法，從中間物5a和吡-2-基三丁基錫，中間物14a-1開始，製備實例33，提供1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(7-(吡-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H23N6O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：455.18；實驗值455.26。HPLC保留時間：1.46分鐘(管柱A)。
      實例34
      根據上述的共同方法，從中間物5g和吡-2-基三丁基錫，中間物14a-1開始，製備實例34，提供1-苯甲醯基-4-[(7-(吡-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C24H21N6O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：441.17；實驗值441.22。HPLC保留時間：1.22分鐘(管柱A)。
      實例35
      根據上述的共同方法，從中間物5b和噻唑-2-基三丁基錫，中間物14a-21開始，製備實例35，提供1-(苯甲醯基)-4-[(4-甲氧基-7-(噻唑-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C24H25N5O3S之MS m/z：(M+H) + 計算值：476.14；實驗值476.20。HPLC保留時間：1.25分鐘(管柱B)。
      實例36
      根據上述的共同方法，從中間物5b和吡啶-2-基三丁基錫，中間物14a-19開始，製備實例36，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(吡啶-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C26H24N5O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：470.18；實驗值470.17。HPLC保留時間：1.04分鐘(管柱A)。
      實例37
      根據上述的共同方法，從中間物5j和噻唑-2-基三丁基錫，中間物14a-21開始，製備實例37，提供1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(4-氟-7-(噻唑-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C24-H21FN5O3S之MS m/z：(M+H) + 計算值：478.13；實驗值478.13。HPLC保留時間：1.34分鐘(管柱A)。
      實例38
      根據上述的共同方法，從中間物5i和吡唑-3-基三丁基錫開始，製備實例38，提供1-苯甲醯基-4-[(4-氟-7-(吡唑-3-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C23H20FN6O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：447.16；實驗值447.15。HPLC保留時間：1.26分鐘(管柱A)。
      實例39
      根據上述的共同方法，從中間物5b和吡唑-3-基三丁基錫開始，製備實例39，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(吡唑-3-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C24H23N6O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：459.18；實驗值459.21。HPLC保留時間：1.11分鐘(管柱A)。
      實例40
      根據上述的共同方法，從中間物5b和嘧啶-5-基三丁基錫，中間物14-9開始，製備實例40，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(嘧啶-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H23N6O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：471.18；實驗值471.20。HPLC保留時間：1.61分鐘(管柱A)。
      實例41
      根據上述的共同方法，從中間物5j和嘧啶-5-基三丁基錫，中間物14-9開始，製備實例41，提供1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(4-氟-7-(嘧啶-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。 1 H NMR(500兆赫茲，CD3OD)δ 9.26(m,3H),8.39(m,2H),7.56(m,5H),4.72-3.12(m,7H),1.40-0.91(m,3H)；關於C25H22FN6O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：473.17；實驗值473.17。HPLC保留時間：1.34分鐘(管柱A)。
      實例42
      根據上述的共同方法，從中間物5i和嘧啶-5-基三丁基錫，中間物14-9開始，製備實例42，提供1-苯甲醯基-4-[(4-氟-7-(嘧啶-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C24H20FN6O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：459.16；實驗值459.14。HPLC保留時間：1.28分鐘(管柱A)。
      實例43
      實例43，(R)-1-(苯甲醯基)-3-甲基-4-[(7-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C27H27N6O5之MS m/z：(M+H) + 計算值：515.20；實驗值515.28。HPLC保留時間：1.17分鐘(管柱B)。
      實例44
      根據上述的共同方法，從中間物5a和2,3-二氯吡-5-基三丁基錫，中間物14-66開始，製備實例44，提供1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(7-(2,3-二氯-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H20Cl2NaN6O3之MS m/z：(M+Na) + 計算值：545.09；實驗值545.29。HPLC保留時間：1.87分鐘(管柱B)。
      實例45
      根據上述的共同方法，從中間物5b和2-乙氧基噻唑-5-基三丁基錫，中間物14-71開始，製備實例45，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(2-乙氧基-噻唑-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C26H26N5O5S之MS m/z：(M+H) + 計算值：520.17；實驗值520.24。HPLC保留時間：1.32分鐘(管柱A)。
      實例46
      根據上述的共同方法，從中間物5b和2-胺基-吡-6-基三丁基錫，中間物14-68開始，製備實例46，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(2-胺基-吡-6-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H24N7O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：486.19；實驗值486.31。HPLC保留時間：1.22分鐘(管柱B)。
      實例47
      根據上述的共同方法，從中間物5b和2-甲磺醯胺基-5-(三-正-丁基錫烷基)吡，中間物14-69開始，製備實例47，提供1-苯甲醯基-4-[(7-(2-甲磺醯胺基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C26H26N7O6S之MS m/z：(M+H) + 計算值：564.17；實驗值564.21。HPLC保留時間：1.24分鐘(管柱A)。
      實例48
      根據上述的共同方法，從中間物5b和2,4-二甲氧基-1,3,5-三-6-基三丁基錫，中間物14-70開始，製備實例48，提供1-苯甲醯基-4-[(7-(2,4-二甲氧基-1,3,5-三-6-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C26H26N7O6之MS m/z：(M+H) + 計算值：532.19；實驗值532.12。HPLC保留時間：1.28分鐘(管柱A)。
      實例49
      根據上述的共同方法，從中間物5b和嘧啶-2-基三丁基錫，中間物14-67開始，製備實例49，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(嘧啶-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H23N6O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：471.18；實驗值471.29。HPLC保留時間：1.21分鐘(管柱 A)。
      實例50
      根據上述的共同方法，從1-(吡啶-2-基)-4-[(4-甲氧基-7-氯-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡和噻唑-2-基三丁基錫，中間物14a-21開始，製備實例50，提供1-(吡啶-2-基)-4-[(4-甲氧基-7-(噻唑-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C24H25N6O4S之MS m/z：(M+H) + 計算值：477.13；實驗值477.22。HPLC保留時間：0.98分鐘(管柱A)。
      實例51
      根據上述的共同方法，從中間物5d和嘧啶-5-基三丁基錫，中間物14-9開始，製備實例51，提供1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(7-(嘧啶-5-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H23N6O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：455.18；實驗值455.16。HPLC保留時間：0.98分鐘(管柱A)。
      實例52
      根據上述的共同方法，從中間物5d和吡-2-基三丁基錫，中間物14a-1開始，製備實例52，提供1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(7-(吡-2-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H23N6O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：455.18；實驗值455.16。HPLC保留時間：1.09分鐘(管柱A)。
      實例53
      根據上述的共同方法，從中間物5d和噻唑-2-基三丁基錫，中間物14a-21開始，製備實例53，提供1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(7-(噻唑-2-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C24H22N5O3S之MS m/z：(M+H) + 計算值：460.14；實驗值460.26。HPLC保留時間：1.02分鐘(管柱A)。
      實例54
      根據上述的共同方法，從中間物5d和2-乙氧基噻唑-5-基三丁基錫，中間物14-71開始，製備實例54，提供1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(7-(2-乙氧基-噻唑-5-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C26H26N5O4S之MS m/z：(M+H) + 計算值：504.17；實驗值4504.18。HPLC保留時間：1.26分鐘(管柱A)。
      實例55
      將實例15之化合物，1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(2-(1,1-二甲乙基胺羰基)-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡(20毫克)溶解於一滴濃硫酸中。在30分鐘後，以2毫升甲醇稀釋該混合物。將所得的溶液注射到Shimadzu自動化製備HPLC系統內，且HPLC純化得到實例55之化合物，1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(2-胺羰基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡(1毫克)；關於C26H24N7O5之MS m/z：(M+H) + 計算值：514.78；實驗值514.22。HPLC保留時間：1.44分鐘(管柱B)。
      實例56
      將過量的NH4Cl(27毫克)加至在DMF中之1-(苯甲醯基)-3-(R)-甲基-4-[(6-氰基-7-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡(20毫克)和NaN3(16毫克)的溶液中。將該反應加熱至迴流12小時。在冷卻之後，在減低的壓力下濃縮該混合物，並使用Shimadzu自動化製備HPLC系統純化殘餘物，得到1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(6-四唑-1-基)-7-吖吲哚-3-基]-氧代乙醯基]六氫吡(6.3毫克)；關於C22H21N8O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：445.17；實驗值3445.16。HPLC保留時間：1.42分鐘(管柱B)；管柱B：PHX-LUNA C18 4.6 x 30毫米。
      實例57
      製備1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(7-(甲氧基甲胺基)羰基)-4-吖吲哚-3-基]-氧代乙醯基]六氫吡：在室溫下攪拌在二氯甲烷(10毫升)中之中間物13(267毫克)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(248毫克)、四溴化碳(844毫克)、吡啶(202毫克)和三苯膦(668毫克)的混合物10小時。在真空下移除溶劑之後，藉著使用矽膠層析法純化殘餘物，得到1-(苯甲醯基)-3-(R)-甲基-4-[(7-(甲氧基甲胺基)羰基)-4-吖吲哚-3-基]-氧代乙醯基]六氫吡(56毫克)；關於C24H26N5O5之MS m/z：(M+H) + 計算值：464.19；實驗值464.25。HPLC保留時間：1.02分鐘(管柱A)。
      實例58
      根據與在製備實例57時所使用的相同的程序，除了使用中間物11作為起始物質，代替中間物13，來製備實例58。該程序提供1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-(7-(甲氧基甲胺基)羰基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡；關於C24H25ClN5O5之MS m/z：(M+H) + 計算值：498.15；實驗值498.12。HPLC保留時間：1.39分鐘(管柱A)。
      從COOH製備CO-NR1R2的共同程序A
      實例59
      1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(甲胺基)羰基)-4-吖吲哚-3-基]-氧代乙醯基]六氫吡的製備：在室溫下攪拌在四氫呋喃(5毫升)中之中間物11(25毫克)、甲胺(2M在THF中，0.08毫升)、EDC(26毫克)、HOBT(11.2毫克)和二異丙基乙胺(43毫克)的混合物10小時。在真空下移除溶劑之後，藉著使用矽膠層析法純化殘餘物，得到1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(甲胺基)羰基)-4-吖吲哚-3-基]-氧代乙醯基]六氫吡(13.6毫克)；關於C23H23ClN5O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：468.14；實驗值468.03。HPLC保留時間：1.33分鐘(管柱A)。
      該共同程序A適用於製備實例94和135：
      實例94
      實例94，1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(2-甲胺基羰基-呋喃-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。 1 H NMR(500兆赫茲，CD3OD)δ 8.37(s,1H),8.06(s,1H),7.48-7.26(m,7H),4.08(s,3H),3.83-3.44(m,8H),2.96(s,3H)。關於C29H26N5O6之MS m/z：(M+H) + 計算值：516.19；實驗值516.14。HPLC保留時間：1.35分鐘(管柱A)。
      實例135
      實例135，(R)-1-苯甲醯基-3-甲基-4-[(7-(4-三氟甲基苄胺基)羰基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C30H27F3N5O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：578.20；實驗值578.39。HPLC保留時間：1.47分鐘(管柱G)。
      從COOH製備CO-NR1R2的共同程序B
      實例136，(R)-1-苯甲醯基-3-甲基-4-[(7-(4-甲基噻唑-2-基)胺羰基)-4-吖吲哚-3-基]-氧代乙醯基]六氫吡的製備：
      在室溫下，將五氟苯基(70.3毫克)加至在DMF(5毫升)中之(R)-1-苯甲醯基-3-甲基-4-[(7-羥羰基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡(146毫克)的溶液中，接著加入EDC(73.23毫克)。在室溫下攪拌該反應混合物8小時。以二氯甲烷稀釋粗產物，並以水、0.1N HCl和鹽水沖洗。將有機相覆以MgSO4脫水，過濾並濃縮。在接下來的反應中使用五氟苯酯，不需進一步純化。
      在室溫下，將在DMF(2毫升)中之五氟苯酯(1/3在上述之前項步驟中獲得的產物)的溶液，加至在DMF(5毫升)中之經過攪拌的4-甲基-2-胺基-噻唑(39.6毫克)和亨尼格氏鹼(49.4毫克)之溶液中。在室溫下攪拌該反應混合物16小時。以二氯甲烷稀釋粗產物，並以Na2CO3(飽和的)和鹽水沖洗。將有機相覆以MgSO4脫水，過濾並濃縮。使用Shimaduz自動化製備HPLC系統純化，得到(R)-1-苯甲醯基-3-甲基-4-[(7-(4-甲基噻唑-2-基)胺羰基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡(3.6毫克)。關於C26H25N6O4S之MS m/z：(M+H) + 計算值：517.17；實驗值517.41。HPLC保留時間：1.25分鐘(管柱A)。
      該共同程序B適用於製備實例137：
      實例137
      實例137，(R)-1-苯甲醯基-3-甲基-4-[(7-(噻唑-2-基)胺羰基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H23N6O4S之MS m/z：(M+H) + 計算值：503.15；實驗值503.29。HPLC保留時間：1.33分鐘(管柱A)。
      實例60
      1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(咪唑-2-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡的製備：將在甲醇中之中間物10(34毫克)、乙二醛(40%在水中，0.2毫升)和醋酸銨(139毫克)的混合物加熱至迴流10小時。在冷卻之後，在減低的壓力下濃縮該混合物，並使用Shimadzu自動化製備HPLC系統純化殘餘物，提供1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(咪唑-2-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡(1.8毫克)；關於C24H22ClN6O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：477.14；實驗值477.13。HPLC保留時間：1.17分鐘(管柱A)。
      實例61
      根據與用來製備實例60相同的程序，除了使用甲基乙二醛作為起始物質，代替乙二醛，來製備實例61，提供1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(4-甲基-咪唑-2-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡；關於C25H24ClN6O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：491.16；實驗值491.13。HPLC保留時間：1.26分鐘(管柱A)。
      實例62
      根據與用來製備實例60相同的程序，除了使用二甲基乙二醛作為起始物質，代替乙二醛，來製備實例62，提供1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(4,5-二甲基-咪唑-2-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡；關於C26H26ClN6O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：505.18；實驗值505.10。HPLC保留時間：1.24分鐘(管柱A)。
      實例63
      1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(唑-5-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡的製備：將在MeOH中之中間物10(27.6毫克)、甲苯磺醯基甲胩(12.3毫克)和K2CO3(8.7毫克)的混合物加熱至迴流10小時。在冷卻之後，在減低的壓力下濃縮該混合物，並使用Shimadzu自動化製備HPLC系統純化殘餘物，提供1-(苯甲醯基)-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(唑-5-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡(17.7毫克)；關於C24H21ClN5O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：478.13；實驗值478.03。HPLC保留時間：1.48分鐘(管柱A)。
      實例64
      步驟1：I-64，1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(7-(2-丙炔基)羰基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡的製備：在-78℃下，將丙炔鋰(21毫克)加至在四氫呋喃(5毫升)中之實例52(41毫克)的溶液中。在-25℃下，在2小時中，以甲醇中止該反應。在真空下移除溶劑之後，將殘餘物帶到進一步的反應中，不需任何純化。I-64，1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(7-(2-丙炔基)羰基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡；關於C25H22ClN4O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：477.13；實驗值477.17。HPLC保留時間：1.46分鐘(管柱A)。
      步驟2：製備實例64
      實例64，1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(3-甲基-吡唑-5-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡的製備：在室溫下攪拌在EtOAc(2毫升)和水(2毫升)中之I-64(得自步驟1之粗產物)和肼(0.22毫升)的混合物24小時。然後在真空下移除溶劑，並使用Shimadzu自動化製備HPLC系統純化殘餘物，得到1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(3-甲基-吡唑-5-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡(9毫克)；關於C25H24ClN6O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：491.16；實驗值491.19。HPLC保留時間：1.42分鐘(管柱A)。
      實例65-67
      製備實例65-67的程序，與先前對於中間物5a之製備描述的程序相同，並如下：在5毫升DMF中，混合7-(4-甲氧苯基)-4-吖吲哚-3-乙醛酸鉀，中間物4c(147毫克，0.44毫莫耳)、適當的1-苯甲醯基六氫吡衍生物(0.44毫莫耳)、3-(二乙氧基磷醯氧基)-1,2,3-苯并三-4(3H)-酮(DEPBT)(101毫克，0.44莫耳)和亨尼格氏鹼(0.5毫升)。在室溫下攪拌該混合物8小時。經由在減低的壓力下蒸發，移除DMF，並使用Shimadzu自動化製備HPLC系統純化殘餘物，得到相對應的1-苯甲醯基-4-[(7-(4-甲氧苯基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]-六氫吡衍生物。
      實例65
      根據上文的共同程序，從7-(4-甲氧苯基)-4-吖吲哚-3-乙醛酸鉀和1-(苯甲醯基)六氫吡來製備實例65，1-(苯甲醯基)-4-[(7-(4-甲氧基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C27H25N4O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：469.19；實驗值469.16。HPLC保留時間：1.26分鐘(管柱A)。
      實例66
      根據上文的共同程序，從7-(4-甲氧苯基)-4-吖吲哚-3-乙醛酸鉀和相對應的1-(苯甲醯基)-3-甲基六氫吡來製備實例66，1-苯甲醯基-3-(S)-甲基-4-[(7-(4-甲氧基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C28H27N4O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：483.20；實驗值483.17。HPLC保留時間：1.30分鐘(管柱A)。
      實例67
      根據上文的共同程序，從7-(4-甲氧苯基)-4-吖吲哚-3-乙醛酸鉀和相對應的1-苯甲醯基-3-甲基六氫吡來製備實例67，1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(7-(4-甲氧苯基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C28H27N4O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：483.20；實驗值483.16。HPLC保留時間：1.28分鐘(管柱A)。
      實例68-79和81
      根據先前對於實例16-54描述的相同的共同方法，來製備實例68-79和81。
      實例68
      從中間物5b和2,4-二甲氧嘧啶-6-基錫烷來製備實例68，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。 1 H NMR(500兆赫茲，CDCl3)δ 8.20(s,1H),8.13(s,1H),7.52(s,1H),7.42(m,5H),4.11(s,3H),4.06(s,3H),4.00-3.40(m,8H)。關於C27H27N6O6之MS m/z：(M+H) + 計算值：531.20；實驗值531.24。HPLC保留時間：1.54分鐘(管柱A)。
      實例69
      從中間物5b和6-甲氧基吡啶-3-基錫烷來製備實例69，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(6-甲氧基-嘧啶-3-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。 1 H NMR(500兆赫茲，CD3OD)δ 8.69(s,1H),8.63(s,1H),8.11(m,2H),7.49(m,5H),7.10(d,1H,J=8.65赫茲),4.16(s,3H),4.06(s,3H),4.00-3.40(m,8H)。關於C27H26-N5O5之MS m/z：(M+H) + 計算值：500.09；實驗值500.20。HPLC保留時間：1.11分鐘(管柱A)。
      實例70
      從中間物5b和2-二乙胺基-噻唑-4-基錫烷來製備實例70，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(2-二乙胺基-噻唑-4-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。 1 H NMR(500兆赫茲，CD3OD)δ 8.47(s,1H),7.97(m,2H),7.49(m,5H),4.08(s,3H),3.64(m,12H),1.35(m,6H)。關於C28H31N6O4S之MS m/z：(M+H) + 計算值：547.21；實驗值547.22。HPLC保留時間：1.35分鐘(管柱A)。
      實例71
      從中間物5b和噻唑-5-基錫烷來製備實例71，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(噻唑-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。 1 H NMR(500兆赫茲，DMSO-d6)δ 9.19(s,1H),8.64(s,1H),8.34(s,1H),8.11(s,1H),7.46(m,5H),4.00(s,3H),3.55(m,8H)。關於C24H22N5O4S之MS m/z：(M+H) + 計算值：476.14；實驗值476.17。HPLC保留時間：1.13分鐘(管柱A)。
      實例72
      從中間物5b和2-二甲胺基-吡-5-基錫烷來製備實例72，提供1-(苯甲醯基)-4-[(4-甲氧基-7-(2-二甲胺基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C27H28N7O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：514.22；實驗值514.29。HPLC保留時間：1.27分鐘(管柱A)。
      實例73
      從中間物5b和呋喃-2-基錫烷來製備實例73，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(呋喃-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H23N4O5之MS m/z：(M+H) + 計算值：459.17；實驗值459.25。HPLC保留時間：1.15分鐘(管柱A)。
      實例74
      從中間物5b和唑-2-基錫烷來製備實例74，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(唑-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。 1 H NMR(500兆赫茲，DMSO-d6)δ 9.19(s,1H),8.64(s,1H),8.34(s,1H),8.11(s,1H),7.46(m,5H),4.00(s,3H),3.55(m,8H)。關於C24H22N5O5之MS m/z：(M+H) + 計算值：460.16；實驗值460.23。HPLC保留時間：1.22分鐘(管柱A)。
      實例75
      從中間物5b和6-胺基吡啶-2-基錫烷來製備實例75，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(2-胺基吡啶-6-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C26H25N6O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：485.19；實驗值485.24。HPLC保留時間：1.15分鐘(管柱A)。
      實例76
      從中間物5b和6-甲基吡啶-2-基錫烷來製備實例76，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(2-甲基-吡啶-6-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C27H25N5O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：484.20；實驗值484.22。HPLC保留時間：1.24分鐘(管柱A)。
      實例77
      從中間物5b和6-甲氧吡啶-2-基錫烷來製備實例77，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(2-甲氧基-吡啶-6-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C27H26N5O5之MS m/z：(M+H) + 計算值：500.19；實驗值500.23。HPLC保留時間：1.26分鐘(管柱A)。
      實例78
      從中間物5b和2-乙醯胺基-噻唑-5-基錫烷來製備實例78，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(2-乙醯胺基-噻唑-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C26H25N6O5S之MS m/z：(M+H) + 計算值：533.16；實驗值533.18。HPLC保留時間：1.21分鐘(管柱A)。
      實例79
      從中間物5b和2-乙胺基-吡-5-基錫烷來製備實例79，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(2-乙胺基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C27H28N7O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：514.22；實驗值514.18。HPLC保留時間：1.31分鐘(管柱A)。
      實例88
      從中間物5b和2-乙基-噻唑-5-基錫烷來製備實例88，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(2-乙基-噻唑-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C26H26N5O4S之MS m/z：(M+H) + 計算值：504.17；實驗值514.32。HPLC保留時間：1.50分鐘(管柱A)。
      實例89
      從中間物5k和2-異丁基-噻唑-5-基錫烷來製備實例89，提供1-苯甲醯基-4-[(7-(2-異丁基-噻唑-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C27H28N5O3S之MS m/z：(M+H) + 計算值：502.19；實驗值502.26。HPLC保留時間：1.56分鐘(管柱E)。
      實例90
      從中間物5b和2-異丁基-噻唑-5-基錫烷來製備實例90，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(2-異丁基-噻唑-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C28H30N5O4S之MS m/z：(M+H) + 計算值：532.20；實驗值532.27。HPLC保留時間：1.57分鐘(管柱E)。
      實例91
      從中間物5b和2-(2-丁基)-噻唑-5-基錫烷來製備實例91，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(2-(2-丁基)-噻唑-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C28H30N5O4S之MS m/z：(M+H) + 計算值：532.20；實驗值532.27。HPLC保留時間：1.57分鐘(管柱E)。
      實例92
      從中間物5b和2-(噻唑-2-基)-噻唑-5-基錫烷來製備實例92，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(2-(噻唑-2-基)-噻唑-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C27H23N6O4S2之MS m/z：(M+H) + 計算值：559.12；實驗值559.18。HPLC保留時間：1.55分鐘(管柱E)。
      實例93
      從中間物5b和2-甲硫基-噻唑-5-基錫烷來製備實例93，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(2-甲硫基-噻唑-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H24N5O4S2之MS m/z：(M+H) + 計算值：522.13；實驗值522.17。HPLC保留時間：1.45分鐘(管柱E)。
      實例95
      從中間物5i和吡-2-基錫烷來製備實例95，提供1-苯甲醯基-4-[(4-氟-7-(吡-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。 1 H NMR(500兆赫茲，CDCl3)δ 9.89(s,1H),8.70-8.34(m,4H),7.46(m,5H),3.80-3.50(m,8H)。關於C24H20FN6O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：459.16；實驗值459.33。HPLC保留時間：1.46分鐘(管柱G)。
      實例100
      從中間物5b和2-甲胺基-3-甲氧基-吡-5-基錫烷來製備實例100，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(2-甲胺基-3-甲氧基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。 1 H NMR(500兆赫茲，CD3OD)δ 8.65(s,1H),8.43(s,1H),7.95(s,1H),7.45(m,5H),4.21(s,3H),4.12(s,3H),3.89-3.32(m,8H),3.06(s,3H)。關於C27H28N7O5之MS m/z：(M+H) + 計算值：530.22；實驗值530.19。HPLC保留時間：1.31分鐘(管柱A)。
      實例101
      從中間物5b和2-胺基-3-甲氧基-吡-5-基錫烷來製備實例101，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(2-胺基-3-甲氧基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。 1 H NMR(500兆赫茲，CD3OD)δ 8.67(s,1H),8.34(s,1H),7.96(s,1H),7.48(m,5H),4.22(s,3H),4.12(s,3H),3.92-3.32(m,8H)關於C26H26N7O5之MS m/z：(M+H) + 計算值：516.20；實驗值516.23。HPLC保留時間：1.27分鐘(管柱A)。
      實例102
      從中間物51和吡-2-基錫烷來製備實例102，提供1-吡啶甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(吡-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。 1 H NMR(500兆赫茲，CD3OD)δ 9.59(s,1H),8.79-7.51(m,8H),4.13(s,3H),3.95-3.34(m,8H)關於C24H22N7O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：472.17；實驗值472.25。HPLC保留時間：1.15分鐘(管柱A)。
      實例103
      從中間物51和2-二甲胺基-吡-5-基錫烷來製備實例103，提供1-吡啶甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(2-二甲胺基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C26H27N8O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：515.22；實驗值515.16。HPLC保留時間：1.29分鐘(管柱A)。
      實例104
      從中間物5b和6-吖-苯并呋喃-2-基錫烷來製備實例104，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(6-吖-苯并呋喃-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。 1 H NMR(500兆赫茲，CDCl3)δ 8.48(d,1H,J=8.5赫茲),8.36(s,1H),8.30(s,1H),8.02(s,1H),7.64(d,1H,J=8.55赫茲),7.41(m,4H),6.92(s,1H),4.12(s,3H),3.87-3.38(m,8H)。關於C28H24N5O5之MS m/z：(M+H) + 計算值：510.18；實驗值510.33。HPLC保留時間：1.33分鐘(管柱A)。
      實例105
      從中間物5m和2-二甲胺基-吡-5-基錫烷來製備實例105，提供(R)-1-吡啶甲醯基-3-甲基-4-[(7-(2-二甲胺基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於 C26H27N8O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：499.22；實驗值499.27。HPLC保留時間：1.17分鐘(管柱A)。
      實例106
      從中間物5n和2-二甲胺基-吡-5-基錫烷來製備實例106，提供(S)-1-吡啶甲醯基-3-甲基-4-[(7-(2-二甲胺基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。 1 H NMR(500兆赫茲，CD3OD)δ 9.08-7.49(m,9H),5.00-3.15(m,13H),1.44-1.27(m,3H)。關於C26H27N8O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：499.22；實驗值499.27。HPLC保留時間：1.19分鐘(管柱A)。
      實例109
      從中間物5m和噻唑-5-基錫烷來製備實例109，提供(R)-1-吡啶甲醯基-3-甲基-4-[(7-(噻唑-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。 1 H NMR(500兆赫茲，CD3OD)δ 9.42-7.49(m,9H),4.98-3.14(m,7H),1.43-1.26(m,3H)。關於C23H21N6O3S之MS m/z：(M+H) + 計算值：461.14；實驗值461.28。HPLC保留時間：1.11分鐘(管柱A)。
      實例110
      從中間物5n和噻唑-5-基錫烷來製備實例110，提供(S)-1-吡啶甲醯基-3-甲基-4-[(7-(噻唑-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。 1 H NMR(500兆赫茲，CD3OD)δ 9.44-7.48(m,9H),4.98-3.15(m,7H),1.43-1.26(m,3H)。關於C23H21N6O3S之MS m/z：(M+H) + 計算值：461.14；實驗值461.27。HPLC保留時間：1.13分鐘(管柱A)。
      實例111
      從中間物5f和2-胺基-吡-6-基錫烷來製備實例111，提供(R)-1-苯甲醯基-3-甲基-4-[(7-(2-胺基-吡-6-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。 1 H NMR(500兆赫茲，CD3OD)δ 8.68-7.45(m,10H),4.89-3.13(m,7H),1.39-0.99(m,3H)。關於C25H24N7O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：470.19；實驗值470.31。HPLC保留時間：1.30分鐘(管柱A)。
      實例112
      從中間物5f和2-胺基-吡啶-6-基錫烷來製備實例112，提供(R)-1-苯甲醯基-3-甲基-4-[(7-(2-胺基-吡啶-6-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。 1 H NMR(500兆赫茲，CD3OD)δ 8.65-6.89(m,11H),4.90-3.12(m,7H),1.39-0.99(m,3H)。關於C26H25N6O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：469.20；實驗值469.32。HPLC保留時間：1.26分鐘(管柱A)。
      實例113
      從中間物5f和2-胺基-吡啶-5-基錫烷來製備實例113，提供(R)-1-苯甲醯基-3-甲基-4-[(7-(2-胺基-吡啶-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。 1 H NMR(500兆赫茲，CD3OD)δ 8.75-7.19(m,11H),4.91-3.12(m,7H),1.38-1.25(m,3H)。關於C26H25N6O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：469.20；實驗值469.34。HPLC保留時間：1.05分鐘(管柱A)。
      實例114
      從中間物5f和5-胺基-吡啶-2-基錫烷來製備實例114，提供(R)-1-苯甲醯基-3-甲基-4-[(7-(5-胺基-吡啶-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。 1 H NMR(500兆赫茲，CD3OD)δ 8.67-7.20(m,11H),4.88-3.13(m,7H),1.39-1.25(m,3H)。關於C26H25N6O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：469.20；實驗值469.33。HPLC保留時間：1.22分鐘(管柱A)。
      實例115
      從中間物5b和2-甲胺基-吡-5-基錫烷來製備實例115，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(2-甲胺基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。 1 H NMR(500兆赫茲，CD3OD)δ 8.90(s,1H),8.61(s,1H),8.18(s,1H),7.92(s,1H),7.46(m,5H),4.12(s,3H),3.85-3.40(m,8H),3.02(s,3H)。關於C26H26N7O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：500.20；實驗值500.23。HPLC保留時間：1.24分鐘(管柱A)。
      實例116
      從中間物5b和2-(2-吡咯啶酮-1-基)-噻唑-5-基錫烷來製備實例116，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(2-吡咯啶酮-1-基)噻唑-5-基)-6-吖吲哚-3-基]-氧代乙醯基]六氫吡。關於C28H27N6O5S2之MS m/z：(M+H) + 計算值：559.18；實驗值559.11。HPLC保留時間：1.39分鐘(管柱E)。
      實例117
      從中間物5b和2-甲氧基-嘧啶-5-基錫烷來製備實例117，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C26H25N6O5之MS m/z：(M+H) + 計算值：501.19；實驗值501.12。HPLC保留時間：1.21分鐘(管柱E)。
      實例118
      從中間物5b和2-(吡咯-1-基)-嘧啶-5-基錫烷來製備實例118，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(2-(吡咯-1-基)-嘧啶-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C29H26N7O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：536.20；實驗值536.33。HPLC保留時間：1.44分鐘(管柱C)。
      實例119
      從中間物5b和嘧啶-4-基錫烷來製備實例119，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(嘧啶基-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。 1 H NMR(500兆赫茲，CD3OD)δ 9.29(s,1H),8.88(d,1H,J=5.4赫茲),8.48(d,1H,J=5.25赫茲),8.26(s,1H),8.18(s,1H),7.43(m,8H),4.13(s,3H),3.85-3.47(m,5H)。關於C28H23N6O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：471.18；實驗值471.32。HPLC保留時間：1.35分鐘(管柱G)。
      實例120
      從中間物5b和嗒-3-基錫烷來製備實例120，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(嗒-3-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。 1 H NMR(500兆赫茲，CD3OD)δ 9.16(s,1H),8.77(d,1H,J=8.5赫茲),8.26(d,1H,J=3.05赫茲),8.18(s,1H),7.68(m,1H),7.43(m,8H),4.13(s,3H),3.85-3.47(m,5H)。關於C25H23N6O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：471.18；實驗值471.16。HPLC保留時間：1.35分鐘(管柱G)。
      實例125
      從中間物5i和嘧啶-4-基錫烷來製備實例125，提供1-苯甲醯基-4-[(4-氟-7-(嘧啶-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。 1 H NMR(500兆赫茲，CD3OD)δ 9.36(s,1H),8.96(d,1H,J=5.35赫茲),8.58(d,1H,J=5.10赫茲),8.43(s,1H),8.38(s,1H),7.43(m,5H),3.85-3.47(m,8H)。關於C24H20FN6O2之MS m/z：(M+H) + 計算值：459.16；實驗值459.15。HPLC保留時間：1.48分鐘(管柱A)。
      實例126
      從中間物5i和唑-2-基錫烷來製備實例126，提供(R)-1-苯甲醯基-3-甲基-4-[7-(唑-2-基)-4-吖吲哚-3-基]-氧代乙醯基]六氫吡。關於C24H22N5O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：444.17；實驗值444.25。HPLC保留時間：1.13分鐘(管柱A)。
      實例131
      從中間物5p和噻唑-2-基錫烷來製備實例131，提供1-苯甲醯基-4-[7-(噻唑-2-基)-4-吖吲哚-3-基]-氧代乙醯基]六氫吡。關於C23H20N5O3S之MS m/z：(M+H) + 計算值：446.13；實驗值446.04。HPLC保留時間：1.12分鐘(管柱A)。
      實例80
      實例80，1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(2-胺基-噻唑-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡的製備：在80℃下攪拌實例78(9毫克)、TFA(3毫升)和水(1毫升)的混合物10小時。在真空下移除溶劑之後，藉著使用矽膠層析法純化殘餘物，得到1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(2-胺基-噻唑-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡(3毫克)；關於C24H23N6O5S之MS m/z：(M+H) + 計算值：491.15；實驗值491.21。HPLC保留時間：1.20分鐘(管柱A)。
      實例81
      從中間物5b和呋喃-3-基錫烷來製備實例81，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(呋喃-3-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H23N4O5之MS m/z：(M+H) + 計算值：459.17；實驗值459.24。HPLC保留時間：1.13分鐘(管柱A)。
      實例150
      從中間物5f和5-胺基-吡-2-基錫烷來製備實例150，提供(R)-1-苯甲醯基-3-甲基-4-[(7-(5-胺基-吡-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H24N7O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：470.19；實驗值470.19。HPLC保留時間：1.14分鐘(管柱G)。
      實例153
      從中間物5f和2-胺基-嘧啶-5-基錫烷來製備實例153，提供(R)-1-苯甲醯基-3-甲基-4-[(7-(2-胺基-嘧啶-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H24N7O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：470.19；實驗值470.22。HPLC保留時間：1.07分鐘(管柱G)。
      實例147
      在室溫下，以N-苯甲醯基六氫吡鹽酸鹽，DEBPT(15毫克，0.05毫莫耳)和亨尼格氏鹼(34微升，0.2毫莫耳)處理在DMF(1毫升)中之中間物5i(16.5毫克，0.05毫莫耳)18小時。在真空中移除溶劑，並藉著逆相製備HPLC純化殘餘物。收集顯示正確的LC/MS(ES + )m/z(M+H) + =501的溶離份，濃縮並再度使用製備TLC純化(5% MeOH/CH2Cl2)，得到白色固體狀之標題化合物。 1 H NMR(500兆赫茲，CDCl3)δ 11.2(s,1H),10.0(s,1H),9.21(s,1H),8.51(s,1H),8.41(s,1H),8.40(m,1H),8.32(s,1H),7.62(m,1H),7.45(m,5H),3.90-3.50(bm,8H)。
      實例156
      從中間物5b和4,4-二甲基唑啉-2-基錫烷來製備實例156，提供1-苯甲醯基-4-[(7-(4,4-二甲基唑啉-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C27H28N5O5之MS m/z：(M+H) + 計算值：490.21；實驗值490.22。HPLC保留時間：1.20分鐘(管柱C)。
      實例169
      從中間物5b和2-(4-吡啶羧醯胺基)-噻唑-5-基錫烷來製備實例169，提供1-苯甲醯基-4-[(7-(2-(4-吡啶羧醯胺基)-噻唑-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C30H26N7O5S之MS m/z：(M+H) + 計算值：596.17；實驗值596.14。HPLC保留時間：1.32分鐘(管柱C)。
      實例82-86、98、107、108、129、130、132、133、134
      根據先前對於實例2-14描述的共同程序，來製備實例82-86、98、107、108、127、128、129、130、132、133和134。
      實例82
      從中間物5b和噻吩-2-基硼酸來製備實例82，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(噻吩-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H23N4O4S之MS m/z：(M+H) + 計算值：475.14；實驗值475.31。HPLC保留時間：1.14分鐘(管柱A)。
      實例83
      從中間物5b和噻吩-2-基硼酸來製備實例83，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(噻吩-3-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H23N4O4S之MS m/z：(M+H) + 計算值：475.14；實驗值475.33。HPLC保留時間：1.16分鐘(管柱A)。
      實例84
      從中間物5b和5-羰基噻吩-2-基硼酸來製備實例84，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(5-羰基-噻吩-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C26H23N4O5S之MS m/z：(M+H) + 計算值：503.14；實驗值503.23。HPLC保留時間：1.31分鐘(管柱A)。
      實例85
      從中間物5b和5-羰基呋喃-2-基硼酸來製備實例85，提供1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(5-羰基-呋喃-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C26H23N4O6之MS m/z：(M+H) + 計算值：487.16；實驗值487.28。HPLC保留時間：1.44分鐘(管柱A)。
      實例86
      從中間物5d和4-甲基噻吩-2-基硼酸來製備實例86，提供1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(7-(4-甲基-噻吩-2-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C26H25N4O3S之MS m/z：(M+H) + 計算值：473.16；實驗值473.26。HPLC保留時間：1.28分鐘(管柱A)。
      實例98
      從中間物5d和2-苯并呋喃基硼酸來製備實例98，提供1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(7-(苯并呋喃-2-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。 1 H NMR(500兆赫茲，CDCl3)δ 8.24(s,1H),8.09(s,1H),7.70-7.26(m,10H),4.03(s,3H),3.97-3.49(m,8H)。關於C29H25N4O5之MS m/z：(M+H) + 計算值：509.18：實驗值509.18。HPLC保留時間：1.50分鐘(管柱A)。
      實例107
      從中間物5m和2-苯并呋喃基硼酸來製備實例107，提供(R)-1-吡啶甲醯基-3-甲基-4-[(7-(苯并呋喃-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。 1 H NMR(500兆赫茲，CD3OD)δ 8.77-7.38(m,12H),4.99-3.16(m,7H),1.44-1.27(m,3H)。關於C28H24N5O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：494.18；實驗值494.24。HPLC保留時間：1.35分鐘(管柱A)。
      實例108
      從中間物5n和2-苯并呋喃基硼酸來製備實例108，提供(S)-1-吡啶甲醯基-3-甲基-4-[(7-(苯并呋喃-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C28H24N5O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：494.18；實驗值494.23。HPLC保留時間：1.37分鐘(管柱A)。
      實例127
      從中間物5i和苯并噻吩-2-基硼酸來製備實例127，提供(R)-1-苯甲醯基-3-甲基-4-[(7-(苯并噻吩-2-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C29H25N4O3S之MS m/z：(M+H) + 計算值：509.16；實驗值509.21。HPLC保留時間：1.42分鐘(管柱A)。
      實例128
      從中間物5i和噻吩-2-基硼酸來製備實例128，提供(R)-1-苯甲醯基-3-甲基-4-[(7-(噻吩-2-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H23N4O3S之MS m/z：(M+H) + 計算值：459.15；實驗值459.27。HPLC保留時間：1.22分鐘(管柱A)。
      實例129
      從中間物5i和噻吩-3-基硼酸來製備實例129，提供(R)-1-苯甲醯基-3-甲基-4-[(7-(噻吩-3-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H23N4O3S之MS m/z：(M+H) + 計算值：459.15；實驗值459.34。HPLC保留時間：1.31分鐘(管柱A)。
      實例130
      從中間物5i和2,5-二甲基-異唑-4-基硼酸來製備實例130，提供(R)-1-苯甲醯基-3-甲基-4-[(7-(2,5-二甲基-異唑-4-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C26H26N5O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：472.20；實驗值472.28。HPLC保留時間：1.14分鐘(管柱A)。
      實例132
      從中間物5p和2-甲羰基-噻吩-5-基硼酸來製備實例132，提供1-苯甲醯基-4-[(7-(2-甲羰基-噻吩-5-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C26H23N4O4S之MS m/z：(M+H) + 計算值：487.14；實驗值487.20。HPLC保留時間：1.14分鐘(管柱A)。
      實例133
      從中間物5p和2-羰基-噻吩-5-基硼酸來製備實例133，提供1-苯甲醯基-4-[(7-(2-羰基-噻吩-5-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H21N4O4S之MS m/z：(M+H) + 計算值：473.13；實驗值473.11。HPLC保留時間：1.14分鐘(管柱A)。
      實例134
      從中間物5p和4-甲基-噻吩-2-基硼酸來製備實例134，提供1-苯甲醯基-4-[(7-(4-甲基-噻吩-2-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H23N4O3S之MS m/z：(M+H) + 計算值：459.15；實驗值459.08。HPLC保留時間：1.26分鐘(管柱G)。
      實例152
      實例152之製備：
      將THF(2毫升)加至酸中間物16(30毫克，68微莫耳)、3-胺基吡啶(26毫克，0.27毫莫耳)和DMAP(50毫克，0.41毫莫耳)的混合物中，然後加入EDC(60毫克，0.31毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物16小時。LC/MS分析指出大部份產物為活化酯。然後將該反應混合物加至3-胺基吡啶(400毫克，4.25毫莫耳)的DMF(2毫升)中，並在周圍溫度下攪拌16小時。在加入MeOH(4毫升)之後，藉著製備逆相HPLC純化該反應混合物，得到標題化合物的TFA鹽，使用方法：開始% B=30，最後% B=75，梯度時間=25分鐘，流速=25毫升/分鐘，管柱：YMC C18 5微米20x100毫米，溶離份收集：10.41-11.08分鐘。 1 H NMR(DMSO-d6)δ 13.04(s,1H),11.17(s,1H),9.17(s,1H),8.53(s,1H),8.35(m,3H),7.44(b s,6H),3.75-3.37(b m,8H)；LC/MS：(ES + )m/z：(M+H) + =517,519；HPLC Rt=1.653。
      實例143
      實例143之製備：
      將1,4-二烷(1毫升)和ii(30毫克，78微莫耳)加至中間物5q(31毫克，65微莫耳)和Pd(PPh3)4(20毫克，17微莫耳)的混合物中。在密封的試管中加熱該反應混合物至145℃ 4小時。在冷卻至周圍溫度之後，將MeOH(4毫升)加至該反應混合物中，然後過濾。藉著製備逆相HPLC純化濾液，得到標題化合物的TFA鹽，使用方法：開始% B=25，最後% B=90，梯度時間=20分鐘，流速=25毫升/分鐘，管柱：YMC C18 5微米20x100毫米，溶離份收集：11.14-11.92分鐘。 1 H NMR(DMSO-d6)δ 12.71(s,1H),9.01(s,1H),8.36(s,1H),8.27(s,1H),8.08(s,1H),7.44(b s,5H),7.44(b s,2H),3.75-3.37(b m,8H)；LC/MS：(ES + )m/z：(M+H) + =490,492；HPLC Rt=2.250。
      實例149
      實例149之製備：
      在0℃下，將亞硝酸鈉(22毫克，0.32莫耳)裝入在硫酸(5%，2毫升)中之實例143化合物(12毫克，24微莫耳)的懸浮液中。在0℃下攪拌該反應混合物30分鐘，然後在周圍溫度下攪拌1小時。在加入MeOH(4毫升)之後，藉著製備逆相HPLC純化濾液，得到標題化合物的TFA鹽，使用方法：開始% B=20，最後% B=85，梯度時間=15分鐘，流速=25毫升/分鐘，管柱：YMC C18 5微米20x100毫米，溶離份收集：10.67-11.36分鐘。 1 H NMR(DMSO-d6)δ 12.62(s,1H),8.45(s,1H),8.35(s,1H),8.29(s,1H),8.18(s,1H),7.44(b s,5H),3.80-3.30(b m,8H)；LC/MS：(ES + )m/z：(M+H) + =491,493；HPLC Rt=2.193。
      實例144
      實例144之製備：
      將1,4-二烷(1毫升)和iii(77毫克，210微莫耳)加至中間物5q(50毫克，105微莫耳)和Pd(PPh3)4(50毫克，43微莫耳)的混合物中。在密封的試管中加熱該反應混合物至145℃ 16小時。在冷卻至周圍溫度之後，將MeOH(4毫升)加至該反應混合物中，然後過濾。藉著製備逆相HPLC純化濾液，得到標題化合物的TFA鹽，使用方法：開始% B=15，最後% B=100，梯度時間=20分鐘，流速=25毫升/分鐘，管柱：YMC C18 5微米20x100毫米，溶離份收集：11.80-12.31分鐘。 1 H NMR(CD3OD)δ 9.32(s,1H),9.25(s,2H),8.50(s,1H),8.44(s,1H),7.47(b s,5H),4.00-3.44(b m,8H)；LC/MS：(ES + )m/z：(M+H) + =475,477；HPLC Rt=1.833。
      實例87
      實例87，1-苯甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(2-羥羰基-呋喃-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡的製備：在室溫下攪拌在CH3-CN(3毫升)和水(0.5毫升)之混合溶液中的實例85化合物(19毫克)、NaClO2(9.2毫克)之混合物24小時。藉著1N NaOH(1毫升)使該反應中止之後，以二乙醚(3x10毫升)萃取該混合物。以1N HCl酸化液相，得到黃色的固體沉澱物(5毫克)，顯示其為產物。關於C26H23N6O7之MS m/z：(M+H) + 計算值：503.16；實驗值503.19。HPLC保留時間：1.37分鐘(管柱A)。
      將-NH2基團轉變為-NHCOR基團的共同程序
      實例99，1-(苯甲醯基)-4-[(4-甲氧基-7-(2-乙醯胺基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡的製備：將1-(苯甲醯基)-4-[(4-甲氧基-7-(2-胺基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡(4毫克)和乙酸酐(20毫克)溶解於吡啶(0.5毫升)中。在室溫下攪拌該反應3小時。在以MeOH(1毫升)中止該反應之後，濃縮溶劑得到殘餘物，使用Shimadzu自動化製備HPLC系統純化，提供3.0毫克的想要化合物1-(苯甲醯基)-4-[(4-甲氧基-7-(2-乙醯胺基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。 1 H NMR(500兆赫茲，CD3OD)δ 9.58(s,1H),9.25(s,1H),8.45(s,1H),8.10(s,1H),7.49(m,5H),4.12(s,3H),3.84-3.35(m,8H),2.27(s,3H)。關於C27H26N7O5之MS m/z：(M+H) + 計算值：528.20；實驗值528.22。HPLC保留時間：1.33分鐘(管柱A)。
      將-NH2基團轉變為-OH基團的共同程序
      實例97，1-(苯甲醯基)-4-[(4-甲氧基-7-(2-羥基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡的製備：將1-(苯甲醯基)-4-[(4-甲氧基-7-(2-胺基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡(15毫克)和NaNO2(10毫克)加至H2SO4溶液(0.1毫升濃H2SO4，以0.3毫升水稀釋)中。在室溫下攪拌該反應1小時。然後以飽和的Na2CO3溶液(10毫升)中和該反應混合物。濃縮溶劑得到殘餘物，使用Shimadzu自動化製備HPLC系統純化，提供4.2毫克的想要化合物1-(苯甲醯基)-4-[(4-甲氧基-7-(2-羥基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。 1 H NMR(500兆赫茲，CD3OD)δ 8.55(s,1H),8.44(s,1H),8.31(s,1H),8.01(s,1H),7.49(m,5H),4.12(s,3H),3.84-3.64(m,8H)。關於C25H23N6O5之MS m/z：(M+H) + 計算值：487.17；實驗值487.22。HPLC保留時間：1.13分鐘(管柱A)。
      該共同程序適用於製備實例121、122、123、124、155、157和162。
      實例121
      實例121，(R)-1-(苯甲醯基)-3-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(2-羥基-吡-6-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H23N6O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：471.18；實驗值471.17。HPLC保留時間：1.39分鐘(管柱G)。
      實例121-2
      在製備實例121的期間，分離實例121-2，(R)-1-(苯甲醯基)-3-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(2-羥基-4-氧代-吡-6-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H23N6O5之MS m/z：(M+H) + 計算值：487.17；實驗值487.17。HPLC保留時間：1.08分鐘(管柱G)。
      實例122
      實例122，(R)-1-(苯甲醯基)-3-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(2-羥基-吡啶-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C26H24N5-O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：470.18；實驗值470.17。HPLC保留時間：1.03分鐘(管柱G)。
      實例123
      實例123，(R)-1-(苯甲醯基)-3-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(2-羥基-吡啶-6-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C26H24N5O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：470.18；實驗值470.14。HPLC保留時間：1.28分鐘(管柱G)。
      實例124
      實例124，(R)-1-(苯甲醯基)-3-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(5-羥基-吡啶-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C26H24N5-O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：470.18；實驗值470.13。HPLC保留時間：1.21分鐘(管柱G)。
      實例138的製備
      實例138，1-(苯甲醯基)-4-[(4-甲氧基-7-(1-甲基吡-2-酮-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡的製備：將1-(苯甲醯基)-4-[(4-甲氧基-7-(2-羥基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡(6毫克)、MeI(5毫克)和K2CO3(4毫克)溶解於丙酮(5毫升)中。在室溫下攪拌該反應4小時。在過濾掉固體之後，濃縮母液，得到殘餘物，使用Shimadzu自動化製備HPLC系統純化，提供3.0毫克的想要化合物，1-(苯甲醯基)-4-[(4-甲氧基-7-(1-甲基吡-2-酮-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C26H25N6O5之MS m/z：(M+H) + 計算值：501.19；實驗值501.14。HPLC保留時間：1.08分鐘(管柱G)。
      實例139
      將中間物4i溶解於DMF(2毫升)中，並在其中加入N-苯甲醯基-(R)-甲基六氫吡鹽酸鹽(0.092克，0.45毫莫耳)和3-(二乙氧基磷醯氧基)-1,2,3-苯并三-4(3H)-酮(DEPBT，0.180克，0.60毫莫耳)，接著加入N,N-二異丙基乙胺(0.15毫升。0.87毫莫耳)。在室溫下攪拌該反應混合物2小時，然後在高度真空下蒸發揮發物。在該混合物中加入水，誘導沉澱，並過濾固體，在真空中脫水。藉著製備薄層層析法純化粗製的固體(5% MeOH/CH2Cl2)，並以乙醚進行後續的沖洗，得到標題化合物； 1 H NMR(CDCl3)δ 8.78(s,1H),8.32(s,1H),8.28(s,1H),7.84(s,1H),7.44(b s,5H),6.56(s,1H),5.00-3.00(b m,7H),1.45-1.20(b s,3H)；LC/MS：(ES + )m/z：(M+H) + =521,523；HPLC Rt=1.677。
      實例140
      根據上述的共同程序(Sn-偶聯)，製備標題化合物。 1 H NMR：8.41(m,1H)；8.33(m,1H)；8.16(m,1H)；7.53(m,1H)；7.47(bs,5H)；3.97-3.54(m,8H)。LC/MS：(ES + )m/z：(M+H) + =448，Rt=1.28分鐘。
      實例141
      根據上述的共同程序(Sn-偶聯)，製備標題化合物。 1 H NMR：9.71-9.70(m,1H)；8.80-8.79(m,1H)；8.66-8.42(m,2H)；8.41-8.35(m,2H)；7.99-7.92(m,1H)；7.69-7.53(m,1H)；7.48-7.44(m,1H)；5.05-3.15(m,8H)。LC/MS：(ES + )m/z：(M+H) + =474，Rt=1.26分鐘。
      實例144
      實例144的製備：
      將1,4-二烷(1毫升)和iii(77毫克，210微莫耳)加至中間物5q(50毫克，105微莫耳)和Pd(PPh3)4(50毫克，43微莫耳)的混合物中。在密封的試管中加熱該反應混合物至145℃ 16小時。在冷卻至周圍溫度之後，將MeOH(4毫升)加至該反應混合物中，然後過濾。藉著逆相HPLC純化濾液，得到標題化合物的TFA鹽，使用方法：開始% B=15，最後% B=100，梯度時間=20分鐘，流速=25毫升/分鐘，管柱：YMC C18 5微米20x100毫米，溶離份收集：11.80-12.31分鐘。 1 H NMR(CD3OD)δ 9.32(s,1H),9.25(s,2H),8.50(s,1H),8.44(s,1H),7.47(bs,5H),4.00-3.44(b m,8H)；LC/MS：(ES + )m/z：(M+H) + =475,477：HPLC Rt=1.833。
      實例145
      依據上述關於實例146和中間物4k的程序，製備標題化合物。 1 H NMR：8.35-8.33(m,2H)；8.11(s,1H)；7.89(s,1H)；7.43(bs,5H)；3.89-3.49(m,8H)。LC/MS：(ES + )m/z：(M+H) + =448，Rt=1.18分鐘。
      實例146
      將中間物4m(0.26毫莫耳)溶解於DMF(1毫升)中，並以N-苯甲醯基六氫吡鹽酸鹽(59毫克，0.26毫莫耳)、DEBPT(79毫克，0.26毫莫耳)和亨尼格氏鹼(90微升，0.52毫莫耳)處理，並在室溫下攪拌該反應混合物18小時。在真空中移除溶劑，並藉著逆相製備HPLC純化殘餘物。收集顯示正確LC/MS：(ES + )m/z(M+H) + =449的溶離份，濃縮並再度使用製備TLC純化(5% MeOH/CH2Cl2)，得到白色固體狀之標題化合物。 1 H NMR(500兆赫茲，CDCl3)δ 10.7(s,1H),9.00(s,1H),8.54(s,1H),8.39(s,1H),7.45(m,5H),3.9-3.5(bm,8H)。
      實例148
      使用與對於製備中間物5i之最後步驟描述的相同的偶聯條件，從中間物4n來製備標題化合物。 1 H NMR：8.82(m,1H)；8.48-8.45(m,1H)；8.37-8.33(m,1H)；8.26-8.23(m,1H)；7.47(bs,5H)；3.97-3.54(m,8H)。LC/MS：(ES + )m/z：(M+H) + =447，Rt=0.94分鐘。
      實例151
      從中間物5l和噻唑-5-基錫烷來製備實例151，提供1-吡啶甲醯基-4-[(4-甲氧基-7-(噻唑-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C23H21N6O4S之MS m/z：(M+H) + 計算值：477.13；實驗值477.13。HPLC保留時間：0.94分鐘(管柱G)。
      實例154
      根據上述的共同程序(Sn-偶聯)，來製備標題化合物。 1 H NMR：9.23-9.22(m,1H)；8.83-8.81(m,1H)；8.43(m,1H)；8.36(m,1H)；7.75-7.73(m,1H)；7.44(bs,5H)；3.85-3.49(m,8H)。LC/MS：(ES + )m/z：(M+H) + =459，Rt=1.39分鐘。
      實例155
      實例155，1-(苯甲醯基)-4-[(4-甲氧基-7-(2-羥基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H23N6O5之MS m/z：(M+H) + 計算值：487.17；實驗值487.14。HPLC保留時間：1.30分鐘(管柱G)。
      實例157
      實例157，(R)-1-(苯甲醯基)-3-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(5-羥基-吡-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H23N6O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：471.18；實驗值471.16。HPLC保留時間：1.09分鐘(管柱G)。
      實例161
      程序照常產生A： 1 H NMR(500兆赫茲，DMSO)δ 9.67(s,1H),8.81(s,1H),8.72(d,J=5.4赫茲,1H),8.25(d,J=6.1赫茲,1H),8.00(dd,J=8.2,1.8赫茲,1H),7.68(dd,J=8.2,7.4赫茲,2H),7.60(tt,J=7.4,1.8赫茲,2H),7.48(br s,5H),4.04-3.46(m,8H)。關於C28H24N7O3之MS m/z：(M+H) + 計算值：506.19；實驗值506.15。HPLC保留時間：1.21分鐘(XTERRA C18 S7 3.0x50毫米)。
      實例162
      實例162，(R)-1-(苯甲醯基)-3-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(2-羥基-嘧啶-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C25H23N6-O4之MS m/z：(M+H) + 計算值：471.18；實驗值471.13。HPLC保留時間：0.95分鐘(管柱G)。
      實例163
      將CuCN(30毫克，0.335毫莫耳)加至在DMF(1毫升)中之中間物5q(50毫克，0.11毫莫耳)的溶液中。將該反應混合物加熱至170℃ 30分鐘。在冷卻至周圍溫度之後，以MeOH(15毫升)稀釋該反應混合物，在重力下過濾，並在真空中蒸發濾液，得到略帶褐色的殘餘物，其為氰基中間物。將疊氮化鈉(61毫克，0.95毫莫耳)和氯化銨(50毫克，0.95毫莫耳)加至在DMF(1毫升)中的殘餘物中。將該混合物加熱至90℃ 1小時。然後以MeOH(4毫升)稀釋該反應混合物，過濾，並藉著製備逆相HPLC純化濾液，使用方法：開始% B=20，最後% B=80，梯度時間=15分鐘，流速=40毫升/分鐘，管柱：XTERRA C18 5微米30x100毫米，溶離份收集：11.26-11.71分鐘。藉著 1 H NMR和HPLC得知該物質是均質的，雖然質譜分析顯示在(M+H) + 的額外峰值=431； 1 H NMR(CD3OD)8.41(s,1H),8.12(s,1H),7.47(b s,5H),3.97-3.47(b m,8H)；LC/MS：(ES + )m/z：(M+H) + =465,467；HPLC Rt=1.937。
      實例164
      從中間物5a和4-羥羰基苯基硼酸來製備實例164，提供1-苯甲醯基-4-[(7-(4-羥羰基苯基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C28H25N4O5之MS m/z：(M+H) + 計算值：497.18；實驗值497.22。HPLC保留時間：1.20分鐘(管柱C)。
      實例165
      以類似實例143之化合物的方式，從中間物5r開始製備實例165之化合物，但在125℃下22小時，並藉著製備薄層層析法純化(4% MeOH/CH2Cl2)。 1 H NMR(CDCl3)δ 11.85(s,1H),9.91(d,J=1.6赫茲,1H),8.70(d,J=2.6赫茲,1H),8.65(dd,J=1.6,2.6赫茲,1H),8.52(s,1H),8.35(d,J=3.1赫茲,1H),3.73(b m,2H),3.56(bm,4H),3.53(b m,2H),1.48(s,9H)；LC/MS：(ES + )m/z：(M+H) + =471,473；HPLC Rt=1.690。
      實例167
      將中間物4m(0.098毫莫耳)溶解於DMF(1毫升)中，並以N-[5-(2-溴呋喃基)]六氫吡鹽酸鹽(30毫克，0.098毫莫耳)、DEBPT(60毫克，0.19毫莫耳)和亨尼格氏鹼(70微升，0.19毫莫耳)處理，並在室溫下攪拌該反應混合物18小時。在真空中移除溶劑，並藉著逆相製備HPLC純化殘餘物。收集顯示出正確LC/MS：(ES + )m/z：(M+H) + =518,520的溶離份，濃縮並再度使用製備TLC純化(5% MeOH/CH2Cl2)，得到白色固體狀之標題化合物。 1 H NMR(500兆赫茲，CDCl3)δ 10.7(s,1H),9.00(s,1H),8.54(s,1H),8.40(s,1H),7.06(d,J=3.4赫茲,1H),6.46(d,J=3.4赫茲,1H),3.90-3.66(bm,8H)。
      實例168
      藉著使用與I-64，1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(7-(2-丙炔基)羰基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡之製備相同的程序，從1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(7-(甲氧基甲胺基)羰基)-4-吖吲哚-3-基]-氧代乙醯基]六氫吡和2-噻吩基鋰的反應，來製備實例168，1-苯甲醯基-3-(R)-甲基-4-[(7-(2-噻吩羰基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙醯基]六氫吡。關於C26H23N4O4S之MS m/z：(M+H) + 計算值：487.14；實驗值487.11。HPLC保留時間：1.31分鐘(管柱A)。
      此後將應用下列的定義。
      生物學
      ．"uM"意指微莫耳濃度；．"mL"意指毫升；．"μl"意指微升；．"mg"意指毫克；在下文中描述用來獲得在表1-5中報告之結果的材料和實驗程序。
      細胞：
      ．病毒-產製-在含有10%胎牛血清(FBS,Sigma,St.Louis,MO)的杜貝可氏(Dulbecco's)經過修改的鷹氏培養基(Life Technologies,Gaithersburg,MD)中繁殖人類胚胎腎臟細胞株，293。
      ．病毒-感染-在含有10%胎牛血清(FBS,Sigma,St.Louis,MO)，並補充有0.2毫克/毫升選擇試劑(Life Technologies,Gaithersburg,MD)和0.4毫克/毫升辛歐西(Zeocin)(Life Technologies,Gaithersburg,MD)的杜貝可氏經過修改的鷹氏培養基(Life Technologies,Gaithersburg,MD)中繁殖表現HIV-1受體CD4和CCR5的人類表皮細胞株HeLa。
      病毒-藉著以HIV-1被膜DNA表現載體和含有插入代替HIV-1 nef序列之被膜刪除突變和蟲螢光素酶報告者基因的前病毒cDNA(Chen等人,參考文獻41)，共同-轉移感染人類胚胎腎臟293細胞，來產製單一-輪感染報告者病毒。使用脂染AMINE PLUS試劑，按照製造者(Life Technologies,Gaithersburg,MD)的描述，來完成轉移感染。
      實驗
      1.以
    • 本发明提供具有药物和生物-影响特性的化合物，其医药组合物和使用方法。特定而言，本发明系关于吖吲哚氧代乙酰基六氢吡衍生物。这些化合物具有独特的抗病毒活性，无论是单独使用或与其他抗病毒剂、抗感染、免疫调节剂或HIV登记抑制剂并用。更特定而言，本发明系关于HIV和AIDS的治疗。 This invention provides compounds having drug and bio-affecting properties, their pharmaceutical compositions and method of use. In particular, the invention is concerned with azaindoleoxoacetyl piperazine derivatives. These compounds possess unique antiviral activity, whether used alone or in combination with other antivirals, antiinfectives, immunomodulators or HIV entry inhibitors. More particularly, the present invention relates to the treatment of HIV and AIDS. 【创作特点】 本发明包括式I之化合物，或其在药学上可接受的盐类，其为有效的抗病毒制剂，特别是作为HIV之抑制剂。 本发明之第一项观点的第一个具体实施例，为式I化合物，包括其在药学上可接受的盐类其中：Q选自包括： R 1 、R 2 、R 3 和R 4 分别选自包括氢、卤素、氰基、硝基、COOR 8 、XR 57 、C(O)R 57 、C(O)NR 55 R 56 、B、D和E，其限制条件为R 1 -R 4 中至少有一个选自B或E；m为1或2；R 5 为氢或(CH2)nR 44 ，其中n为0-6；R 6 为O或不存在；--可代表碳-碳键结；A选自包括C1-6烷氧基、芳基和杂芳基；其中该芳基为苯基或萘基；该杂芳基选自包括吡啶基、嘧啶基、吡基、三基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基和苯并噻唑基；并可视需要以1或2个相同或不同的胺基、硝基、氰基、C1-6烷氧基、-C(O)NH2、C1-6烷基、-NHC(O)CH3、卤素或三氟甲基取代该芳基或杂芳基；-W-为 B选自包括-C(=NR 46 )(R 47 )、C(O)NR 40 R 41 、芳基、杂芳基、杂脂环族、S(O)qR 8 、P(O)(R 8 )q(OR 8 )2-q、P(S)(R 8 )q(OR 8 )2-q、C(O)R 7 、XR 8 、(C1-6)烷基NR 40 R 41 和(C1-6)烷基COOR 8 ，其中可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或从1至3个选自基团F之相同或不同的取代基取代该芳基、杂芳基和杂脂环族；q为0、1或2；D选自包括(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基、(C2-6)炔基，其中可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或从1至3个选自基团F之相同或不同的取代基，取代该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基和(C2-6)炔基；E选自包括(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基、(C2-6)炔基，其中以B取代该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基和(C2-6)炔基；F选自包括(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、羟基、(C1-6)烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环族氧基、硫羟基、(C1-6)硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂环族氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫羰基、苄基、O-硫代胺甲酰基、N-硫代胺甲酰基、C-硫代酰胺基、-NR 42 C(O)-(C1-6)烷基、-NR 42 C(O)-(C3-6)环烷基、-NR 42 C(O)-芳基、-NR 42 C(O)-杂芳基、-NR 42 C(O)-杂脂环族、环状的N-酰胺基、-NR 42 S(O)2-(C1-6)烷基、-NR 42 S(O)2-(C3-6)环烷基、-NR 42 S(O)2-芳基、-NR 42 S(O)2-杂芳基、-NR 42 S(O)2-杂脂环族、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、-S(O)2NR 42 R 43 、膦酸基、NR 42 R 43 、(C1-6)烷基C(O)NR 42 R 43 、C(O)NR 42 R 43 、NHC(O)NR 42 R 43 、OC(O)NR 42 R 43 、NHC(O)OR 54 、(C1-6)烷基NR 42 R 43 、COOR 54 和(C1-6)烷基COOR 54 ，其中该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、(C1-6)烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环族氧基、(C1-6)硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂环族氧基，均可视需要以1至9个之相同或不同的卤素，或从1至5个选自基团G之相同或不同的取代基取代；G选自包括(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、羟基、(C1-6)烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环族氧基、硫羟基、(C1-6)硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂环族氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫羰基、苄基、O-硫代胺甲酰基、N-硫代胺甲酰基、C-硫代酰胺基、-NR 48 C(O)-(C1-6)烷基、-NR 48 C(O)-(C3-6)环烷基、-NR 48 C(O)-芳基、-NR 48 C(O)-杂芳基、-NR 48 C(O)-杂脂环族、环状的N-酰胺基、-NR 48 S(O)2-(C1-6)烷基、-NR 48 S(O)2-(C3-6)环烷基、-NR 48 S(O)2-芳基、-NR 48 S(O)2-杂芳基、-NR 48 S(O)2-杂脂环族、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、膦酸基、NR 48 R 49 、(C1-6)烷基C(O)NR 48 R 49 、C(O)NR 48 R 49 、NHC(O)NR 48 R 49 、OC(O)N-R 48 R 49 、NHC(O)OR 54 '、(C1-6)烷基NR 48 R 49 、COOR 54 和(C1-6)烷基COOR 54 ； R 7 选自包括芳基、杂芳基和杂脂环族，其中该芳基、杂芳基和杂脂环族可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或从1至3个选自基团F之相同或不同的取代基取代；R 8 选自包括氢、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基、(C2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环族，其中该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基、(C2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环族，可视需要以1至6个相同或不同的卤素，或从1至5个选自基团F之相同或不同的取代基取代；R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 分别选自包括氢或(C1-6)烷基，其中每个(C1-6)烷基可视需要以1至3个相同或不同的卤素取代；X选自包括NR 5 、O和S；R 40 和R 41 分别选自包括氢；或以1至3个相同或不同的卤素，或从1至2个选自基团F之相同或不同的取代基取代之(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基；或(C1-6)烷氧基、芳基、杂芳基、杂脂环族，或R 40 和R 41 与附接于其上的氮一起形成杂脂环族的环，其可含有高达5个额外的杂原子，选自N、O、S(O)m'，其中m'为0、1或2；且其中该芳基、杂芳基和杂脂环族，可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或从1至2个选自基团F之相同或不同的取代基取代；其限制条件为R 40 和R 41 中只有一个可以是氢。 R 42 和R 43 分别选自包括氢、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基、(C2-6)炔基、芳基、杂芳基、杂脂环族，或R 42 和R 43 与附接于其上的氮一起形成杂芳基环或杂脂环族的环，其可含有高达5个额外的杂原子，选自N、O、S(O)m'，其中m'为0、1或2；且其中该(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基、(C2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环族，可视需要以1至9个相同或不同的卤素，或从1至5个选自基团G之相同或不同的取代基取代；R 44 选自包括：(1)H、(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-6)环烯基、(C2-6)炔基、卤素、CN、硝基、Ar、COOR 50 、COOAr、-CONRaRb、TR 50 、NRaRb、-NC(O)NRaRb、-OC(O)R 50 、-C[N(Ra)2]=N-T-Rb、YR 50 、-C(O)R 50 、-C(O)Ar、-S(O)Ra或-S(O)2Ra，其限制条件为当R 44 为-S(O)Ra或-S(O)2Ra时，Ra不是H；以及(2)4-7员的杂环，可视需要以R 50 取代，其可含有1-3个杂原子，选自包括O、S、SO、SO2、N和NR 52 ，其中R 52 选自包括氢、(C1-4)烷基、(C2-4)烯基和(C2-4)炔基；T为S或O；Ar为苯基或杂芳基；其中该苯基或杂芳基可视需要以1至3个相同或不同的卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基或胺基取代；Ra和Rb分别为H、(C1-6)烷基或苯基；R 46 选自包括H、OR 8 和NR 40 R 41 ；R 47 选自包括H、胺基、卤素和(C1-6)烷基； R 48 和R 49 分别选自包括氢、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基、(C2-6)炔基、芳基、杂芳基、杂脂环族，或R 48 和R 49 与附接于其上的氮一起形成杂芳基环或杂脂环族的环，其可含有高达5个额外的杂原子，选自N、O、S(O)m'，其中m'为0、1或2；R 50 选自包括H、(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基和苄基，该烷基、环烷基和苄基分别可视需要以1至3个相同或不同的卤素、胺基、OH、CN或NO2取代；R 51 选自包括H、(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-6)环烯基、(C2-6)炔基或C(O)R 53 ，其中R 53 为H、(C1-6)烷基或(C3-6)环烷基，且每个该(C1-6)烷基和(C3-6)环烷基，可视需要以1至3个相同或不同的卤素、胺基、OH、CN或NO2取代；Y为O、S或NR 50 R 51 ；R 54 选自包括氢、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基、(C2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环族，其中该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基、(C2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环族，可视需要以1至6个相同或不同的卤素，或从1至5个选自包括：胺基、OH、CN和NO2之相同或不同的取代基取代；R 54' 选自包括(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基、(C2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环族，其中该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基、(C2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环族，可视需要以1至6个相同或不同的卤素，或从1至5个选自包括：胺基、OH、CN和NO2之相同或不同的取代基取代；R 55 和R 56 分别选自包括氢、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基、(C2-6)炔基；且R 57 选自包括氢、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基、(C2-6)炔基。 在上式中，其限制条件为包括任何C数目-C数目烯基之碳-碳双键，或该C数目-C数目炔基之碳-碳三键的碳原子，不是所谓附接氧、氮或硫的附接点。 本发明的第一项观点之更佳的具体实施例，是式I化合物，包括其在药学上可接受的盐类，其中：R 1 为氢；R 2 和R 3 分别选自包括基团(a)-(k)：(a)氢、(b)卤素、(c)氰基、(d)硝基、(e)胺基、(f)C1-4烷胺基、(g)二(C1-2烷基)胺基、(h)羟基、(i)C1-3烷基，可视需要以1至3个相同或不同的卤素、羟基、C1-2烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4烷基)胺基、氰基取代，(j)C1-6烷氧基、(k)杂芳基，该杂芳基选自包括吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、异噻唑基、唑基、苯并唑基、异唑基、咪唑基、苯并咪唑基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基、二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、四基、三基和三唑基，且该杂芳基可视需要以C1-6烷基基团取代，(l)苯基，其分别以1至3个相同或不同的卤素、羟基、C1-2烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4烷基)胺基、氰基取代，R 4 选自包括氢、卤素、氰基、硝基、COOR 8 、XR 57 、C(O)R 57 、C(O)NR 55 R 56 、B、D和E，其限制条件为当R4选自B或E时，R 2 或R 3 中至少一个不是杂芳基或经取代之苯基；m为2；R 5 为氢；R 6 不存在；--代表碳-碳键结或没有；A选自包括C1-6烷氧基、芳基和杂芳基；其中该芳基为苯基，或该杂芳基选自包括吡啶基、嘧啶基、吡基、三基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基和苯并噻唑基；并可视需要以1或2个相同或不同的胺基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、-NHC(O)CH3、卤素或三氟甲基取代该芳基或杂芳基；B选自包括-C(=NR 46 )(R 47 )、C(O)NR 40 R 41 、芳基、杂芳基、杂脂环族、S(O)qR 8 、P(O)(R 8 )q(OR 8 )2-q、P(S)(R 8 )q(OR 8 )2-q、C(O)R 8 、XR 8 、(C1-6)烷基NR 40 R 41 和(C1-6)烷基COOR 8 ，其中可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或从1至2个选自基团F之相同或不同的取代基取代该芳基、杂芳基和杂脂环族；q为0、1或2；D选自包括(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基、(C2-6)炔基，其中可视需要以1至9个相同或不同的卤素，或从1至5个选自基团F之相同或不同的取代基，取代该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基和(C2-6)炔基；E选自包括(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基、(C2-6)炔基，其中以B取代该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基和(C2-6)炔基； F选自包括(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、羟基、(C1-6)烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环族氧基、硫羟基、(C1-6)硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂环族氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫羰基、苄基、O-硫代胺甲酰基、N-硫代胺甲酰基、C-硫代酰胺基、-NR 42 C(O)-(C1-6)烷基、-NR 42 C(O)-(C3-6)环烷基、-NR 42 C(O)-芳基、-NR 42 C(O)-杂芳基、-NR 42 C(O)-杂脂环族、环状的N-酰胺基、-NR 42 S(O)2-(C1-6)烷基、-NR 42 S(O)2-(C3-6)环烷基、-NR 42 S(O)2-芳基、-NR 42 S(O)2-杂芳基、-NR 42 S(O)2-杂脂环族、亚磺酰基、磺酰基、-S(O)2NR 42 R 43 、膦酸基、NR 42 R 43 、(C1-6)烷基C(O)NR 42 R 43 、C(O)NR 42 R 43 、NHC(O)NR 42 R 43 、OC(O)NR 42 R 43 、NHC(O)OR 54 '、(C1-6)烷基NR 42 R 43 、COOR 54 和(C1-6)烷基COOR 54 ，其中该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、(C1-6)烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环族氧基、(C1-6)硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂环族氧基，均可视需要以1至3个之相同或不同的卤素，或从1至2个选自基团G之相同或不同的取代基取代；G选自包括(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、羟基、(C1-6)烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环族氧基、硫羟基、(C1-6)硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂环族氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫羰基、苄基、O-硫代胺甲酰基、N-硫代胺甲酰基、C-硫代酰胺基、-NR 48 C(O)-(C1-6)烷基、-NR 48 C(O)-(C3-6)环烷基、-NR 48 C(O)-芳基、-NR 48 C(O)-杂芳基、-NR 48 C(O)-杂脂环族、环状的N-酰胺基、-NR 48 S(O)2-(C1-6)烷基、-NR 48 S(O)2-(C3-6)环烷基、-NR 48 S(O)2-芳基、-NR 48 S(O)2-杂芳基、-NR 48 S(O)2-杂脂环族、亚磺酰基、磺酰基、-S(O)2NR 48 R 49 、(C1-6)烷基C(O)NR 48 R 49 、C(O)NR 48 R 49 、NHC(O)NR 48 R 49 、OC(O)NR 48 R 49 、NHC(O)OR 54 、(C1-6)烷基NR 48 R 49 、COOR 54 和(C1-6)烷基COOR 54 ；R 7 选自包括芳基、杂芳基和杂脂环族，其中该芳基、杂芳基和杂脂环族可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或从1至2个选自基团F之相同或不同的取代基取代；R 8 选自包括氢、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基、(C2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环族，其中该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基、(C2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环族，可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或从1至2个选自基团F之相同或不同的取代基取代；R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 、R 19 和R 20 分别选自氢或C1-3烷基，其可视需要以1至3个氟取代；R 23 、R 24 、R 25 、R 26 、R 27 、R 28 、R 29 分别选自包括氢、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基、(C2-6)炔基，其中每个(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基、(C2-6)炔基，可视需要以1至3个选自包括卤素、羟基、氰基、胺基和硝基之相同或不同的取代基取代；X选自包括NR 5 、O和S；R 40 和R 41 分别选自包括氢；或以1至3个相同或不同的卤素，或从1至2个选自基团F之相同或不同的取代基取代之(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基；或(C1-6)烷氧基、芳基、杂芳基、杂脂环族，或R 40 和R 41 与附接于其上的氮一起形成杂脂环族的环，其可含有高达2个额外的杂原子，选自N、O、S(O)m'，其中m'为0、1或2；且其中该芳基、杂芳基和杂脂环族，可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或从1至2个选自基团F之相同或不同的取代基取代；其限制条件为R 40 和R 41 中只有一个可以是氢，R 42 和R 43 分别选自包括氢、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基-、芳基、杂芳基、杂脂环族，或R 42 和R 43 与附接于其上的氮一起形成杂芳基环或杂脂环族的环，其可含有高达2个额外的杂原子，选自N、O、S(O)m'，其中m'为0、1或2；且其中该(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基、(C2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环族，可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或从1至2个选自基团G之相同或不同的取代基取代；R 44 选自包括-H；Ra和Rb分别为H、(C1-6)烷基或苯基；R 46 选自包括H、OR 8 和NR 40 R 41 ； R 47 选自包括H、胺基、卤素和(C1-6)烷基；R 48 和R 49 分别选自包括氢、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基、烯丙基、芳基、杂芳基、杂脂环族，或R 48 和R 49 与附接于其上的氮一起形成杂芳基环或杂脂环族的环，其可含有高达2个额外的杂原子，选自N、O、S(O)m'，其中m'为0、1或2；R 50 选自包括H、(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基和苄基，每个该烷基、环烷基和苄基可视需要以1至3个相同或不同的卤素、胺基、OH、CN或NO2取代；R 51 选自包括H、(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-6)环烯基、(C2-6)炔基或C(O)R 53 ，其中R 53 为H、(C1-6)烷基或(C3-6)环烷基，且每个该(C1-6)烷基和(C3-6)环烷基，可视需要以1至3个相同或不同的卤素、胺基、OH、CN或NO2取代；Y为O、S或NR 50 R 51 ；R 54 选自包括氢、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、烯丙基、芳基、杂芳基和杂脂环族，其中该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环族，可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或从1至2个选自包括：胺基、OH和NR 55 R 56 之相同或不同的取代基取代；R 54' 选自包括(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、烯丙基、芳基、杂芳基和杂脂环族，其中该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环族，可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或从1至2个选自包括：胺基、OH和NR 55 R 56 之相同或不同的取代基取代；R 55 和R 56 分别选自包括氢、(C1-6)烷基、烯丙基或(C3-7)环烷基；且R 57 选自包括氢、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基、(C2-6)炔基。 本发明的第一项观点之更佳的具体实施例，是式I化合物，包括其在药学上可接受的盐类，A选自包括苯基和杂芳基；其中该芳基选自吡啶基、呋喃基和噻吩基，且该苯基或该杂芳基，可视需要以1至2个相同或不同的胺基、C1-6烷基或卤素取代；--代表碳-碳键结；R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、R 13 和R 14 分别为氢；且R 15 和 16 分别为氢或甲基，其限制条件为仅有一个是甲基，Q为而此时R 2 选自包括氢、卤素和甲氧基；且R3为氢；或Q为：而R 2 为卤素或氢，且R 3 为氢；R 4 选自包括B或E；B选自包括-C(O)NR 40 R 41 、经取代之苯基、杂芳基和C(O)R 7 ，其中该杂芳基为可视需要经取代的，并以1至3个相同或不同的卤素，或从1至2个选自基团F之相同或不同的取代基取代该苯基；E选自包括(C2)烯基或(C2)炔基，其中以B取代该(C2-6)烯基或(C2)炔基；F选自包括(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、羟基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)硫代烷氧基、氰基、卤素、羰基、苄基、-NR 42 C(O)-(C1-6)烷基、-NR 42 C(O)-(C3-6)环烷基、-NR 42 C(O)-芳基、-NR 42 C(O)-杂芳基、-NR 42 C(O)-杂脂环族、环状的N-酰胺基、-NR 42 S(O)2-(C1-6)烷基、-NR 42 S(O)2-(C3-6)环烷基、-NR 42 S(O)2-芳基、-NR 42 S(O)2-杂芳基、-NR 42 S(O)2-杂脂环族、-S(O)2NR 42 R 43 、NR 42 R 43 、(C1-6)烷基C(O)NR 42 R 43 、C(O)NR 42 R 43 、NHC(O)NR 42 R 43 、OC(O)NR 42 R 43 、NHC(O)OR 54 '、(C1-6)烷基NR 42 R 43 、COOR 54 和(C1-6)烷基COOR 54 ，其中该(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、(C1-6)烷氧基，均可视需要以1至3个之相同或不同的卤素，或从1至2个选自基团G之相同或不同的取代基取代；G选自包括(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、羟基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)硫代烷氧基、硫代芳氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫羰基、苄基、-NR 48 C(O)-(C1-6)烷基、-NR 48 C(O)-(C3-6)环烷基、-NR 48 C(O)-芳基、-NR 48 C(O)-杂芳基、-NR 48 C(O)-杂脂环族、环状的N-酰胺基、-NR 48 S(O)2-(C1-6)烷基、-NR 48 S(O)2-(C3-6)环烷基、-NR 48 S(O)2-芳基、-NR 48 S(O)2-杂芳基、-NR 48 S(O)2-杂脂环族、磺酰基、-S(O)2NR 48 R 49 、NR 48 R 49 、(C1-6)烷基C(O)NR 48 R 49 、C(O)NR 48 R 49 、NHC(O)NR 48 R 49 、OC(O)NR 48 R 49 、NHC(O)OR 54 '、(C1-6)烷基NR 48 R 49 、COOR 54 和(C1-6)烷基COOR 54 '；R 7 选自包括芳基、杂芳基和杂脂环族，其中该芳基、杂芳基和杂脂环族可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或从1至2个选自基团F之相同或不同的取代基取代；R 8 选自包括氢、(C1-6)烷基和(C3-7)环烷基，其中该(C1-6)烷基和(C3-7)环烷基，可视需要以1至6个相同或不同的卤素，或从1至2个选自基团F之相同或不同的取代基取代；R 40 和R 41 分别选自包括氢；或以1至3个相同或不同的卤素，或从1至2个选自F基团之相同或不同的取代基取代之(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基；或(C1-6)烷氧基、芳基、杂芳基、杂脂环族，或R 40 和R 41 与附接于其上的氮一起形成杂脂环族的环，其可含有高达2个额外的杂原子，选自N、O、S(O)m'，其中m'为0、1或2；且其中该芳基、杂芳基和杂脂环族，可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或从1至2个选自基团F之相同或不同的取代基取代；其限制条件为R 40 和R 41 中只有一个可以是氢，R 42 和R 43 分别选自包括氢、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族，或R 42 和R 43 与附接于其上的氮一起形成杂芳基环或杂脂环族的环，其可含有高达2个额外的杂原子，选自N、O、S(O)m'，其中m'为0、1或2；且其中该(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基、(C2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环族，可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或从1至2个选自基团G之相同或不同的取代基取代；R 44 选自包括-H；R 48 和R 49 分别选自包括氢、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族，或R 48 和R 49 与附接于其上的氮一起形成杂芳基环或杂脂环族的环，其可含有高达2个额外的杂原子，选自N、O、S(O)m'，其中m'为0、1或2；R 54 选自包括氢、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环族，其中该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环族，可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或从1至2个选自包括：胺基、OH和NR 55 R 56 之相同或不同的取代基取代；R 54' 选自包括(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环族，其中该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环族，可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或从1至2个选自包括：胺基、OH和NR 55 R 56 之相同或不同的取代基取代；R 55 和R 56 分别选自包括氢、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基。 本发明之第一项观点的第一个具体实施例中，较佳的化合物是式I化合物，包括其在药学上可接受的盐类，R 4 选自包括B；B选自包括-C(O)NR 40 R 41 、经取代之苯基或杂芳基，其中该苯基为经取代的，且该杂芳基可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或从1至2个选自基团F之相同或不同的取代基取代；F选自包括(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、羟基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)硫代烷氧基、氰基、卤素、羰基、苄基、-NR 42 C(O)-(C1-6)烷基、-NR 42 C(O)-(C3-6)环烷基、-NR 42 C(O)-芳基、-NR 42 C(O)-杂芳基、-NR 42 C(O)-杂脂环族、环状的N-酰胺基、-NR 42 S(O)2-(C1-6)烷基、-NR 42 R 43 、C(O)NR 42 R 43 、COOR 54 ，且其中该(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、(C1-6)烷氧基，均可视需要以1至3个之相同或不同的卤素，或从1至2个选自基团G之相同或不同的取代基取代；G选自包括(C1-6)烷基、羟基、(C1-6)烷氧基、卤素、-NR 48 C(O)-(C1-6)烷基、-NR 48 C(O)-(C3)环烷基、环状的N-酰胺基、-NR 48 S(O)2-(C1-6)烷基、NR 48 R 49 、(C1-6)烷基C(O)NR 48 R 49 、C(O)NR 48 R 49 、(C1-6)烷基NR 48 R 49 ；R 40 为氢； R 41 为(C1-3)烷氧基、杂芳基或芳基，其中该芳基、杂芳基和杂脂环族，可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或从1至2个选自基团G之相同或不同的取代基取代；R 42 和R 43 分别选自包括氢、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族，或R 42 和R 43 与附接于其上的氮一起形成杂芳基环或杂脂环族的环，其可含有高达2个额外的杂原子，选自N、O、S(O)m'，其中m'为0、1或2；且其中该(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基、(C2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环族，可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或从1至2个选自基团G之相同或不同的取代基取代；R 48 和R 49 分别选自包括氢、(C1-6)烷基，或R 48 和R 49 与附接于其上的氮一起形成杂芳基环或杂脂环族的环，其可含有高达2个额外的杂原子，选自N或O。 第二组较佳的式I化合物，包括其在药学上可接受的盐类，Q为 R 4 为B；A为苯基或2-吡啶基；B选自包括-C(O)NR 40 R 41 或杂芳基，其中该杂芳基可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或从1至2个选自基团F之相同或不同的取代基取代。 在第二组较佳的化合物中，最佳的是那些，其中R 4 为B；A为苯基或2-吡啶基，且B选自包括-C(O)NR 40 R 41 或杂芳基，其中该杂芳基可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或从1至2个选自基团F之相同或不同的取代基取代；其中B为杂芳基的化合物，其中该杂芳基可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或从1至2个选自提出申请的基团F之相同或不同的取代基取代；当B为杂芳基时，较佳的基团B系选自包括噻唑基、嗒基、吡基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、二唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、三基、三唑基、四唑基、吡啶基，其中该杂芳基可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或从1至2个选自基团F之相同或不同的取代基取代；当B为杂芳基时，最佳的是此时该杂芳基可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或选自包括(C1-C6烷基)、胺基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、甲氧基、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2、三氟甲基、-NHC(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-杂芳基、环状的N-酰胺基之取代基取代；其中最佳的B是噻吩基，且当B为噻吩基时，最好此时该噻吩基可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或选自包括(C1-C6烷基)、胺基、-NHC(O)-(C1- C6烷基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、甲氧基、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2、三氟甲基、-NHC(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-杂芳基、环状的N-酰胺基之取代基取代；且再更佳的是，此时该噻吩基可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或选自包括(C1-C6烷基)、胺基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、甲氧基、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2、三氟甲基、-NHC(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-杂芳基、环状的N-酰胺基之取代基取代；当B选自包括-C(O)NR 40 R 41 时，属于-C(O)NH-杂芳基之B是较佳的，其中该杂芳基可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或选自包括(C1-C6烷基)、胺基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-甲氧基、-NHC(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2之取代基取代；第三组较佳的式I化合物，包括其在药学上可接受的盐类，Q为 R 2 选自包括氢、卤素和甲氧基；R 4 为B； B选自包括-C(O)NR 40 R 41 或杂芳基，其中该杂芳基可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或从1至2个选自基团F之相同或不同的取代基取代；最佳的是其中A为苯基或2-吡啶基的化合物；最佳的B，如同上述。 当B为杂芳基时，较佳的B基团系选自包括噻唑基、嗒基、吡基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、二唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、三基、三唑基、四唑基、吡啶基，其中该杂芳基可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或从1至2个选自基团F之相同或不同的取代基取代；当B为杂芳基时，最佳的是此时该杂芳基可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或选自包括(C1-C6烷基)、胺基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、甲氧基、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2、三氟甲基、-NHC(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-杂芳基、环状的N-酰胺基之取代基取代；其中最佳的B是噻吩基、吡唑基，或含有2个环氮的6员杂芳基，且当B为这些最佳基团之一时，其可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或选自包括(C1-C6烷基)、胺基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NH-S(O)2-(C1-C6烷基)、甲氧基、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2、三氟甲基、-NHC(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-杂芳基、环状的N-酰胺基之取代基取代；且再更佳的是，此时该杂芳基可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或选自包括(C1-C6烷基)、胺基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、甲氧基、-C(O)-NH2、C(O)NHMe、C(O)NMe2、三氟甲基、-NHC(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-杂芳基、环状的N-酰胺基之取代基取代；本发明之较佳观点的其他具体实施例是式I化合物，包括其在药学上可接受的盐类，A选自包括苯基和杂芳基，其中该杂芳基系选自吡啶基、呋喃基和噻吩基，且该苯基和该杂芳基可视需要以1至2个相同或不同的胺基、C1-6烷基或卤素取代；--代表碳-碳键结；R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、R 13 和R 14 分别为氢；且R 15 和R 16 分别为氢或甲基，其限制条件为仅有一个是甲基。 Q为而此时R 2 选自包括氢、卤素和甲氧基；且R 3 为氢；或Q为：而R 2 为卤素或氢，且R 3 为氢；R 4 为B；且F选自包括(C1-6)烷基、羟基、杂芳基、杂脂环族、甲氧基、甲硫基烷氧基、卤素、羰基、C(O)NR 42 R 43 、-NR 42 C(O)-(C1-6)烷基、-NR 42 C(O)-(C3-6)环烷基、-NR 42 C(O)-芳基、-NR 42 C(O)-杂芳基、-NR 42 C(O)-杂脂环族、环状的N-酰胺基、-NR 42 S(O)2-(C1-6)烷基、-NR 42 S(O)2-(C3-6)环烷基、-NR 42 S(O)2-芳基、-NR 42 S(O)2-杂芳基、-NR 42 S(O)2-杂脂环族、-NR 42 R 43 、COOH G选自包括(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、羟基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)硫代烷氧基、硫代芳氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫羰基、苄基、-NR 48 C(O)-(C1-6)烷基、-NR 48 C(O)-(C3-6)环烷基、-NR 48 C(O)-芳基、-NR 48 C(O)-杂芳基、-NR 48 C(O)-杂脂环族、环状的N-酰胺基、-NR 48 S(O)2-(C1-6)烷基、-NR 48 S(O)2-(C3-6)环烷基、-NR 48 S(O)2-芳基、-NR 48 S(O)2-杂芳基、-NR 48 S(O)2-杂脂环族、磺酰基、-S(O)2NR 48 R 49 、NR 48 R 49 、(C1-6)烷基C(O)NR 48 R 49 、C(O)NR 48 R 49 、NHC(O)NR 48 R 49 、OC(O)NR 48 R 49 、NHC(O)OR 54' 、(C1-6)烷基NR 48 R 49 、COOR 54 和(C1-6)烷基COOR 54' ； R 7 选自包括芳基、杂芳基和杂脂环族，其中该芳基、杂芳基和杂脂环族可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或从1至2个选自基团F之相同或不同的取代基取代；R 8 选自包括氢、(C1-6)烷基和(C3-7)环烷基，其中该(C1-6)烷基和(C3-7)环烷基，可视需要以1至6个相同或不同的卤素，或从1至2个选自基团F之相同或不同的取代基取代；R 40 和R 41 分别选自包括氢；或以1至3个相同或不同的卤素，或从1至2个选自基团F之相同或不同的取代基取代之(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基；或(C1-6)烷氧基、芳基、杂芳基、杂脂环族，或R 40 和R 41 与附接于其上的氮一起形成杂脂环族的环，其可含有高达2个额外的杂原子，选自N、O、S(O)m'，其中m'为0、1或2；且其中该芳基、杂芳基和杂脂环族，可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或从1至2个选自基团F之相同或不同的取代基取代；其限制条件为R 40 和R 41 中只有一个可以是氢。 R 42 和R 43 分别选自包括氢、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族，或R 42 和R 43 与附接于其上的氮一起形成杂芳基环或杂脂环族的环，其可含有高达2个额外的杂原子，选自N、O、S(O)m'，其中m'为0、1或2；且其中该(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基、(C2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环族，可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或从1至2个选自基团G之相同或不同的取代基取代； R 44 选自包括-H；R 48 和R 49 分别选自包括氢、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族，或R 48 和R 49 与附接于其上的氮一起形成杂芳基环或杂脂环族的环，其可含有高达2个额外的杂原子，选自N、O、S(O)m'，其中m'为0、1或2；R 54 选自包括氢、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环族，其中该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环族，可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或从1至2个选自包括：胺基、OH和NR 55 R 56 之相同或不同的取代基取代；R 54' 选自包括(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环族，其中该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环族，可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或从1至2个选自包括：胺基、OH和NR 55 R 56 之相同或不同的取代基取代；R 55 和R 56 分别选自包括氢、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基。 第四组较佳的化合物，是那些其中：Q为 R 2 选自包括氢或甲氧基； R 3 为氢；R 4 为B B选自包括-C(O)NR 40 R 41 或杂芳基，其中该杂芳基可视需要以1至3个相同或不同的卤素，或从1至2个选自基团F之相同或不同的取代基取代；本发明最后的较佳观点，是在生物学段落之表2或表4中描述的化合物。 本发明之第三项观点的第二个具体实施例，是治疗被病毒感染之哺乳动物的方法，其中该病毒为HIV，包括对该哺乳动物投与有抗病毒效力之含量的式I化合物。 本发明之第三项观点的第三个具体实施例，是治疗被诸如HIV之类的病毒感染之哺乳动物的方法，包括对该哺乳动物投与与有抗病毒效力之含量的AIDS治疗剂混合的有抗病毒效力之含量的式I化合物，该AIDS治疗剂选自包括：(a)AIDS抗病毒剂；(b)抗-感染剂；(c)免疫调节剂；和(d)HIV进入抑制剂。 发明详细说明 因为本发明之化合物可能具有不对称的中心，并因此出现非映射异构物和映射体，故本发明除了其混合物之外，还包括式I化合物之个别的非映射异构物和映射体形式。 定义 当在本文和申请专利范围中使用"C1-6烷基"一词时(除非另行指定)，意指直线或支链的烷基基团，像是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、第三-丁基、戊基、己基及其类似物。 "卤素"意指氯、溴、碘、或氟。 "芳基"基团意指所有的碳单环或稠-环(也就是共享相邻之碳原子对的环)之多环基团，具有完全结合的π电子系统。芳基基团的实例为，但不限于苯基、萘基和蒽基。芳基基团可以是经取代或未经取代的。当被取代时，经取代之基团(们)最好是一或多个选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环族氧基、硫羟基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂环族氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、O-胺甲酰基、N-胺甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、三卤甲基、脲基、胺基和-NR x R y ，其中R x 和R y 分别选自包括氢、烷基、环烷基、芳基、羰基、C-羧基、磺酰基、三卤甲基和混合的5-或6-员杂脂环族环。 当在本文中使用"杂芳基"基团时，意指单环或稠环(也就是共享相邻之原子对的环)之基团，在环(们)中具有一或多个选自包括氮、氧和硫之原子，此外，并具有完全结合的π电子系统。应注意的是，如果N-氧化物在化学上是可实行的，如同此项技艺中已知的，则杂芳基一词企图包括亲代杂芳基的N-氧化物。杂芳基基团的实例为，但不限于呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、咪唑基、唑基、二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、三唑基、四唑基、异唑基、异噻唑基、吡咯基、哌喃基、四氢哌喃基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、咔唑基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吡基、二基、三基、四基和四唑基。当被取代时，经取代之基团(们)最好是一或多个选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环族氧基、硫羟基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂环族氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、O-胺甲酰基、N-胺甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、三卤甲基、脲基、胺基和-NR x R y ，其中R x 和R y 如同上文之定义。 当在本文中使用"杂脂环族"基团时，意指单环或稠环基团，在环(们)中具有一或多个选自包括氮、氧和硫的原子。环亦可具有一或多个双键。然而，该环便没有完全结合的π电子系统。杂脂环族基团的实例为，但不限于氧杂环丁烷基、六氢吡啶基、六氢吡基、咪唑啉基、噻唑啶基、3-吡咯啶-1-基、吗啉基、硫代吗啉基和四氢哌喃基。当被取代时，经取代之基团(们)最好是一或多个选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环族氧基、硫羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂环族氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫羰基、O-胺甲酰基、N-胺甲酰基、O-硫代胺甲酰基、N-硫代胺甲酰基、C-酰胺基、C-硫代酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、三卤甲烷磺酰胺基、三卤甲烷磺酰基、硅烷基、甲脒基、胍基、脲基、膦酸基、胺基和-NR x R y ，其中R x 和R y 如同上文之定义。 "烷基"基团意指饱和的脂肪族碳氢化合物，包括直链和支链的基团。较佳的是，烷基基团具有1至20个碳原子(只要在本文中陈述数目范围，例如"1-20"，即意指该基团，在此情况下，烷基基团可含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等等，最多至包含20个碳原子)。更佳的是，中间尺寸的烷基具有1至10个碳原子。最佳的是，其为具有1至4个碳原子的低碳数烷基。烷基基团可以是经取代或未经取代的。当被取代时，取代基基团(们)最好是一或多个分别选自三卤烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环族氧基、硫羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂环族氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫羰基、O-胺甲酰基、N-胺甲酰基、O-硫代胺甲酰基、N-硫代胺甲酰基、C-酰胺基、C-硫代酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、三卤甲烷磺酰胺基、三卤甲烷磺酰基，以及混合的5-或6-员杂脂环族环。 "环烷基"基团意指全部是碳的单环或稠环(也就是共享相邻碳原子对的环)之基团，其中一或多个环没有完全结合的π电子系统。环烷基之实例为，但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己二烯、环庚烷、环庚三烯和金刚烷。环烷基基团可以是经取代或未经取代的。当被取代时，取代基基团(们)最好是一或多个分别选自烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环族氧基、硫羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂环族氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫羰基、O-胺甲酰基、N-胺甲酰基、O-硫代胺甲酰基、N-硫代胺甲酰基、C-酰胺基、C-硫代酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、三卤甲烷磺酰胺基、三卤甲烷磺酰基、硅烷基、甲脒基、胍基、脲基、膦酸基、胺基和-NR x R y ，其中R x 和R y 如同上文之定义。 "烯基"基团意指如同在本文中定义之烷基，包括至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键。 "炔基"基团意指如同在本文中定义之烷基，包括至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键。 "羟基"基团意指-OH基团。 "烷氧基"基团意指-O-烷基和-O-环烷基基团，如同在本文中之定义。 "芳氧基"基团意指-O-芳基和-O-杂芳基基团，如同在本文中之定义。 "杂芳氧基"基团意指杂芳基-O-基团，其中杂芳基如同在本文中之定义。 "杂脂环族氧基"基团意指杂脂环族-O-基团，其中杂脂环族如同在本文中之定义。 "硫羟基"基团意指-SH基团。 "硫代烷氧基"基团意指S-烷基和-S-环烷基基团，如同在本文中之定义。 "硫代芳氧基"基团意指-S-芳基和-S-杂芳基基团，如同在本文中之定义。 "硫代杂芳氧基"基团意指杂芳基-S-基团，其中杂芳基如同在本文中之定义。 "硫代杂脂环族氧基"基团意指杂脂环族-S-基团，其中杂脂环族如同在本文中之定义。 "羰基"基团意指-C(=O)-R"基团，其中R"选自包括氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基(经由环碳键结)和杂脂环族(经由环碳键结)，分别如同在本文中之定义。 "醛"基团意指其中R"为氢之羰基基团。 "硫羰基"基团意指-C(=S)-R"基团，其中R"如同在本文中之定义。 "酮"基团意指-CC(=O)C-基团，其中在C=O上或两侧的碳可以是烷基、环烷基、芳基，或杂芳基或杂脂环族基团的碳。 "三卤甲烷羰基"基团意指Z3CC(=O)-基团，其中该Z为卤素。 "C-羧基"基团意指-C(=O)O-R"基团，其中R"如同在本文中之定义。 "O-羧基"基团意指R"C(-O)O-基团，其中R"如同在本文中之定义。 "羧酸"基团意指C-羧基基团，其中R"为氢。 "三卤甲基"基团意指-CZ3基团，其中Z为如同在本文中定义的卤素基团。 "三卤甲烷磺酰基"基团意指Z3CS(=O)2-基团，其中Z如同在本文中之定义。 "三卤甲烷磺酰胺基"基团意指Z3CS(=O)2NR x -基团，其中Z和R x 如同在本文中之定义。 "亚磺酰基"基团意指-S(=O)-R"基团，其中R"如同在本文中之定义，此外像是仅有一键结，也就是-S(O)-。 "磺酰基"基团意指-S(=O)2R"基团，其中R"如同在本文中之定义，此外像是仅有一键结，也就是-S(O)2-。 "S-磺酰胺基"基团意指-S(=O)2NR x R y 基团，其中R x 和R y 如同在本文中之定义。 "N-磺酰胺基"基团意指R"S(=O)2NRx-基团，其中Rx如同在本文中之定义。 "O-胺甲酰基"基团意指-OC(=O)NR x R y ，如同在本文中之定义。 "N-胺甲酰基"基团意指R x OC(=O)NR y 基团，其中R x 和R y 如同在本文中之定义。 "O-硫代胺甲酰基"基团意指-OC(=S)NR x R y 基团，其中R x 和R y 如同在本文中之定义。 "N-硫代胺甲酰基"基团意指R x OC(=S)NR y -基团，其中R x 和R y 如同在本文中之定义。 "胺基"基团意指-NH2基团。 "C-酰胺基"基团意指-C(=O)NR x R y 基团，其中R x 和R y 如同在本文中之定义。 "C-硫代酰胺基"基团意指-C(=S)NR x R y 基团，其中R x 和R y 如同在本文中之定义。 "N-酰胺基"基团意指R x C(=O)NR y -基团，其中R x 和R y 如同在本文中之定义。 "脲基"基团意指-NR x C(=O)NR y R y2 基团，其中R x 和R y 如同在本文中之定义，而R y2 之定义与R x 和R y 相同。 "胍基"基团意指-R x NC(=N)NR y R y2 基团，其中R x 、R y 和R y2 如同在本文中之定义。 "甲脒基"基团意指R x R y NC(=N)-基团，其中R x 和R y 如同在本文中之定义。 "氰基"基团意指-CN基团。 "硅烷基"基团意指-Si(R")3，其中R"如同在本文中之定义。 "膦酸基"基团意指P(=O)(OR x )2，其中R x 如同在本文中之定义。 "肼基"基团意指-NR x NR y R y2 基团，其中R x 、R y 和R y2 如同在本文中之定义。 任何两个相邻的R基团，可混合形成额外的芳基、环烷基、杂芳基或杂环，与最初携带这些R基团的环融合。 在此项技艺中已知在杂芳基系统中的氮原子，可"参与杂芳基环的双键"，且这意指在两个互变异构的结构中形成双键，其包括5-员环的杂芳基基团。由熟谙此艺的化学家指定氮是否可被取代。本发明之揭示内容和申请专利范围系以已知的化学键结之普通原则为基础。申请专利范围当然不包括以文献为基础，已知不稳定，或不能存在的结构。 在本文中揭示之化合物的在生理学上可接受之盐类和前药，亦在本发明的范围内。当在本文中以及在申请专利范围中使用"在药学上可接受的盐类"一词时，企图包括无毒性的碱加成盐类。适当的盐类包括衍生自有机和无机酸的那些，像是但不限于氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲烷磺酸、醋酸、酒石酸、乳酸、亚磺酸、柠檬酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸及其类似物。当在本文中使用"在药学上可接受的盐类"一词时，亦企图包括酸性基团的盐类，像是羧酸盐与诸如铵、碱金属盐类，特别是钠或钾、碱土金属盐类，特别是钙或镁之类的抗衡离子，以及与适当之有机碱类的盐类，像是低碳数烷基胺(甲胺、乙胺、环己胺及其类似物)，或与经取代之低碳数烷基胺(例如羟基-取代之烷基胺，像是二乙醇胺、三乙醇胺或三(羟甲基)-胺基甲烷)，或与诸如吡啶或吗啉之类的碱。 在本发明的方法中，"有抗病毒效力之含量"一词意指该方法之每个活性组份的总量，足以显示出有意义的患者利益，也就是急性病况的治愈，其特征在于HIV感染的抑制。当应用在单独投与的个别活性成份上时，该名词意指该单独的成份。当应用在组合上时，该名词意指产生治疗效果之活性成份的组合含量，无论是混合、连续或同时投与。当在本文中和在申请专利范围中使用"治疗"一词时，意指预防或改善与HIV感染有关的疾病。 本发明亦针对化合物与一或多种可用来治疗AIDS之制剂的组合。例如，本发明之化合物可有效地与有效含量之AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂或疫苗混合投与，无论是在接触-之前及/或在接触之后，像是在下表中的那些。 抗病毒剂 免疫调节剂 此外，在本文中，本发明之化合物可与其他种类，称为HIV进入抑制剂之用来治疗AIDS的制剂并用。在DRUGS OF THE FUTURE 1999,24(12),第1355-1362页；CELL,第9册,第243-246页,1999年10月29日；以及DRUG DISCOVERY TODAY,第5册,第5期,2000年5月,第183-194页中，讨论了这类HIV进入抑制剂的实例。 当然，本发明之化合物与AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗-感染剂、HIV进入抑制剂或疫苗之组合的范围，不限于上表中枚举的，但原则上包括与任何可用来治疗AIDS之医药组合物的任何组合。 较佳的组合是以本发明之化合物和HIV蛋白酶抑制剂，及/或HIV逆转录酶之非-核苷抑制剂的同时或交替治疗。在组合中可选择的第4个组份为HIV逆转录酶的核苷抑制剂，像是AZT、3TC、ddC或ddI。较佳的HIV蛋白酶抑制剂为英地纳维，其为N-(2(R)-羟基-1-(S)-氢茚基)-2(R)-苯甲基-4-(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基-甲基)-2(S)-N'-(第三-丁基羧酰胺基)-六氢吡基))-戊烷酰胺-乙醇酸盐的硫酸盐，并根据美国专利第5,413,999号合成。通常以800毫克之剂量，一天三次投与英地纳维。其他较佳的蛋白酶抑制剂是奈福纳维和利托纳维。其他较佳的HIV蛋白酶抑制剂是沙喹纳维，其以600或1200毫克之剂量，一天三次投药。较佳的HIV逆转录酶之非-核苷抑制剂包括艾福维伦。亦在欧洲专利0,484,071号中描述了ddC、ddI和AZT的制备。这些组合对于限制HIV感染的扩展和程度，有意料之外的效果。较佳的组合包括下列那些(1)英地纳维与艾福维伦，并可视需要和AZT，及/或3TC，及/或ddI，及/或ddC；(2)英地纳维，与任何的AZT，及/或ddI，及/或ddC，及/或3TC，特别是英地纳维与AZT和3TC；(3)司他伏定和3TC，及/或齐多夫定；(4)齐多夫定和拉米夫定和141W94和1592U89；(5)齐多夫定和拉米夫定。 在这类组合中，可分别或一起投与本发明之化合物和其他活性制剂。此外，可在投与其他制剂(们)之前、同时或之后，投与一个组件。 下文在计划1-64中，概述式I之新颖的吖吲哚六氢吡二酰胺类似物的制备进程，和抗-HIV-1活性。 缩写 在本发明的说明和实例中使用下列的缩写，大部份是熟谙此艺者已熟知的习惯性缩写。所使用的一些缩写如下：h=小时rt=室温mol=莫耳mmol=毫莫耳g=克 mg=毫克mL=毫升TFA=三氟乙酸DCE=1,2-二氯乙烷CH2Cl2=二氯甲烷TPAP=过钌酸四丙铵THF=四氢呋喃DEPBT=3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三-4(3H)-酮DMAP=4-二甲胺基吡啶P-EDC=支撑1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺的聚合物EDC=1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺DMF=N,N-二甲基甲酰胺亨尼格氏(Hunig's)碱=N,N-二异丙基乙胺mCPBA=间-氯过苯甲酸吖吲哚=1H-吡咯并-吡啶4-吖吲哚=1H-吡咯并[3,2-b]吡啶5-吖吲哚=1H-吡咯并[3,2-c]吡啶6-吖吲哚=1H-吡咯并[2,3-c]吡啶7-吖吲哚=1H-吡咯并[2,3-b]吡啶PMB=4-甲氧苄基DDQ=2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌OTf=三氟甲烷磺酰氧基 NMM=4-甲基吗啉PIP-COPh=1-苯甲酰基六氢吡NaHMDS=六甲基二硅叠氮化钠EDAC=1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺TMS=三甲硅烷基DCM=二氯甲烷DCE=二氯乙烷MeOH=甲醇THF=四氢呋喃EtOAc=醋酸乙酯LDA=二异丙基胺化锂TMP-Li=2,2,6,6-四甲基六氢吡啶基锂DME=二甲氧乙烷DIBALH=氢化二异丁基铝HOBT=1-羟基苯并三唑CBZ=苄氧羰基PCC=氯铬酸吡锭 化学 本发明包括式I化合物，其药学调配物，及其在罹患或易感受HIV感染之患者上的用途。式I化合物包括其在药学上可接受的盐类。 在下列的计划中，描述建构式I之经取代吖吲哚六氢吡二酰胺，以及可用于其合成之中间物的共同进程。 计划1 在计划1中的步骤A，叙述经由已熟知的巴托利(Bartoli)反应，合成吖吲哚中间物2，其中使溴化乙烯镁与在诸如1中的芳基或杂芳基硝基基团反应，形成如同所示之5-员含氮的环。以上转化的一些参考文献，包括：Bartoli等人a)Tetrahedron Lett.1989,30,2129. b)J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1991,2757. c)J.Chem.Soc.Perkin Trans.II 1991,657. d)Synthesis(1999),1594。在较佳的进程中，在-78℃下，在氮或氩的惰性气压下，将在THF(通常是1.0M，但可从0.25至3.0M)中之溴化乙烯镁的溶液，逐滴加至在THF中之硝基吡啶的溶液中。在完成加成作用之后，容许将反应温度加温至-20℃，然后搅拌大约12小时，随后以20%含水的氯化铵溶液使其中止。以醋酸乙酯萃取该反应，然后使用诸如无水硫酸镁或硫酸钠之类的脱水剂，以典型的方式处理。通常在硅胶上使用层析法纯化产物。使用新近制备的溴化乙烯镁，通常可达到最佳的结果。在一些案例中，可用氯化乙烯镁代替溴化乙烯镁。 可借着在文献中描述的方法来制备经取代之吖吲哚，或可从商业来源获得。因此，在文献中有许多进行步骤A的方法，且特定实例太多，甚至无法枚举。吖吲哚的另一种合成，及进行步骤A的共同方法，包括但不限于在下列文献中描述的那些(下文a-k)：a)Prokopov,A.A.；Yakhontov,L.N.Khim.-Farm,Zh.1994,28(7),30-51；b)Lablache-Combier,A.Heteroaromatics.Photoinduced Electron Transfer 1988,Pt.C,134-312；c)Saify,Zafar Said.Pak.J.Pharmacol.1986,2(2),43-6；d)Bisagni,E.Jerusalem Symp.Quantum Chem.Biochem.1972,4,439-45；e)Yakhontov,L.N.Usp.Khim.1968,37(7),1258-87；f)Willette,R.E.Advan.Heterocycl.Chem.1968,9,27-105；g)Mahadevan,I.；Rasmussen,M.Tetrahedron 1993,49(33),7337-52；h)Mahadevan,I.；Rasmussen,M.J.Heterocycl.Chem.1992,29(2),359-67；i)Spivey,A.C.；Fekner,T.；Spey,S.E.；Adams,H.J.Org. Chem.1999,64(26),9430-9443；j)Spivey,A.C.；Fekner,T.；Adams,H.Tetrahedron Lett.1998,39(48),8919-8922；k)Advances in Heterocyclic Chemistry(Academic press)1991,第52册,第235-236页,及其中的参考文献。 步骤B。可借着在AlCl3(氯化铝)的存在下，使吖吲哚中间物2与过量的ClCOCOOMe反应，来制备中间物3(Sycheva等人,参考文献26,Sycheva,T.V.；Rubtsov,N.M.；Sheinker,Yu.N.；Yakhontov,L.N.5-氰基-6-氯-7-吖吲哚的一些反应，以及在5-氰基-6-羟基-7-吖吲哚啉中的内酰胺-内酰亚胺互变异构现象(Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines)。Klim.Geterotsikl.Soedin.,1987,100-106)。通常使用诸如CH2Cl2之类的惰性溶剂，但亦发现其他的，像是THF、Et2O、DCE、二烷、苯或甲苯，单独或混合使用的适用性。其他的草酸盐酯类，像是草酸的乙基或苄基单酯，亦可能足敷上文所示任一种方法之用。在含水萃取期间，容易分离较具亲脂性的酯类。酚系或经取代之酚系(像是五氟酚)酯，在步骤D中不需激活作用，能够直接偶联HW(C=O)A基团，像是六氢吡。在步骤B中，使用刘易斯酸催化剂，像是四氯锡、氯化钛Ⅳ和氯化铝，而最佳的是氯化铝。或者，以格利雅试剂，像是MeMgI(碘化甲基镁)、溴化甲基镁或溴化乙基镁和卤化锌处理吖吲哚，接着加入草酰氯单酯，像是ClCOCOOMe(氯氧代乙酸甲酯)或如同上文的其他酯，产生吖吲哚乙醛酰基酯(Shadrina等人,参考文献25)。使用草酸酯，像是草酸甲酯、草酸乙酯或如同上文。可单独使用非质子溶剂，像是CH2Cl2、Et2O、苯、甲苯、DCE或其类似物，或以该顺序混合。除了草酰氯单酯之外，草酰氯本身亦可与吖吲哚反应，然后进一步与适当的胺反应，像是六氢吡衍生物(参见，例如计划52)。 步骤C。甲酯(中间物3，计划1)的水解作用，产生中间物4的钾盐，其与单-苯甲酰基化的六氢吡衍生物偶联，如同在计划1之步骤D中所示。一些代表性的条件，使用甲醇系或乙醇系的氢氧化钠，接着利用各种莫耳浓度的含水氢氯酸小心地酸化，但最好是1M HCl。在许多上述的情况下，为了较佳的条件不使用酸化作用。亦可使用氢氧化锂或氢氧化钾，并可将各种含量的水加至醇类中。亦可使用丙醇或丁醇作为溶剂。如果周围温度不够，可利用升高温度至该溶剂的沸点。或者，可在无极性的溶剂中，像是CH2Cl2或THF，在三通B的存在下，进行该水解作用。可使用-78℃至溶剂之沸点的温度，但最好是-10℃。在参考文献41中枚举了酯水解的其他条件，且该参考文献和许多酯水解的条件，均为熟谙此艺之化学家已熟知的。 步骤B和C的另一种进程： 咪锉氯铝酸盐： 我们发现离子液体1-烷基-3-烷基咪锉氯铝酸盐，通常可用来促进吲哚和吖吲哚的弗瑞德-克来福特(Friedel-Crafts)型酰化作用。借着在室温下混合氯化1-烷基-3-烷基咪锉和氯化铝，并剧烈地搅拌，产生离子液体。氯化1-烷基-3-烷基咪锉和氯化铝的莫耳比例，最好是1：2或1：3。对于吖吲哚和氯氧代乙酸甲酯或乙酯之酰化作用，一种特别有用的咪锉氯铝酸盐是1-乙基-3-甲基咪锉氯铝酸盐。通常在周围温度下进行该反应，并可分离吖吲哚乙醛酰基酯。更方便的是，我们发现可在周围温度下，在延长的反应时间(通常是过夜)中，就地水解乙醛酰基酯，得到相对应的乙醛酰基酸，以供酰胺形成之用(计划1)。 计划1 代表性的实验进程如下：在室温下，在氮气压下，在以烘箱干燥的圆底烧瓶中搅拌氯化1-乙基-3-甲基咪锉(2当量；购自TCI；在氮蒸气下称重)，并加入氯化铝(6当量；在氩气下在安瓿中包装的无水散剂，最好是购自Aldrich；在氮蒸气下称重)。剧烈地搅拌该混合物，形成液体，然后将其加至吖吲哚(1当量)中，并搅拌之，直到产生均质的混合物为止。将该反应混合物逐滴加至氯氧代乙酸乙酯或甲酯(2当量)中，然后在室温下搅拌16小时。随后，在冰-水浴中冷却该混合物，并借着小心地加入过量的水，使该反应中止。过滤沉淀物，以水冲洗，并在高度真空下脱水，得到吖吲哚乙醛酰基酸。对于一些实例，可能需要3当量的氯化1-乙基-3-甲基咪锉和氯氧代乙酸酯。 相关的参考文献：(1)Welton,T.Chem Rev.1999,99,2071；(2)Surette,J.K.D.；Green,L.；Singer,R.D.Chem.Commun.1996,2753；(3)Saleh,R.Y.WO0015594。 步骤D。最好是在DEPBT(3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三-4(3H)-酮)和N,N-二异丙基乙胺(通常称为亨尼格氏碱)的存在下，使得自计划1之步骤C的酸中间物4与胺A(C=O)WH偶联，提供吖吲哚六氢吡二酰胺。根据参考文献28,Li,H.；Jiang,X.；Ye,Y.-H.；Fan,C.；Romoff,T.；Goodman,M.Organic Lett.,1999,1,91-93的进程来制备DEPBT。通常使用诸如DMF或THF之类的惰性溶剂，但亦可使用其他非质子的溶剂。在本文中提及的基团W，为 可使用上述的较佳条件，下述的EDC条件，在本申请案中描述的其他偶联条件，或另外借着应用稍后在本申请案中，为了建构取代基R1-R4而描述之酰胺键结建构的条件或偶联试剂，来进行酰胺键结的建构反应。在本申请案中提供一些特定的非限制性实例。 可根据已完全创建的进程，像是由Desai等人,参考文献27(a)，Adamczyk等人,参考文献27(b)，Rossen等人,参考文献27(c)和Wang等人,参考文献27(d)描述的那些，来制备单-取代的六氢吡衍生物。 在PCT WO 00/71535中，包含了合成、修改和附接基团：(C=O)m-WC(O)-A的额外进程。 计划2 计划2提供了先前在计划1中描述之转化作用，更特别的实例。借着按照在计划1中对于中间物1a-5a所描述的方法学，制备中间物6-10。计划2A是在计划1和2中描述之转化作用的另一个具体实施例。可根据在Reimann,E.； Wichmann,P.；Hoefner,G.；Sci.Pharm.1996,64(3),637-646；和Katritzky,A.R.；Rachwal,S.；Smith,T.P.；Steel,P.J.；J.Heterocycl.Chem.1995,32(3),979-984中描述的进程，完成将酚转变成氯化物的作用(步骤S，计划2A)。按照在计划1之步骤A中的描述，进行计划2A的步骤T。然后按照在计划2A之步骤U中所示，将溴中间物转变为烷氧基、氯或氟中间物。计划2A描述制备中间物6c，或其他密切相关、在6-吖吲哚系统中含有4个甲氧基基团之化合物的较佳方法。当步骤U是将溴化物转变为烷氧基衍生物的作用时，可借着使溴化物与过量的甲醇钠，在带有诸如溴化铜I、碘化铜I和氰化铜I之类的亚铜盐类之甲醇中反应，来进行该转变作用。可在周围温度到175℃之间的温度下进行，但最可能在大约115℃或100℃下。可在压力容器或密封的试管中运行该反应，以避免诸如甲醇之类的挥发物漏出。较佳的条件是使用在甲醇、CuBr中3当量的甲醇钠作为反应催化剂(0.2至3当量，较佳的是1当量或更少)，和115℃的反应温度。在密封的试管或密封的反应容器中进行该反应。亦可根据在Palucki,M.；Wolfe,J.P.；Buchwald,S.L.；J.Am.Chem.Soc.1997,119(14),3395-3396；Yamato,T.；Komine,M.；Nagano,Y.；Org.Prep.Proc.Int.1997,29(3),300-303；Rychnovsky,S.D.；Hwang,K.；J.Org.Chem.1994,59(18),5414-5418中描述的进程，进行溴化物转变为烷氧基衍生物的作用。可根据Antipin,I.S.；Vigalok,A.I.；Konovalov,A.I.；Zh.Org.Khim.1991,27(7),1577-1577；和Uchibori,Y.；Umeno,M.；Seto,H.；Qian,Z.；Yoshioka,H.；Synlett.1992,4,345-346，完成溴化物至氟衍生物的转变(步骤U，计划2A)。可根据在Gilbert,E.J.；Van Vranken,D.L.；J.Am.Chem.Soc.1996,118(23),5500-5501；Mongin,F.；Mongin,O.；Trecourt,F.；Godard,A.；Que-guiner,G.；Tetrahedron Lett.1996,37(37),6695-6698；和O'Connor,K.J.；Burrows,C.J.；J.Org.Chem.1991,56(3),1344-1346中描述的进程，完成溴化物至氯衍生物的转变(步骤U，计划2A)。分别根据先前对于计划1之步骤B、C和D描述的进程，进行计划2A之步骤V、W和X。可以不同的顺序进行计划2A的步骤，如同在计划2B和计划2C中所示。 计划2A 计划2B 计划2C 计划3 计划3显示4-吖吲哚衍生物1b-5b、5-吖吲哚衍生物1c-5c和7-吖吲哚衍生物1d-5d的合成。用来合成1b-5b、1c-5c和1d-5d的方法，与在计划1中描述1a-5a之合成的方法相同。当然，计划3的目的是使用1b来合成2b-5b，以1c提供2c-5c，并以1d提供2d-5d。 可借着Kelarev,V.I.；Gasanov,S.Sh.；Karakhanov,R.A.；Polivin,Yu.N.；Kuatbekova,K.P.；Panina,M.E.；Zh.Org.Khim 1992,28(12),2561-1568的方法，制备其中在吖吲哚和基团W之间有单一羰基的化合物。在该方法中，使吖吲哚与三氯乙酰氯在吡啶中反应，然后接着在甲醇中与KOH反应，提供在计划4中所示的3-甲氧羰基吖吲哚，然后可将其水解成酸，并在整个偶联顺序中均带有HW(C=O)A，提供式I化合物，其中单一羰基与吖吲哚部份和基团W连接。 计划4 另一种进行在步骤B-D(在计划5中出示)中概述之顺序的方法，涉及以MeMgI和ZnCl2处理借着在文献中描述之进程而获得，或得自商业来源的吖吲哚，像是11，接着加入在THF或Et2O中之ClCOCOCl(草酰氯)，获得乙醛酰氯吖吲哚12a和酰基氯吖吲哚12b的混合物。然后在碱性的条件下，使所得的乙醛酰氯吖吲哚和酰基氯吖吲哚之混合物，与单-苯甲酰基化的六氢吡衍生物偶联，得到步骤D的产物，为化合物13a和13b的混合物，其中有一或两个羰基基团与吖吲哚和基团W连接。经由此项技艺中已熟知的层析法分离，得到纯的13a和13b。在下文计划5中概述该顺序。 计划5 计划6 计划6叙述修改取代基A的共同方法。使用先前在计划1，步骤D中对于W描述的条件，偶联H-W-C(O)OtBu，提供Boc保护的中间物15。然后借着以酸，像是TFA、氢氯酸或甲酸处理，使用标准溶剂或添加剂，像是CH2Cl2、二烷或茴香醚，以及在-78℃到100℃之间的温度，将中间物15脱保护。为了脱保护，亦可使用其他的酸，像是含水的氢氯酸或过氯酸。或者，在W上可使用其他的氮保护基，像是Cbz或TROC，并可分别经由氢化作用或以锌处理而将其移除。在W上亦可使用稳定的硅烷基保护基，像是苯基二甲硅烷基，作为氮保护基，并可利用氟化物来源移除，像是氟化四丁铵。最后，使用标准的胺-酸偶联条件，像是用来附接基团W，或是如下文所示在位置R1-R4上形成酰胺的那些，将自由胺与酸A-C(O)OH偶联，提供化合物16。 制备官能化吖吲哚，或在吖吲哚上使官能度互变之共同方法的一些特定实例，将可用来制备在下列段落中，为了解释之目的而出示的本发明化合物。应了解本发明涵盖经取代之4、5、6和7吖吲哚，且下示的方法学可应用在以上所有的系列中，而其他下示的将是一或多个系列特有的。当没有特别描述时，熟谙此艺者可加以区别。企图使许多方法可应用在所有的系列上，特别是官能基的安装或互变。例如，提供本发明之更多官能度的共同策略，是在吖吲哚上放置或安装诸如溴、氯或碘之类的卤化物、醛、氰基或羧基基团，然后转变该官能度成为想要的化合物。特定而言，在环上转变为经取代之杂芳基、芳基和酰胺基团，是特别感兴趣的。 在计划7、8和9中出示将吖吲哚环官能化的共同路径。如同在计划7中叙述的，可借着在丙酮或DMF中，使用mCPBA(间-氯过苯甲酸)，将吖吲哚17氧化成相对应的N-氧化物衍生物18(方进程1，Harada等人,参考文献29和Antonini等人,参考文献34)。可借着使用已完全证明的试剂，像是磷酰氯(POCl3)(方进程2，Schneller等人,参考文献30)、氟化四甲胺(Me4NF)(方进程3)、格利雅试剂RMgX(R=烷基或芳基，X=Cl、Br或I)(方进程4，Shiotani等人,参考文献31)、三甲硅烷基氰(TMSCN)(方进程5，Minakata等人,参考文献32)，或Ac2O(方进程6，Klemm等人,参考文献33)，将该N-氧化物18转变为各种经取代之吖吲哚衍生物。在这类条件下，可将氯(在19中)、氟(在20中)、腈(在22中)、烷基(在21中)、芳香族(在21中)或羟基(在24中)导入吡啶环中。吖吲哚N-氧化物的硝化作用，导致将硝基基团导入吖吲哚环中，如同在计划8中所示(方进程7，Antonini等人,参考文献34)。接着可以完全确立的化学模式，借着各种亲核性制剂，像是OR、NR 1 R 2 或SR代替硝基基团(方进程8，Regnouf De Vains等人,参考文献35(a)、Miura等人,参考文献35(b)、Profft等人,参考文献35(c))。使用三氯化磷(PCl3)将所得的N-氧化物26迅速地还原为相对应的吖吲哚27(方进程9，Antonini等人,参考文献34和Nesi等人,参考文献36)。同样地，使用三氯化磷将硝基-经取代之N-氧化物25还原为吖吲哚28(方进程10)。可借着小心地选择不同的还原条件，将化合物28的硝基基团还原为羟胺(NHOH)，像是在29中(方进程11，Walser等人,参考文献37(a)和Barker等人,参考文献37(b))，或是胺基(NH2)基团，像是在30中(方进程12，Nesi等人,参考文献36和Ayyangar等人,参考文献38)。 计划7 计划8 可使用NaH作为碱，DMF作为溶剂，并以烷基卤化物或磺酸盐作为烷基化制剂，根据在文献中描述的进程(Mahadevan等人,参考文献39)，达成在吖吲哚衍生物之位置1处氮原子的烷基化作用(计划9)。 计划9 在上述之取代吖吲哚环的共同路径中，可重复应用每个制程，并为了提供并入多重取代基的吖吲哚，准许组合这些制程。这类制程的应用，提供了额外的式I化合物。 计划10 在上文的计划10中，出示4-胺基吖吲哚的合成，其为4、5及/或7-经取代吖吲哚的有用前驱物。在下列Achremowicz等人的两个参考文献中描述了3,5-二硝基-4-甲基吡啶32的合成：Achremowicz,Lucjan.Pr.Nauk.Inst.Chem.Org.Fiz.Politech.Wroclaw.1982,23,3-128；Achremowicz,Lucjan. Synthesis 1975,10,653-4。在计划10的第1个步骤中，为了形成贝区-来格鲁伯(Batcho-Leimgruber)前驱物，提供环化作用前驱物33，按照描述，在惰性溶剂或在纯净的条件下，与二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛反应。虽然期待按照所示进行该步骤，但吡啶可能在使用过酸，像是MCPBA，或更有效之氧化剂，像是间-三氟甲基或间-硝基过氧苯甲酸的反应之前，就被氧化成N-氧化物。在计划10的第2个步骤中，使用例如氢化作用，在Pd/C催化剂上，在诸如MeOH、EtOH或EtOAc之类的溶剂中还原硝基基团，提供环化的产物34。或者，可使用二氯化物和HCl，在阮内镍或其他催化剂上的氢化作用，或借着使用其他还原硝基的方法，像是在本申请案中另行描述的，来进行还原作用。 现在，可经由例如胺基基团的重氮化作用，然后将重氮盐转变为氟、氯或烷氧基基团，将胺基吲哚34转变为式I化合物。参见在计划17和18之说明中，关于这些转变的讨论。在将胺基部份转变为想要的官能度之后，接着经由上述的标准方法学，安装氧代乙酰基六氢吡部份。吖吲哚的5或7-取代作用，可起因于在位置6处N-氧化物的形成，且随后经由在氯仿中诸如POCl3的条件，转变为氯，接着在DMF中之POCl3，或者是在DMF中之TsCl，转变为乙酸酐。在本申请案的一些较晚的计划中，提供了这些及其他条件的文献参考。下文描述4-溴-7-羟基或经保护之羟基-4-吖吲哚的合成，其为4及/或7取代之6-吖吲哚的有用前驱物。 可按照在下列参考文献中的描述，进行5-溴-2-羟基-4-甲基-3-硝基吡啶35的合成：Betageri,R.；Beaulieu,P.L.；Llinas-Brunet,M.；Ferland,J.M.；Cardozo,M.；Moss,N,；Patel,U.；Proudfoot,J.R.PCT Int.Appl.WO 9931066,1999。根据如同计划10之步骤1描述的方法，从35来制备中间物36。PG为任意的羟基保护基，像是三烯丙基硅烷基或其类似物。然后在溴化物的存在下，借着硝基基团的选择性还原作用，以及后续按照在计划10之步骤2中描述的环化作用，从36来制备中间物37。为了还原硝基基团，亦可使用在带有催化的溴化四丁铵之DMF中的Fe(OH)2。然后经由以含氟阴离子或其他的取代基置换，可将溴化物转变为氟化物。然后按照上述将该化合物转变为式I化合物。 计划11 在下文的计划12和13中，出示制备经取代之6-吖吲哚的另一种方法。承认有可能稍微修改下述的路径。例如，为了获得较高的产量，可在吖吲哚的芳构化之前，进行位置3的酰化反应，其将变成吖吲哚之5-员环。除了对-甲氧苄基基团(PMB)之外，可借着使用TsOH、对-氯醌，在作为氧化剂的苯(如果DDQ是不适当的)中，在整个连续的事件中带有苄基基团，并在吖吲哚形成的期间将其移除，该苄基中间物38，已经由Ziegler等人在J.Am.Chem.Soc.1973,95(22),7458中描述过了。38至40的转化作用，与在Heterocycles 1984,22,2313中描述的转化作用相同。 计划12 计划13描述中间物40的各种转化作用，最后提供式I化合物。可借着下列的方法，进行在位置4(在计划13中的R2位置)处，酚部份至其他官能度的转变：1)利用氧化银和MeI或重氮甲烷，将酚转变为甲氧基基团；2)使用催化剂ZnCl2，以及在CH2Cl2或PCl5和POCl3一起中的N,N-二甲基苯胺，将酚系羟基基团转变为氯；3)使用二乙胺-SF3，按照在Org.Prep.Proc.Int.1992,24(1),55-57中的描述，将酚系羟基基团转变为氟。在欧洲专利427603号,1991中描述，使用氯甲酸盐的方法，亦将是有用的。其他的转化作用也是可能的。例如，可借着标准方法，将酚转变为三氟磺酸盐，并在本申请案中稍后描述的偶联化学中使用。 计划13 1)酮烷基化作用，安装R3 2)DDQ氧化作用，形成吖吲哚3)酚(R2=OH)成为甲基醚或氟、氯等等的转化作用4)使用C-7指挥基团，在R4处官能化，或形成N-氧化物，并以POCl3使R4=氯5)按照上述转化成式I化合物 步骤E 计划14叙述-吖吲哚41(R2=H)的硝化作用。许多吖吲哚之硝化作用的条件可能是有效的，并已经在文献中描述过了。在硝基甲烷中的N2O5，接着是含水的亚硫酸氢钠，可使用根据Bakke,J.M.；Ranes,E.；Synthesis 1997,3,281-283的方法。亦可按照在Kimura,H.；Yotsuya,S.；Yuki,S.；Sugi,H.；Shigehara,I.；Haga,T.；Chem.Pharm.Bull.1995,43(10),1696-1700中的描述，使用在醋酸中的硝酸。按照在Ruefenacht,K.；Kristinsson,H.；Mattern,G.；Helv Chim Acta 1976,59,1593中的描述，可使用硫酸接着是硝酸。Coombes,R.G.；Russell,L.W.；J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1 1974,1751描述对于硝化作用，使用以钛为基础之试剂系统。可在下列的参考文献中找到关于吖吲哚之硝化作用的其他条件：Lever,O.W.J.；Werblood,H.M.；Russell,R.K.；Synth.Comm.1993,23(9),1315-1320；Wozniak,M.；Van Der Plas,H.C.；J.Heterocycl Chem.1978,15,731。 计划14 计划15 步骤F 按照上文在计划15，步骤F中的描述，含有氯、溴、碘、三氟磺酸盐或膦酸盐的经取代之吖吲哚，经历与酸盐(boronate)(铃木(Suzuki)型反应)，或锡烷的偶联反应，提供经取代之吖吲哚。经由标准的文献进程，或按照在本申请案之实验段落中的描述，制备锡烷和酸盐可使经取代之吲哚经历金属调节的偶联，提供其中例如R4为芳基、杂芳基或杂脂环族的式I化合物。可按照在计划15中所示，使溴吖吲哚中间物(或吖吲哚三氟磺酸盐或碘化物)经历与杂芳基锡烷的斯提尔(Stille)-型偶联。该反应之条件为此项技艺中已熟知的，且下列的是三个代表性的参考文献a)Farina,V.；Roth,G.P.斯提尔反应目前的进步(Recent advances in the Stille reaction)；Adv.Met.-Org.Chem.1996,5,1-53；b)Farina,V.；Krishnamurthy,V.；Scott,W.J.斯提尔反应(Stille reaction)；Org.React.(N.Y.)1997,50,1-652，和c)Stille,J.K.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986,25,508-524。普通偶联条件的其他参考文献，亦为Richard C.Larock总括性的有机转化作用(Comprehensive Organic Transformations)第2版,1999,John Wiley and Sons New York引用。这些参考文献均提供许多可由熟谙此艺者处置的条件，除了在计划15中，以及在特定具体实施例中提供的特定实例。可完全承认吲哚锡烷亦可与杂环或芳基卤化物，或三氟磺酸盐偶联，建构式I化合物。亦可使用在三氟磺酸盐、溴或氯吖吲哚中间物和适当的酸盐之间的铃木偶联(Norio Miyaura和Akiro Suzuki Chem Rev.1995,95,2457)，并在本申请案中包括一些特定的实例。在氯吖吲哚中间物之间，锡烷与酸盐之钯催化的偶联反应，亦是可行的，并已经在本申请案中广泛地使用。偶联氯吖吲哚和锡烷的较佳进程，使用二烷，化学计量或过量的锡试剂(高达5当量)，0.1至1当量的钯(0)四价三苯膦，在二烷中加热至110至120℃5至15小时。亦可使用其他的溶剂，像是DMF、THF、甲苯或苯。氯吖吲哚和酸盐之铃木偶联的较佳进程，使用1：1的DMF和水作为溶剂，2当量的碳酸钾作为碱，化学计量或过量的硼试剂(高达5当量)，0.1至1当量的钯(0)四价三苯膦，加热至110至120℃ 5至15小时。如果标准条件失败，则可使用新的专门的催化剂和条件。一些描述可用来偶联芳基和杂芳基氯化物之催化剂的参考文献(和其中的参考文献)为：Littke,A.F.；Dai,C.；Fu,G.C.J.Am.Chem.Soc.2000,122(17),4020-4028；Varma,R.S.；Naicker,K.P.Tetrahedron Lett.1999,40(3),439-442；Wallow,T.I.；Novak,B.M.J.Org.Chem.1994,59(17),5034-7；Buchwald,S.；Old,D.W.；Wolfe,J.P.；Palucki,M.；Kamikawa,K.；Chieffi,A.；Sadighi,J.P.；Singer,R.A.；Ahman,J PCT Int.Appl.WO 0002887 2000；Wolfe,J.P.；Buchwald,S.L.Angew.Chem.,Int.Ed.1999,38(23),3415；Wolfe,J.P.；Singer,R.A.；Yang,B.H.；Buchwald,S.L.J.Am.Chem.Soc.1999,121(41),9550-9561；Wolfe,J.P.；Buchwald,S.L.Angew.Chem.,Int.Ed.1999,38(16),2413-2416；Bracher,F.；Hildebrand,D.；Liebigs Ann.Chem.1992,12,1315-1319；和Bracher,F.；Hildebrand,D.；Liebigs Ann.Chem.1993,8,837-839。 或者，可经由此项技艺中已知的方法，在吖吲哚上形成酸盐或锡烷，并以相反的方式，与以芳基或杂芳基为基础的卤素或三氟磺酸盐进行偶联。 已知的酸盐或锡烷制剂，可购自商业来源，或依据揭示之文献来制备。在实验段落中包含制备锡试剂或酸盐试剂的额外实例。 可从下列路径之一，制备新颖的锡烷制剂。 计划锡-01 碱=LDA、TMP-Li、n-BuLi、S-BuLi、t-BuLi溶剂=THF、乙醚、DME R=Me,Bu 计划锡-02 碱=n-BuLi、S-BuLi、t-BuLi溶剂=THF、乙醚、DME R=Me,Bu 计划锡-03 溶剂=THF、乙醚、DME R=Me,Bu 计划锡-04 溶剂=二烷、甲苯R=Me,Bu 计划锡-05 E=亲电子试剂=R'-卤化物、R'COCl、R'OCOCl、R'R"NCOCl、RSO2Cl、R'NCO、R'NSO、R'NCNR"溶剂=CH2Cl2、THF、乙醚、DMF R=Me,Bu碱=NaH、BuLi、LDA、K2CO3、Et3N、DBU、DMAP、NaHMDS 按照在参考文献71中的描述，制备酸盐试剂。锂或格利雅试剂与硼酸三烷基酯反应，产生酸盐。或者，钯催化之烷氧基二硼或烷基二硼试剂与芳基或杂芳基卤化物的偶联反应，可提供在铃木型偶联中使用的硼试剂。使卤化物与(MeO)BB(OMe)2偶联的一些代表性条件，是在80℃下利用PdCl2(dppf)、KOAc、DMSO，直到反应完成为止，此时依据TLC或HPLC分析。 在下列的实验段落中提供相关的实例。 指定加入芳基或杂芳基有机金属试剂至含有α氯氮的杂环或含有氮之N-氧化物的杂环中的方法，是已知的，并可应用在吖吲哚上。一些实例为Shiotani等人J.Heterocyclic Chem.1997,34(3),901-907；Fourmigue等人J.Org.Chem.1991,56(16),4858-4864。 计划16 关键的醛中间物43之制备，使用由Gilmore等人Synlett 1992,79-80之方法改编的进程。如同在上文的计划16中所示。显示醛取代基仅在R4位置处，是为了易于了解，不应将其视为方法学的限制。借着金属-卤素交换，以及后续在适当的非质子溶剂中与二甲基甲酰胺反应，将溴化物或碘化物中间物转变为醛中间物43。所使用的代表性碱，包括但不限于烷基锂碱类，像是正-丁基锂、第二丁基锂或第三丁基锂，或金属，像是锂金属。较佳的非质子溶剂为THF。通常在-78℃开始金属转移作用。容许加温该反应，以便依据溴化物中间物的反应性，容许金属转移作用继续完成。然后将该反应再度冷却至-78℃，并容许与二甲基甲酰胺反应。(可能需要容许加温该反应，使得以完成该反应)，提供醛，其可加工成式I化合物。其他导入醛基团，形成式43之中间物的方法，包括过渡金属催化之适当溴、三氟甲烷磺酰基或甲锡烷基吖吲哚的羰基化反应。或者，可借着使吲哚基阴离子或吲哚基格利雅试剂与甲醛反应，然后利用MnO2或TPAP/NMO，或其他适当的氧化剂氧化，导入醛，提供中间物43。 在T.Fukuda等人Tetrahedron 1999,55,9151和M.Iwao等人Heterocycles 1992,34(5),1031中描述的方法学，提供了制备在7-位置具有取代基之吲哚的方法。Fukuda参考文献，借着以2,2-二乙基丙酰基基团保护吲哚氮，然后以在TMEDA中的第二/BuLi给与阴离子，使7-位置脱保护，提供了将吲哚之C-7位置官能化的方法。可分别以DMF、甲醛或二氧化碳使该阴离子中止，得到醛、苯甲醇或羧酸，并利用含水的第三丁醇金属移除保护基。可借着将吲哚转变为吲哚啉，在C-7处的锂化作用(lithiation)，然后再度氧化成吲哚，像是在上述之Iwao参考文献中描述的，完成类似的转化作用。可借着此项技艺中已熟知的方法，调整任何这些产物的氧化程度，像是已彻底研究的醇、醛和酸基团的互变。亦完全了解可将氰基迅速地转变为醛。还原剂，像是在Weyerstahl,P.；Schlicht,V.；Liebigs Ann/Recl.1997,1,175-177中使用的在己烷中之DIBALH，或者像是在Cha,J.S.；Chang,S.W.；Kwon,O.O.；Kim,J.M.；Synlett.1996,2,165-166中使用的在THF中之儿茶酚醛烷(catecholalane)，将迅速地达成该转变作用，提供诸如44之类的中间物(计划16)。在本申请案中稍后将出示合成腈的方法。亦完全了解经保护的醇、醛或酸基团，可出现在起始的吖吲哚中，并在整个式I化合物的合成步骤中，以经保护的形式携带着它，直到可在R1至R4处将其转变为想要的取代基为止。例如，可以苯甲醚或硅烷基醚或其他醇保护基的形式，保护苯甲醇；可以乙缩醛之形式携带醛，并可以酯或原酸酯之形式保护酸，直到想要脱保护为止，并借着文献的方法进行。 计划17 步骤G 计划17之步骤1显示将45上的硝基基团还原为46的胺基基团。虽然显示在吖吲哚的位置4上，但该化学法可应用于其他的硝基异构物。在Ciurla,H.；Puszko,A.；Klim Geterotsikl Soedin 1996,10,1366-1371中描述的进程，使用肼阮内镍，将硝基还原成胺基。Robinson,R.P.；DonahueO,K.M.；Son,P.S.；Wagy,S.D.；J.Heterocycl.Chem.1996,33(2),287-293，描述使用氢化作用和阮内镍，将硝基还原成胺。由Nicolai,E.；Claude,S.；Teulon,J.M.；J.Heterocycl.Chem.1994,31(1),73-75对于相同的转化作用，描述了类似的条件。下列两个参考文献描述一些以三甲硅烷基硫或氯为基础的试剂，其可用来将硝基还原为胺。Hwu,J.R.；Wong,F.F.；Shiao,M.J.；J.Org.Chem.1992,57(19),5254-5255；Shiao,M.J.；Lai,L.L.；Ku,W.S.；Lin,P.Y.；Hwu,J.R.；J.Org.Chem.1993,58(17),4742-4744。 计划17之步骤2描述将在吖吲哚上的胺基基团转变为其他官能度的共同方法。计划18亦叙述胺基吖吲哚至各种中间物和式I化合物的转化作用。 可使用亚硝酸钠、硫酸和水，经由Klemm,L.H.；Zell,R.；J.Heterocycl.Chem.1968,5,773的方法，将在吖吲哚，像是46(计划17)之任何位置上的胺基基团，转变为羟基基团。Bradsher,C.K.；Brown,F.C.；Porter,H.K.；J.Am.Chem.Soc.1954,76,2357描述如何在标准或Mitsonobu条件下，将羟基基团烷基化，形成醚类。可借着重氮化作用(亚硝酸钠和酸)，直接将胺基基团转变为甲氧基基团，并以甲醇捕捉。 可经由Sanchez的方法，使用HPF6、NaNO2和水，借着在Sanchez,J.P.；Gogliotti,R.D.；J.Heterocycl.Chem.1993,30(4),855-859中描述的方法，将吖吲哚，像是46的胺基基团转变为氟。其他可用来将胺基基团转变为氟的方法，描述在Rocca,P.；Marsais,F.；Godard,A.；Queguiner,G.；Tetrahedron Lett.1993,34(18),2937-2940和Sanchez,J.P.；Rogowski,J.W.；J.Heterocycl.Chem.1987,24,215中。 可经由重氮化作用和氯化物置换，按照在Ciurla,H.；Puszko,A.；Khim Geterotsikl Soedin 1996,10,1366-1371中的描述，或在Raveglia,L.F.；Giardina,G.A.；Grugni,M.；Rigolio,R.；Farina,C.；J.Heterocycl.Chem.1997,34(2),557-559的方法，或在Matsumoto,J.I.；Miyamoto,T.；Minamida,A.；Mishimura,Y.；Egawa,H.；Mishimura,H.；J.Med.Chem.1984,27(3),292；或像是在Lee,T.C.；Salemnick,G.；J.Org.Chem.1975,24,3608中的方法，将吖吲哚，46的胺基基团转变为氯化物。 可经由重氮化作用和溴化物置换，按照在Raveglia,L.F.；Giardina,G.A.；Grugni,M.；Rigolio,R.；Farina,C.；J.Heterocycl.Chem.1997,34(2),557-559；Talik,T.；Talik,Z.；Ban-Oganowska,H.；Synthesis 1974,293和Abramovitch,R.A.；Saha,M.,Can.J.Chem.1966,44,1765中的描述，将吖吲哚，46的胺基基团转变为溴化物。 计划18 可按照需要倒转步骤2和3 由Mahadevan,I.；Rasmussen,M.J.Heterocycl.Chem.1992,29(2),359-67描述了4-胺基-4-吖吲哚和7-甲基-4-吖吲哚的制备。按照上文在计划17-18中关于4-胺基化合物的描述，或借着此项技艺中已知的其他方法，可将4-胺基-4-吖吲哚的胺基基团转变为卤素、羟基、经保护之羟基、三氟磺酸盐。经由酰化作用或其他策略，保护7-甲基-4-吖吲哚的吲哚氮，接着利用高锰酸钾或铬酸氧化7-甲基基团，提供7-酸/4-N-氧化物。按照下述氧化N-氧化物，提供中间物，从其中在位置R4处安装各种取代基。或者，可在氮处衍生按照在Mahadevan,I.；Rasmussen,M.J.Heterocycl.Chem.1992,29(2),359-67中之描述制备的亲代4-吖吲哚，提供1-(2,2-二乙基丁酰基)吖吲哚，然后按照在T.Fukuda等人Tetrahedron 1999,55,9151-9162中的描述，利用TMEDA/第二BuLi将其锂化，接着按照描述将锂物种转变为7-羧酸或7-卤素。N-酰胺的水解作用，使用在THF中之含水的第三-丁醇金属，再生自由的NH吲哚，现在可将其转变为式I化合物。用来将位置7官能化的化学法，亦可应用于5和6吲哚系列。 计划19显示7-氯-4-吖吲哚50的制备，可借着先前描述的化学法，尤其是上述以钯催化锡和硼为基础的偶联方法学，将其转变为式I化合物。氯硝基吲哚49是市售的，或可根据Delarge,J.；Lapiere,C.L.Pharm.Acta Helv.1975,50(6),188-91，从48来制备。 计划19 以下的计划20，显示经取代之4-吖吲哚的其他合成路径。使3-胺基吡咯51反应，提供吡咯并吡啶酮52，然后将其还原，得到羟基吖吲哚53。根据Britten,A.Z.；Griffiths,G.W.G.Chem.Ind.(London)1973,6,278的方法，制备所述的吡咯并[2,3-b]吡啶。然后可将羟基吖吲哚53转变为三氟磺酸盐，再进一步反应，提供式I化合物。 计划20 下列的参考文献，描述5-吖吲哚之7-卤素或7-羧酸，或7-酰胺基衍生物的合成，其可用来建构式I化合物。Bychikhina,N.N.；Azimov,V.A.；Yakhontov,L.N.Khim.Geterotsikl.Soedin.1983,1,58-62；Bychikhina,N.N.；Azimov,V.A.；Yakhontov,L.N.Khim.Geterotsikl.Soedin.1982,3,356-60；Azimov,V.A.；Bychikhina,N.N.；Yakhontov,L.N.Khim.Geterotsikl.Soedin.1981,12,1648-53；Spivey,A.C.；Fekner,T.；Spey,S.E.；Adams,H.J.Org.Chem.1999,64(26),9430-9443；Spivey,A.C.；Fekner,T.；Adams,H.Tetrahedron Lett.1998,39(48),8919-8922。在Spivey等人中描述(前2个参考文献)，用来制备1-甲基-7-溴-4-吖吲哚啉的方法，可用来制备在下文计划21中所示的1-苄基-7-溴-4-吖吲哚啉54。其可用于斯提尔或铃木偶联中，提供55，将其脱保护并脱氢，提供56。其他有用的吖吲哚中间物，像是氰基衍生物57和58，以及醛衍生物59和60，可进一步加工成式I化合物。 计划21 或者，可借着官能作用，使用上述关于4或6吖吲哚之T.Fukuda等人Tetrahedron 1999,55,9151和M.Iwao等人Heterocycles 1992,34(5),1031的方法学，获得7-官能化的-5-吖吲哚衍生物。可借着使用吖吲哚N-氧化物，将5吖吲哚的4或6位置官能化。 将吲哚转变为吲哚啉的作用为此项技艺中已熟知的，并可按照所示，或借着在Somei,M.；Saida,Y.；Funamoto,T.； Ohta,T.Chem.Pharm.Bull.1987,35(8),3146-54；M.Iwao等人Heterocycles 1992,34(5),1031；以及Akagi,M.；Ozaki,K.Heterocycles 1987,26(1),61-4中描述的方法进行。 计划22 可从腈、醛或阴离子前驱物，分别经由水解作用、氧化作用，或以CO2捕捉，进行带有羧酸之吖吲哚氧代乙酰基或氧代六氢吡啶的制备。如同在计划22，步骤1，或在下文计划步骤a12中所示，一种形成腈中间物62的方法，是借着在吖-吲哚环中，以氰化物置换卤化物。所使用之氰化物试剂，可以是氰化钠，或更佳的是氰化铜或锌。可在许多此项技艺中已熟知的溶剂中进行该反应。例如在氰化铜的案例中，使用DMF。可用来进行计划24之步骤1的其他进程，是Yamaguchi,S.；Yoshida,M.；Miyajima,I.；Araki,T.；Hirai,Y.；J.Heterocycl.Chem.1995,32(5),1517-1519，其描述氰化铜的方法；Yutilov,Y.M.；Svertilova,I.A.；Khim.Geterotsikl.Soedin.1994,8,1071-1075，其利用氰化钾；和Prager,R.H.；Tsopelas,C.；Heisler,T.；Aust.J.Chem.1991,44(2),277-285，其在MeOS(O)2F的存在下使用氰化铜。在吖吲哚上的氯，或更佳的是溴，可借着在二烷中，经由在Synlett.1998,3,243-244中描述的方法，以氰化钠置换。或者，亦可使用二溴化镍、锌和三苯膦激活芳香族或杂芳基氯，借着在欧洲专利申请案831083号,1998中描述的方法，在THF或其他适当的溶剂中，经由氰化钾代替。 在计划22，步骤2中，或在计划23，步骤a12中，叙述将氰基中间物62转变为羧酸中间物63的作用。许多将腈转变为酸的方法是此项技艺中已熟知的，并可使用之。计划22之步骤2，或下文将中间物65转变为中间物66的适当条件，使用氢氧化钾、水和含水的醇，像是乙醇。通常必须将反应加热至回流温度1至100小时。其他的水解进程，包括在下文中描述的那些：Stiotani,S.；Taniguchi,K.；J.Heterocycl.Chem.1997,34(2),493-499；Boogaard,A.T.；Pandit,U.K.；Koomen,G.-J.；Tetrahedron,1994,50(8),2551-2560；Rivalle,C.；Bisagni,E.；Heterocycles 1994,38(2),391-397；Macor,J.E.；Post,R.；Ryan,K.；J.Heterocycl.Chem.1992,29(6),1465-1467。 然后可使用此项技艺中已熟知的条件，酯化酸中间物66(计划23)。例如，酸与重氮甲烷在惰性溶剂，像是乙醚、二烷或THF中的反应，将得到甲基酯。然后可根据在计划2中描述的进程，将中间物67转变为中间物68。然后可水解中间物68，提供中间物69。 计划23 如同在计划24，步骤a13中所示，借着氧化相对应的7-羧醛70，进行吲哚氧代乙酰基六氢吡7-羧酸69的其他制备。许多氧化剂适用于醛至酸的转变，且这些之中许多均描述在标准有机化学教科书中，像是：Larock,Richard C.,总括性的有机转化作用：官能基制备的指导(Comprehensive organic transformations：a guide to func- tional group preparations)第2版New york：Wiley-VCH,1999。一种较佳的方法是使用硝酸银或氧化银，在诸如含水的或无水的甲醇之类的溶剂中，并在大约25℃或高达回流的温度下。通常进行该反应1至48小时，且通常借着TLC或LC/MS监视，直到已经发生产物至起始物质的完全转变为止。或者，可使用KmnO4或CrO3/H2SO4。 计划24 计划25提供醛中间物70a之氧化作用的特定实例，提供羧酸中间物69a。 计划25 或者，可借着以在计划26中所示的另一种顺序，进行合成的腈方法，来制备中间物69。可延迟腈的水解步骤，并在整个合成中携带着腈，提供腈，并可将其水解，提供自由酸69，如同上文。 计划26 计划27 步骤H 可使用在Shiotani,S.；Taniguchi,K.；J.Heterocycl.Chem.1996,33(4),1051-1056(描述使用含水的硫酸)；Memoli,K.A.；Tetrahedron Lett.1996,37(21),3617-3618；Adolfsson,H.；Waernmark,K.；Moberg,C.；J.Org.Chem.1994,59(8),2004-2009；和El Hadri,A.；Leclerc,G.；J.Heterocycl.Chem.1993,30(3),631-635中描述的条件，进行在计划27，步骤H中所示，将腈，像是72直接转变成酰胺，像是73的作用。 步骤I 关于NH2 Shiotani,S.；Taniguchi,K.；J.Heterocycl.Chem.1997,34(2),493-499；Boogaard,A.T.；Pandit,U.K.；Koomen,G.-J.；Tetrahedron,1994,50(8),2551-2560；Rivalle,C.；Bisagni,E.；Heterocycles 1994,38(2),391-397；Macor,J.E.；Post,R.；Ryan,K.；J.Heterocycl.Chem.1992,29(6),1465-1467。 步骤J 计划28 下列的计划(28A)，出示从已知的起始物质，制备4-氟-7-经取代之吖吲哚的实例。参考较早提及的巴托利吲哚合成。亦已经在本申请案中描述了腈、酸、醛、杂环和酰胺的转化条件。 计划28A 计划29 步骤a16、a17和a18包括1 0 、2 0 和3 0 酰胺键结形成的反应和条件，如同在计划28和29中所示，其提供诸如式73的那些化合物。 形成酰胺键结的反应条件，包括任何产生反应性中间物，以便激活羧酸，形成酰胺的试剂，例如(但不限于)，酰基卤，从碳化二亚胺，酰基亚铵盐，对称的酐，混合的酐(包括膦酸/次膦酸的混合酐)，活性酯(包括硅烷基酯、甲基酯和硫酯)，酰基碳酸盐，酰基叠氮化物，酰基磺酸盐和酰氧基N-鏻盐。形成酰胺之吲哚羧酸与胺类的反应，可借着在此项技艺中描述的标准酰胺键结形成条件来调节。在参考文献41-53中枚举一些酰胺键结形成的实例，但该一览表并非限制性的。一些可应用的羧酸对胺的偶联试剂，是EDC、二异丙基碳化二亚胺或其他的碳化二亚胺、 PyBop(苯并三唑氧基三(二甲胺基)鏻六氟磷酸盐)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸盐(HBTU)。至于吖吲哚-7-羧酸至酰胺反应之特别有用的方法，是使用羰基咪唑作为偶联试剂，如同在参考文献53中的描述。该反应的温度可以比在参考文献中提及的更低，从80℃(或可能更低)至150℃或更高。在计划30中叙述更特殊的应用。 计划30 下列的四个共同方法，提供有关于吲哚酰胺之制备，和用来合成式I化合物之那些方法更详细的说明。 方法1： 将EDC(90毫克，0.47毫莫耳)加至溶解于CH2Cl2(1毫升)中之酸中间物，像是69(1当量，0.48毫莫耳)、适当之胺(4当量)和DMAP(58毫克，0.47毫莫耳)的混合物中。在室温下振荡所得的混合物12小时，然后在真空中蒸发。将残余物溶解于MeOH中，并接受制备逆相HPLC纯化作用。 方法2： 将酸中间物，像是69(25毫克，0.06毫莫耳)和NMM(50微升，0.45毫莫耳)加至在THF(0.5毫升)中之适当之胺(4当量)和HOBT(16毫克，0.12毫莫耳)的混合物中，接着加入EDC(23毫克，0.12毫莫耳)。在室温下振荡该反应混合物12小时。在真空中蒸发挥发物；并将残余物溶解于MeOH中，并接受制备逆相HPLC纯化作用。 方法3： 将TEA(0.03毫升，0.22毫莫耳)加至在DMF(0.5毫升)中之酸中间物，像是69(0.047毫莫耳)、胺(4当量)和DEPBT(根据Li,H.；Jiang,X.Ye,Y.；Fan,C.；Todd,R.；Goodman,M.Organic Letters 1999,1,91制备；21毫克，0.071毫莫耳)的混合物中。在室温下振荡所得的混合物12小时；然后以MeOH(2毫升)稀释，并借着制备逆相HPLC纯化之。 方法4： 在氮气下，将在无水THF(2毫升)中的酸中间物，像是69(0.047毫莫耳)和8.5毫克(0.052毫莫耳)1,1-羰基二咪唑的混合物加热至回流。在2.5小时之后，加入0.052毫莫耳的胺，并继续加热。在回流下3-20小时的额外期间之后，冷却该反应混合物，并在真空中浓缩。借着层析法在硅胶上纯化残余物，提供式I化合物。 此外，可使用诸如亚硫酰氯(纯净的或在惰性溶剂中)，或草酰氯(在诸如苯、甲苯、THF或CH2Cl2之类溶剂中)之类的试剂，将羧酸转变为酰基氯。或者，可借着酰基氯与过量的氨、一级或二级胺，在惰性溶剂，像是苯、甲苯、THF或CH2Cl2中反应，或与化学计量的胺，在诸如三乙胺之类的三级胺，或诸如吡啶或2,6-二甲基吡啶之类碱的存在下反应，形成酰胺。或者，可在碱性的条件(通常是氢氧化钠或钾)下，在含有水的溶剂混合物中，可能是可混溶的共溶剂，像是二烷或THF，使酰基氯与胺反应。计划25B叙述酰基氯典型的制备，和衍生出式I化合物之酰胺的作用。此外，可将羧酸转变为酯，最好是甲基或乙基酯，然后与胺反应。可借着与重氮甲烷或另外与三甲硅烷基重氮甲烷反应，使用此项技艺中已熟知的标准条件，形成酯。可在参考文献52或54中，找到使用这些或其他酯形成反应的参考数据和进程。 从酸形成酰胺的额外参考文献为：Norman,M.H.；Navas,F.Ⅲ；Thompson,J.B.；Rigdon,G.C.；J.Med.Chem.1996,39(24),4692-4703；Hong,F.；Pang,Y.-P.；Cusack,B.；Richelson,E.；J.Chem.Soc.,Perkin Trans 1 1997,14,2083-2088；Langry,K.C.；Org.Prep.Proc.Int.1994,26(4),429-438；Romero,D.L.；Morge,R.A.；Biles,C.；Berrios-Pena,N.；May,P.D.；Palmer,J.R.；Johnson,P.D.；Smith,H.W.；Busso,M.；Tan,C.-K.；Voorman,R.L.；Reusser,F.；Althaus,I.W.；Downey,K.M.等人；J.Med.Chem.1994,37(7),999-1014；Bhattacharjee,A.；Mukhopadhyay,R.；Bhattacharjya,A.；Indian J.Chem.,Sect B 1994,33(7),679-682。 计划31 计划31显示在氯硝基吖吲哚上的合成转化作用。可根据下列的进程进行计划31的步骤F-1：Yamaguchi,S.；Yoshida,M.；Miyajima,I.；Araki,T.；Hirai,Y.；J.Heterocycl.Chem.1995,32(5),1517-1519；Yutilov,Y.M.；Svertilova,I.A.；Khim Geterotsikl Soedin 1994,8,1071-1075；和Prager,R.H.；Tsopelas,C.；Heisler,T.；Aust.J.Chem.1991,44(2),277-285。可根据在Ciurla,H.；Puszko,A.；Khim Geterotsikl Soedin 1996,10,1366-1371；Robinson,R.P.；Donahue,K.M.；Son,P.S.；Wagy,S.D.；J.Heterocycl.Chem.1996,33(2),287-293；Nicolai,E.；Claude,S.；Teulon,J.M.；J.Heterocycl.Chem.1994,31(1),73-75；Hwu,J.R.；Wong,F.F.；Shiao,M.-J.；J.Org.Chem.1992,57(19),5254-5255；Shiao,M.-J.；Lai,L.-L.；Ku,W.-S.；Lin,P.-Y.；Hwu,J.R.；J.Org.Chem.1993,58(17),4742-4744中陈述的进程，完成计划31的步骤F-2。 可借着在Klemm,L.H.；Zell,R.；J.Heterocycl.Chem.1968,5,773；Bradsher,C.K.；Brown,F.C.；Porter,H.K.；J.Am.Chem.Soc.1954,76,2357；和Hodgson,H.H.；Foster,C.K.；J.Chem.Soc.1942,581中描述的f进程，完成在吖吲哚上导入烷氧基或芳氧基取代基(计划31，步骤G，R2为烷氧基或芳氧基)。 可借着在Sanchez,J.P.；Gogliotti,R.D.；J.Heterocycl.Chem.1993,30(4),855-859；Rocca,P.；Marsais,F.；Godard,A.；Queguiner,G.；Tetrahedron Lett.1993,34(18),2937-2940；和Sanchez,J.P.；Rogowski,J.W.；J.Heterocycl.Chem.1987,24,215中描述的进程，完成在吖吲哚上导入氟取代基(计划31，步骤G)。 可借着在Ciurla,H.；Puszko,A.；Khim Geterotsikl Soedin 1996,10,1366-1371；Raveglia,L.F.；GiardinaI,G.A.M.；Grugni,M.；Rigolio,R.；Farina,C.；J.Heterocycl.Chem.1997,34(2),557-559；Matsumoto,J.I.；Miyamoto,T.；Minamida,A.；Mishimura,Y.；Egawa,H.；Mishimura,H.；J. Med.Chem.1984,27(3),292；Lee,T.-C.；Salemnick,G.；J.Org.Chem.1975,24,3608中描述的进程，完成在吖吲哚上导入氯取代基(计划31，步骤G)。 可借着在Raveglia,L.F.；Giardina,I.,G.A.M.；Grugni,M.；Rigolio,R.；Farina,C.；J.Heterocycl.Chem.1997,34(2),557-559；Talik,T.；Talik,Z.；Ban-Oganowska,H.；Synthesis1974,293；Abramovitch,R.A.；Saha,M.；Can.J.Chem.1966,44,1765中描述的进程，完成在吖吲哚上导入溴取代基(计划31，步骤G)。 在此项技艺中已熟知可从醛、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、羧酸卤化物或氰基部份，或与其他被溴化物或其他释离基，像是三氟磺酸盐、甲磺酸盐、氯化物、碘化物或膦酸盐取代的碳附接，来制备杂环。从以上述之羧酸中间物69、溴中间物76，或醛中间物70代表的中间物，来制备这类中间物的方法，为熟谙此艺的化学家已知的。在化学文献中描述了可建构之杂环的方法或类型。一些可找到这类杂环及其建构的代表性参考文献，包括参考文献55至67，但不应以任何方式解释为其限制。然而，检查这些参考文献，显示对于合成不同的经取代杂环，可利用许多各式各样的方法，且其对熟谙此艺者而言是明显的，并可用来制备式I化合物。现在，精通此项技艺的化学家，可借着使用传统的电子数据库，像是Scifinder(American Chemical Society)、Crossfire(Beilstein)、Theilheimer或Reaccs(MDS)，针对反应或制备来搜索，轻易、迅速地和例行地找出许多从上文提及之起始物质来制备杂环、酰胺、肟或其他取代基的反应。然后可使用由这类搜索确认的反应条件，利用在本申请案中描述的受质，产制所有由本发明想像和涵盖的化合物。在酰胺的案例中，可在合成中使用市售的胺类。或者，可使用上文提及的搜索进程，找出已知之胺的文献制备，或合成新胺之进程的位置。然后由熟谙此艺者进行这些进程，提供用来作为抗病毒制剂的式I化合物。 如同在下文计划32，步骤a13中所示，可使适当的经取代吖吲哚，像是溴吖吲哚中间物76，经历与芳基基团、杂环或乙烯基锡烷之金属调节的偶联，提供其中R5为例如芳基、杂芳基或杂脂环族的式I化合物。可按照在计划32，步骤a13中所示，使溴吖吲哚中间物76(或吖吲哚三氟磺酸盐或碘化物)，经历与杂芳基锡烷的斯提尔-型偶联。该反应的条件为此项技艺中已熟知的，且除了在计划14中和在特定具体实施例中提供的特定实例之外，参考文献68-70和参考文献52亦提供了许多条件。可完全承认吲哚锡烷亦可与杂环或芳基卤化物，或三氟磺酸盐偶联，来建构式I化合物。亦可使用在溴中间物76和适当的酸盐之间的铃木偶联(参考文献71)，并在本申请案中包含一些特定的实例。 计划32 计划33 如同在计划34，步骤a14中所示，可使用醛中间物70，产生许多式I化合物。醛基团可以是任何取代基R1至R5的前驱物，但为了简单，上文仅叙述R5的转化。可使醛70反应，而并入环内， 计划34 如同在申请专利范围中的描述，或转变为非环状的基团。可使醛70与托司米克(Tosmic)基础试剂反应，产生唑(例如，参考文献42和43)。可使醛70与托司米克试剂反应，然后与胺反应，按照在参考文献72中的描述，得到咪唑，或可按照下述使醛中间物70与羟胺反应，得到肟，其为式I化合物。肟的氧化作用，利用NBS、第三-丁基次氯酸盐，或其他已知的试剂，将提供N-氧化物，其与炔类或3烷氧基乙烯基酯反应，得到各种取代的异唑。下文出示之在碱性的条件下，醛中间物70与已知试剂77的反应(参考文献70)，将提供4-胺基三苯甲基唑。 移除三苯甲基基团，将提供4-胺基唑，可借着酰化作用、还原性烷基化作用或烷基化反应，或杂环形成反应，而将其取代。若需要，可利用另外的保护基置换三苯甲基，像是单甲氧基三苯甲基、CBZ、苄基或适当之硅烷基基团。参考文献73证明含有三氟甲基部份之唑的制备，且其中描述的条件证明有附接于其上的氟化甲基基团之唑的合成。 亦可使醛与金属或格利雅(烷基、芳基或杂芳基)反应，产生二级的醇类。这些将是有效的，或可利用TPAP或MnO2或PCC，氧化成酮，例如提供式I之酮，其可用来处理，或与金属试剂反应，得到三级的醇类，或另行借着在乙醇系溶剂中与羟胺盐酸盐反应，转变成肟。或者，可经由还原性胺化作用，将醛转变为苄胺。在下文计划35中出示经由托司米克试剂形成唑的实例。利用醛，在其他位置，还有在5和6吖吲哚的系列中进行相同的反应。 计划35 计划36显示在步骤a15中，氰基中间物，像是62，其可经由杂环形成作用，或与有机金属试剂反应，直接转变为式I化合物。 计划36 计划37显示以草酰氯酰化式65之氰基吲哚中间物的方法，其将提供酰基氯79，然后可在碱的存在下，将其与适当的胺偶联，提供80。 计划37 然后可利用三甲基硅烷基重氮甲烷，将腈中间物80转变为式81之四唑，得到式82之化合物(计划38)。 计划38 将在计划39所示的吖吲哚酰化作用之前，进行利用烷基卤的四唑烷基化作用。可将中间物65转变为四唑83，然后可将其烷基化，提供84。然后将中间物84酰化并水解，提供85，可使其经历酰胺形成条件，提供86。附接在四唑上的基团，可以是完全不同的，而仍显示出令人印象深刻的效力。 计划39 计划40显示可借着将羟胺加至腈80中，接着以光气使中间物87闭环，来制备二唑，像是88。利用三甲硅烷基重氮甲烷之二唑88的烷基化作用，将提供式89之化合物。 计划40 可在传统的匹诺(Pinner)条件下，使用1,4-二烷作为溶剂，有效地将7-氰基吲哚，像是80，转变为酰亚胺酯。可使该酰亚胺酯与氮、氧和硫亲核试剂反应，提供C7-经取代之吲哚，例如：咪唑啉、苯并咪唑、吖苯并咪唑、唑啉、二唑、噻唑啉、三唑、嘧啶和脒等等。例如，可使酰亚胺酯与乙酰肼反应，在非参与性的溶剂中加热，像是例如二烷、THF或苯。(可能需要加入含水的碱，或在醇系溶剂中之含水的碱，以便在一些案例中影响最后的脱水环化作用)，形成甲基三。可使用其他的肼。亦可经由甲锡烷基三与4,5,6,或7-溴或氯吖吲哚的偶联反应，安装三。该实例提供许多形成这些杂环的实例。 参考文献： (1)Das,B.P.；Boykin,D.W.J.Med.Chem.1977,20,531. (2)Czarny,A.；Wilson,W.D.；Boykin,D.W.J.Heterocyclic Chem.1996,33,1393. (3)Francesconi,I.；Wilson,W.D.；Tanious,F.A.；Hall,J.E.；Bender,B.C.；Tidwell,R.R.；McCurdy,D.；Boykin,D.W.J.Med.Chem.1999,42,2260. 计划41显示将羟胺或羟胺乙酸加至醛中间物90中，可得到式91之肟。 计划41 酸可以是取代基R1至R5的前驱物，此时其如同在计划42中所示，占据相当于R5之类的位置。 计划41a 计划41a(续) 计划42 可使用酸中间物，像是69，作为各式各样的前驱物，来产制许多经取代之化合物。可将酸转变为亚肼基溴化物，然后经由参考文献74转变为吡唑。一种普通杂环合成的方法，将借着使用标准方法，与重氮甲烷反应，转变成酰基氯，最后与HBr反应，将酸转变为α溴酮(参考文献75)。可使用α溴酮来制备许多不同的式I化合物，因为其可转变为许多式I之杂环或其他的化合物。可借着以胺代替溴化物，来制备α胺基酮。或者，亦可使用α溴酮来制备无法直接获自醛或酸的杂环。例如，使用在参考文献76中的亨顿(Hulton)条件，与α溴酮反应，将提供唑。经由参考文献77之方法，α溴酮与脲的反应，将提供2-胺基唑。亦可使用α溴酮产制呋喃(使用β酮酯(参考文献78-80)或其他方法)、吡咯(从β二羰基，如同在参考文献81中的，或借着Hantsch方法(参考文献82)、噻唑、异唑和咪唑(参考文献83)，例如使用文献的进程。将上文提及的酰基氯与N-甲基-O-甲基羟胺偶联，将提供"维恩伯(Weinreb)酰胺"，其可用来与烷基锂或格利雅试剂反应，产生酮。维恩伯阴离子与羟胺之二阴离子的反应，将产生异唑(参考文献84)。与炔属锂或其他阴碳离子的反应，将产生炔基吲哚酮。该炔基中间物与重氮甲烷或其他重氮化合物的反应，将得到吡唑(参考文献85)。与叠氮化物或羟胺的反应，在排除水之后，将得到杂环。氧化腈将与炔属酮反应，得到异唑(参考文献86)。最初之酸的反应，提供了酰基氯，用于例如草酰氯或亚硫酰氯或三苯膦/四氯化碳的反应，提供上文提及的有用中间物。酰基氯与α酯经取代之异氰化物和碱的反应，将得到2-经取代之唑(参考文献87)。可使用标准还原作用或Hoffman/Curtius型的再排列，将这些转变为胺类、醇类或卤化物。 计划43描述在吖吲哚之3位置处安装氧代乙酰基六氢吡部份的另一种化学法。在计划43中的步骤A'''，叙述与甲醛和二甲胺的反应，使用在Frydman,B.；Despuy,M.E.；Rapoport,H.；J.Am.Chem.Soc.1965,87,3530中的条件，将提供已知的二甲胺基化合物。 步骤B'''显示利用氰化钾的置换，根据在Miyashita,K.；Kondoh,K.；Tsuchiya,K.；Miyabe,H.；Imanishi,T.；Chem.Pharm.Bull.1997,45(5),932-935；或在Kawase,M.；Sinhababu,A.K.；Borchardt,R.T.；Chem.Pharm.Bull.1990,38(11),2939-2946中描述的方法，将提供氰基衍生物。这些转化亦可使用TMSCN和氟化四丁铵来源进行，如同在Iwao,M.；Motoi,O.；Tetrahedron Lett.1995,36(33),5929-5932中的。亦可使用氰化钠。 计划43 计划43之步骤C'''，叙述利用氢氧化钠和甲醇水解腈，经由例如在Iwao,M.；Motoi,O.；Tetrahedron Lett.1995,36(33),5929-5932中描述的方法，将提供酸。其他的碱性水解条件，使用NaOH或KOH，如同在Thesing,J.等人；Chem.Ber.1955,88,1295，和Geissman,T.A.；Armen,A.；J.Am.Chem.Soc.1952,74,3916中的描述。由Klempier N,de Raadt A,Griengl H,Heinisch G,J.Heterocycl.Chem.,1992 29,93，描述了使用腈酶酶，完成相同的转化作用，并为可应用的。 计划43之步骤D ''' 叙述可借着在Hanessian,S.；Wang,W.；Gai,Y.；Tetrahedron Lett.1996,37(42),7477-7480；Robinson,R.A.；Clark,J.S.；Holmes,A.B.；J.Am.Chem.Soc.1993,115(22),10400-10401(KN(TMS)2，然后樟脑磺酰基氮沅(oxaziridine)或其他的氮沅)；以及Davis,F.A.；Reddy,R.T.；Reddy,R.E.；J.Org.Chem.1992,57(24),6387-6389中描述的方法，完成α羟基化作用。 计划43之步骤E ''' 显示α羟基酯氧化成酮的方法，其可根据在Mohand,S.A.；Levina,A.；Muzart,J.；Synth.Comm.1995,25(14),2051-2059中描述的方法完成。步骤E ''' 的较佳方法，是Ma,Z.；Bobbitt,J.M.；J.Org.Chem.1991,56(21),6110-6114的方法，其在对甲苯磺酸的存在下，利用在诸如CH2Cl2之类溶剂中的4-(NH-Ac)-TEMPO。根据在Corson,B.B.；Dodge,R.A.；Harris,S.A.；Hazen,R.K.；Org.Synth.1941,I,241中描述的方法，使用KmnO4作为氧化剂，进行α羟基酯至酮的氧化作用。其他将α羟基酯氧化成酮的方法，包括在Hunaeus,；Zincke,；Ber.Dtsch Chem.Ges.1877,10,1489；Acree,；Am.Chem.1913,50,391；和Claisen,；Ber.Dtsch.Chem.Ges.1877,10,846中描述的那些。 计划43之步骤F ''' 叙述偶联反应，其可按照先前在本申请案中的描述，并借着在Li,H.；Jiang,X.；Ye,Y.-H.；Fan,C.；Romoff,T.；Goodman,M.Organic Lett.,1999,1,91-93中描述的较佳方法，并使用3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三-4(3H)-酮(DEPBT)进行，其为一种新的偶联试剂，对消旋作用具有显着的抵抗力。 计划44 计划44叙述借着按照在计划43之步骤F ''' 中的描述，使HWC(O)A与酸偶联，接着按照在计划43之步骤D ''' 中的羟基化作用，和按照在计划43之步骤E ''' 中描述的氧化作用，来制备式I化合物。 计划45 计划45叙述可用来获得式I之酰胺化合物的制备方法。步骤G'代表酯之水解作用，接着是酰胺的形成(步骤H'如同在计划43之步骤F ''' 中的描述)。计划45之步骤I'，叙述可根据在Suzuki,H.；Iwata,C.；Sakurai,K.；Tokumoto,K.；Takahashi,H.；Hanada,M.；Yokoyama,Y.；Murakami,Y.；Tetrahedron 1997,53(5),1593-1606；Suzuki,H.；Yokoyama,Y.；Miyagi,C.；Murakami,Y.；Chem.Pharm.Bull.1991,39(8),2170-2172；和Ohmato,T.；Koike,K.；Sakamoto,Y.；Chem.Pharm.Bull.1981,29,390中之进程完成的N-氧化物之制备。在计划45之步骤J'中，出示N-氧化物的氰化作用，其可根据Suzuki,H.；Iwata,C.；Sakurai,K.；Tokumoto,K.；Takahashi,H.；Hanada,M.；Yokoyama,Y.；Murakami,Y.；Tetrahedron 1997,53(5),1593-1606；和.Suzuki,H.；Yokoyama,Y.；Miyagi,C.；Murakami,Y.；Chem.Pharm.Bull.1991,39(8),2170-2172来完成。在计划45之步骤K'中，叙述腈至酸的水解作用，根据诸如Shiotani,S.；Tanigucchi,K.；J.Heterocycl.Chem.1996,33(4),1051-1056；Memoli,K.A.；Tetrahedron Lett.1996,37(21),3617-3618；Adolfsson,H.；Waernmark,K.；Moberg,C.；J.Org.Chem.1994,59(8),2004-2009；和El Hadri,A.；Leclerc,G.；J.Heterocycl.Chem.1993,30(3),631-635之类的进程。计划45之步骤L'，叙述可用来从氰基衍生物制备式I化合物的方法，其可根据在Shiotani,S.；Taniguchi,K.；J.Heterocycl.Chem.1997,34(2),493-499；Boogaard,A.T.；Pandit,U.K.；Koomen,G.-J.；Tetrahedron 1994,50(8),2551-2560； Rivalle,C.；Bisagni,E.；Heterocycles 1994,38(2),391-397；和Macor,J.E.；Post,R.；Ryan,K.；J.Heterocycl.Chem.1992,29(6),1465-1467中描述的进程来完成。计划45之步骤M'，显示可用来从酸衍生物制备式I之酰胺化合物的方法，其可根据在Norman,M.H.；Navas,F.Ⅲ；Thompson,J.B.；Rigdon,G.C.；J.Med.Chem.1996,39(24),4692-4703；Hong,F.；Pang,Y.-P.；Cusack,B.；Richelson,E.；J.Chem.Soc.,Perkin Trans 1 1997,14,2083-2088；Langry,K.C.；Org.Prep.Proced.Int.1994,26(4),429-438；Romero,D.L.；Morge,R.A.；Biles,C.；Berrios-Pena,N.；May,P.D.；Palmer,J.R.；Johnson,P.D.；Smith,H.W.；Busso,M.；Tan,C.-K.；Voorman,R.L.；Reusser,F.；Althaus,I.W.；Downey,K.M.等人；J.Med.Chem.1994,37(7),999-1014；和Bhattacharjee,A.；Mukhopadhyay,R.；Bhattacharjya,A.；IndianJ.Chem.,Sect B 1994,33(7),679-682中描述的进程来完成。 计划46 计划46显示可用来合成吖吲哚乙酸衍生物的方法。借着以二碳酸二-第三-丁酯处理，导入第三-丁氧羰基(BOC)基团，完成胺基团的保护。然后可按照在计划46之步骤A中所示，根据在Hewawasam,P.；Meanwell,N.A.；Tetrahedron Lett.1994,35(40),7303-7306(使用第三-BuLi或第二-BuLi，THF)；或Stanetty,P.；Koller,H.；Mihovilovic,M.；J.Org.Chem.1992,57(25),6833-6837(使用第三-BuLi)中描述的进程，完成草酸盐部份的导入。然后可环化如此形成的中间物，按照在计划46之步骤B中所示，根据在Fuerstner,A.；Ernst,A.；Krause,H.；Ptock,A.；Tetrahedron 1996,52(21),7329-7344(使用TiCl3,Zn,DME)；或Fuerstner,A.；Hupperts,A.；J.Am.Chem.Soc.1995,117(16),4468-4475(使用Zn,过量的Tms-Cl,TiCl3(催化),MeCN)中描述的进程，形成吖吲哚。 计划47 计划47描述另一种可用来制备吖吲哚乙酸衍生物的合成。可借着使用在Harden,F.A.；Quinn,R.J.；Scammells,P.J.；J.Med.Chem.1991,34(9),2892-2898[使用1. NaNO2,浓HCl 2. SnCl2,浓HCl(催化)]中描述的进程，完成计划47之步骤C。通常，在0℃下使10当量的NaNO2和1.0当量的受质反应0.25至1小时，并将该反应混合物加至3.5当量的SnCl2中。或者，可使用在De Roos,K.B.；Salemink,C.A.；Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 1971,90,1181(使用NaNO2,AcOH,H2O)中描述的进程。可进一步按照在计划47之步骤D中所示，并根据在Atkinson,C.M.；Mattocks,A.R.；J.Chem.Soc.1957,3722；Ain Khan,M.；Ferreira Da Rocha,J.；Heterocycles 1978,9,1617；Fusco,R.；Sannicolo,F.；Tetrahedron 1980,36,161[使用HCl(浓)]；Abramovitch,R.A.；Spenser,I.D.；Adv.Heterocycl.Chem.1964,3,79(使用ZnCl2,对-伞花烃)；以及Clemo,G.R.；Holt,R.J.W.；J.Chem.Soc.1953,1313(使用ZnCl2,EtOH,密封的试管)中描述的进程，使如此形成的中间物反应并环化，提供吖吲哚乙酸衍生物。 计划48 计划48叙述吖吲哚乙酸衍生物之其他可能的路径。可按照所示，或根据像是在Yurovskaya,M.A.；Khamlova,I.G.；Nesterov,V.N.；Shishkin,O.V.；Struchkov,T.；Khim Geterotsikl Soedin 1995,11,1543-1550；Grzegozek,M.；Wozniak,M.；Baranski,A.；Van Der Plas,H.C.；J.Heterocycl.Chem.1991,28(4),1075-1077(使用NaOH,DMSO)；Lawrence,N.J.；Liddle,J.；Jackson,D.A.；Tetrahedron Lett.1995,36(46),8477-8480(使用NaH,DMSO)；Haglund,O.；Nilsson,M.；Synthesis 1994,3,242-244(使用2.5当量的CuCl,3.5当量的TBu-OK,DME,Py)；Makosza,M.；Sienkiewicz,K.；Wojciechowski,K.；Synthesis 1990,9,850-852(使用KO-tBu,DMF)；Makosza,M.；Nizamov,S.；Org.Prep.Proceed.Int.1997,29(6),707-710(使用tBu-OK,THF)中描述的那些进程，进行计划48之步骤E。计划48之步骤F，显示环化反应，其可提供吖吲哚乙酸衍生物。该反应可根据像是在Frydman,B.；Baldain,G.；Repetto,J.C.；J.Org.Chem.1973,38,1824(使用H2,Pd-C,EtOH)；Bistryakova,I.D.；Smirnova,N.M.；Safonova,T.S.；Khim Geterotsikl Soedin 1993,6,800-803(使用H2,Pd-C(催化),MeOH)；Taga,M.；Ohtsuka,H.；Inoue,I.；Kawaguchi,T.；Nomura,S.；Yamada,K.；Date,T.；Hiramatsu,H.；Sato,Y.；Heterocycles 1996,42(1),251-263(使用SnCl2,HCl,Et2O)；Arcari,M.；Aveta,R.；Brandt,A.；Cecchetelli,L.；Corsi,G.B.；Dirella,M.；Gazz.Chim.Ital.1991,121(11),499-504[使用Na2S2O6,THF/EtOH/H2O(2：2：1)]；Moody,C.J.；Rahimtoola,K.F.；J.Chem.Soc.,Perkin Trans 1 1990,673(使用TiCl3,NH4Oac,丙酮,H2O)中描述的那些进程来完成。 计划49提供吖吲哚中间物的另一种路径，然后可将其进一步加工，提供式I化合物，像是所示之酰胺衍生物。可根据在Takahashi,K.；Shibasaki,K.；Ogura,K.；lida,H.；Chem.Lett.1983,859；和Itoh,N.；Chem.Pharm.Bull.1962,10,55中描述的进程，进行计划49的步骤G"和H"。可按照先前关于计划45之步骤I'-M'的描述，完成将中间物加工成式I之酰胺化合物。 计划49 计划50显示吖吲哚草酸衍生物的制备。可根据Tetrahedron Lett.1995,36,2389-2392制备在计划50中的起始物质。可根据在Jones,R.A.；Pastor,J.；Siro,J.；Voro,T.N.；Tetrahedron 1997,53(2),479-486；和Singh,S.K.；Dekhane,M.；Le Hyaric,M.；Potier,P.；Dodd,R.H.；Heterocycles 1997,44(1),379-391中描述的进程，进行计划50的步骤A'、B'、C'和D'。可根据在Suzuki,H.；Iwata,C.；Sakurai.K.；Tokumoto,K.；Takahashi,H.；Hanada,M.；Yokoyama,Y.；Murakami,Y.；Tetrahedron 1997,53(5),1593-1606；Suzuki,H.；Yokoyama,Y.；Miyagi,C.；Murakami,Y.；Chem.Pharm.Bull.1991,39(8),2170-2172；Hagen,T.J.；Narayanan,K.；Names,J.；Cook,J.M.；J.Org.Chem.1989,54,2170；Murakami,Y.；Yokoyama,Y.；Watanabe,T.；Aoki,C.等人；Heterocycles 1987,26,875；和Hagen,T.J.；Cook,J.M.；Tetrahedron Lett.1988,29(20),2421中描述的进程，进行计划50的步骤E'。计划50之步骤F'，显示酚转变为氟、氯或溴衍生物。可根据在Christe,K.O.；Pavlath,A.E.；J.Org.Chem.1965,30,3170； Murakami,Y.；Aoyama,Y.；Nakanishi,S.；Chem.Lett.1976,857；Christe,K.O.；Pavlath,A.E.；J.Org.Chem.1965,30,4104；和Christe,K.O.；Pavlath,A.E.；J.Org.Chem.1966,31,559中描述的进程，进行酚至氟衍生物的转变。可根据在Wright,S.W.；Org.Prep.Proc.Int.1997,29(1),128-131；Hartmann,H.；Schulze,M.；Guenther,R.；Dyes Pigm 1991,16(2),119-136；Bay,E.；Bak,D.A.；Timony,P.E.；Leone-Bay,A.；J.Org.Chem.1990,55,3415；Hoffmann,H.等人；Chem.Ber.1962,95,523；和Vanallan,J.A.；Reynolds,G.A.；J.Org.Chem.1963,28,1022中描述的进程，进行酚至氯衍生物的转变。可根据在Katritzky,A.R.；Li,J.；Stevens,C.V.；Ager,D.J.；Org.Prep.Proc.Int.1994,26(4),439-444；Judice,J.K.；Keipert,S.J.；Cram,D.J.；J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1993,17,1323-1325；Schaeffer,J.P.；Higgins,J.；J.Org.Chem.1967,32,1607；Wiley,G.A.；Hershkowitz,R.L.；Rein,R.M.；Chung,B.C.；J.Am.Chem.Soc.1964,86,964；和Tayaka,H.；Akutagawa,S.；Noyori,R.；Org.Syn.1988,67,20中描述的进程，进行酚至溴衍生物的转变。 计划50 计划51描述借着与制备吖吲哚草酸衍生物所使用之方法相同的方法，如同在上文计划50中出示和描述的，来制备吖吲哚乙酸衍生物的方法。在计划51中所使用的起始物质，可根据J.Org.Chem.1999,64,7788-7801来制备。可以与先前对于计划50之步骤A'、B'、C'、D'和E'描述的相同方式，进行计划51的步骤A"、B"、C"、D"和E"。 计划51 剩余的计划提供进行本发明的额外背景、实例和条件。提供制备W和修改A的特定方法。如同在计划52中所示，根据文献的进程(Lingens,F.；Lange,J.Justus Liebigs Ann.Chem.1970,738,46-53)，在THF或乙醚中以草酰氯处理吖吲哚，产生想要的乙醛酰氯。可使中间物乙醛酰氯在碱性的条件下与苯甲酰基六氢吡偶联(Desai,M.；Watthey,J.W.Org.Prep.Proc.Int.1976,8,85-86)，直接得到式I化合物。 计划52 或者，计划52以1-六氢吡羧酸第三-丁酯处理吖吲哚-3-乙醛酰氯(计划52)，得到六氢吡偶联产物。对熟谙此艺者而言，显然使用另一种Boc保护的六氢吡，其按照下述合成，将提供带有另一种式W基团的式I化合物。如同稍早的讨论，若需要可使用其他不需要酸性脱保护条件的胺保护基。利用20% TFA/CH2Cl2完成Boc基团的脱保护，产生自由的六氢吡。然后在聚合物支撑的1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(P-EDC)的存在下，使该产物与羧酸偶联，得到式I之产物。该顺序提供了合成在式I中改变A之化合物的共同方法。 计划53 制备式I化合物的实例，其在A(或分子的其他部份)中具有取代基，可能干扰在计划53中所示之标准反应的计划反应。在EDC的存在下，以Boc-保护之胺基苯甲酸处理六氢吡衍生物(计划53)，得到六氢吡二酰胺。分离一部份所得的产物，并以TFA处理，以便移除Boc保护基，如此产生胺基衍生物。 计划54 同样的，可按照下文并入具有反应性醇的取代基。在EDC的存在下，使六氢吡衍生物(计划54)与乙酰氧基苯甲酸反应，得到六氢吡二酰胺衍生物。分离一部份所得的产物，并使其经历LiOH水解作用，以便移除乙酸盐基团，如此产生羟基衍生物。 使用在计划55-38中概述的共同进程，制备含有经取代之六氢吡的实例。经取代之六氢吡可购自Aldrich,Co.，获根据文献的进程(Behun等人，参考文献88(a)，计划31，方进程01)制备。在40至50磅/平方英吋的压力下，在EtOH中，烷基经取代之吡的氢化作用，产生经取代之六氢吡。当取代基为酯或酰胺时，可将吡系统部份还原成四氢吡(Rossen等人，参考文献88(b)，计划55，方进程02)。可在与上述相同的条件下，借着使用市售的二苄基六氢吡，获得羰基经取代之六氢吡(计划55，方进程03)。 计划55 经由四个步骤的路径(计划56)，制备2-三氟甲基六氢吡(Jenneskens等人，参考文献88c)。使用刘易斯酸TiCl4，使N,N'-二苄基乙二胺与三氟丙酮酸盐反应，得到半缩醛，在室温下借着Et3SiH，在TFA中将其还原，得到内酰胺。然后以LiAlH4处理，将内酰胺还原成1,4-二苄基-2-三氟甲基六氢吡。最后，二苄基-2-三氟甲基六氢吡在HOAc中的氢化作用，得到想要的产物，2-三氟甲基六氢吡。 计划56 可借着使用下列的进程之一(计划57)，完成对称的经取代之六氢吡之单-苯甲酰化作用。(a)利用乙酰氯处理在醋酸中之六氢吡的溶液，得到想要的单-苯甲酰化之六氢吡(Desai等人,参考文献27,计划57,方进程04)。(b)以2当量的正-丁基锂处理对称的六氢吡，接着在室温下加入苯甲酰氯(Wang等人,参考文献89,计划57,方进程05)。 计划57 可借着使用下列的进程之一(计划57)，完成不对称的经取代之六氢吡的单-苯甲酰化作用，其中所有的方法均以单-烷基经取代之六氢吡举例说明。(a)以2当量的正-丁基锂处理不对称的六氢吡，接着在室温下加入苯甲酰氯，得到两种区域异构物的混合物，可借着层析法分离之(Wang等人,参考文献89和90(b),计划58,方进程06)；(b)将苯甲酸转变为其五氟苯基酯，然后进一步与2-烷基六氢吡反应，提供在较不受阻碍的氮之处带有苯甲酰基基团的单-苯甲酰基六氢吡(Adamczky等人,参考文献90(a),计划58,方进程07)；(c)在二氯甲烷中，以氯化二烷基铝处理六氢吡和苯甲酸甲酯的混合物2-4天，产生在较不受阻碍的氮之处带有苯甲酰基基团的单-苯甲酰基六氢吡(计划58,方进程08)；(d)以2当量的正-丁基锂处理不对称的六氢吡，接着后续在室温下，加入在THF中之三乙硅烷基氯和苯甲酰氯，得到在较受阻碍的氮之处带有苯甲酰基基团的单-苯甲酰基六氢吡(Wang等人,参考文献90(b),计划58,方进程09)。当在位置2处的取代基为酯或酰胺时，使用在THF中作为碱的三乙胺，使利用苯甲酰氯之单-苯甲酰基化作用，出现在六氢吡之较不受阻碍的氮上(计划58,方进程10)。 计划58 在四氢吡的案例中(计划59,方进程11)，以有例可援之方式，在与计划58之方进程10相同的那些条件下，单-苯甲酰基化作用发生在较受阻碍的氮上。(Rossen等人,参考文献88(b))。 计划59 此外，可在苯甲酰胺的存在下，借着NaBH4选择性地还原酯基团(Masuzawa等人,参考文献91)，在计划60中出示之。 计划60 可在碱性的条件下，像是以K2CO3(计划61,方进程13)或NaOMe(计划61,方进程14)作为碱，在MeOH和水中，将在六氢吡交联剂或吖吲哚核上的酯基团水解。 计划61 在CH2Cl2中，使用I-Pr2Net作为碱之吖吲哚乙醛酰氯与经取代之苯甲酰基六氢吡或四氢吡的反应，得到偶联的产物，如同在计划62中所示。 计划62 在使用3-羟甲基-苯甲酰基六氢吡之偶联反应的案例中，利用BSTFA(N,O-双三甲硅烷基)三氟乙酰胺)，以其TMS醚之形式，暂时保护羟基基团(Furber等人,参考文献92)。然后可利用乙醛酰氯处理未经保护的氮原子，形成想要的二酰胺。在处理期间，按照在计划63中所示，移除TMS覆盖的基团，得到自由的羟甲基六氢吡二酰胺。 计划63 按照在计划64中所示，使用标准化学法，制备六氢吡中间物。 计划64 计划65 计划65叙述一些较特定的，制备5-吖吲哚的方法学，其系用来制备提出申请的化合物。一些还原性环化作用条件，包括在醋酸中的Fe，在含水HCl中的氯化锡II，或是在醋酸中的锌粉。亦可使用在LeimGruber-Batch吲哚合成顺序中所使用的氢化作用条件或其他条件。 5-吖吲哚较特定的路径： X=氯或溴，或可被转变为取代基，然后在整个顺序中携带着。 本专利申请案涵盖含氮杂环的互变异构物。例如，亦以知羟基吡代表其相对应的互变异构物，并出示在计划66中。 计划66 计划67-74提供一些非限制性之制备经取代吡的方法学，可将其并入申请专利范围第1项之化合物的取代基内，特别是成为R 4 的部份。请注意在这些计划中的命名，不与申请专利范围中的一致，但更确切地说，是显示制备用来制造申请专利范围之化合物的断片之方法的实例。因此，在这些计划中的R1和R2不代表在申请专利范围中的R1和R2，但意指例如在化学上可兼容的基团，其可由熟谙此艺的化学家想像，并可用来制备申请专利范围的化合物。 计划67 计划68 计划69 计划70 计划71 计划72 计划73 计划74 在整个化学的讨论中，已经讨论了此项技艺中已熟知的化学转化。此项技艺的普通从业者，已熟知这些转化作用，且有机化学家可就几乎所有的转化作用，获得有用条件的总括性一览表，而该一览表包含在作者为Larock的参考文献52中，并为了式I化合物的合成而将其全部并入。 化学 普通的： 在Wang等人PCT WO 01/62255中含有起始物质和中间物的额外制备，以引用的方式并入本文中。 化学 在Shimadzu LC-10AS液相层析仪上，使用SPD-10AV UV-Vis侦测器记录所有的液相层析(LC)数据，并使用LC之微质量平台(MicroMass Platform)，以电喷雾之模式，定出质谱分析(MS)数据。 LC/MS方法(也就是化合物确认) 管柱A：YMC ODS-A S7 3.0x50毫米管柱 管柱B：PHX-LUNA C18 4.6x30毫米管柱 管柱C：XTERRA ms C18 4.6x30毫米管柱 管柱D：YMC ODS-A C18 4.6x30毫米管柱 管柱E：YMC ODS-A C18 4.6x33毫米管柱 管柱F：YMC C18 S5 4.6x50毫米管柱 管柱G：XTERRA C18 S7 3.0x50毫米管柱 梯度：100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B 溶剂A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶剂B=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；且Rt以分钟计。 梯度时间：2分钟 保持时间：1分钟 流速：5毫升/分钟 侦测器波长：220毫微米 溶剂A：10% MeOH/90% H2O/0.1%三氟乙酸 溶剂B：10% H2O/90% MeOH/0.1%三氟乙酸 以MeOH(1.2毫升)稀释借着制备HPLC纯化的化合物，并使用下列的方法，在Shimadzu LC-10A自动化制备HPLC系统上，或在Shimadzu LC-8A自动化制备HPLC系统上纯化，利用与上文相同的侦测器(SPD-10AV UV-VIS)波长和溶剂系统(A和B)。 制备HPLC法(也就是化合物纯化) 纯化方法：在20分钟内，从最初的梯度(40% B,60% A)倾斜至最后的梯-度(100% B,0% A)，保持3分钟(100% B,0% A) 溶剂A：10% MeOH/90% H2O/0.1%三氟乙酸 溶剂B：10% H2O/90% MeOH/0.1%三氟乙酸 管柱：YMC C18 S5 20x100毫米管柱 侦测器波长：220毫微米 选出之实例的代表性进程和特征 中间物的制备 中间物1 在DME(500毫升)中混合4-甲氧苯基硼酸(24.54克)、4-氯-3-硝基吡啶盐酸盐(26.24克)、Pd(Ph3P)4(4克)和K2CO3(111克)。加热该反应至回流10小时。在该混合物冷却至室温后，将其倒入饱和含水的NH4OAc(500毫升)溶液中。以EtOAc(3x200毫升)萃取液相。浓缩混合的萃取物，得到残余物，使用硅胶层析法(10%至30% EtOAc/PE)纯化，得到10.6克中间物1,3-硝基-4-(4-甲氧苯基)吡啶。C12H11N2O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：231.08；实验值231.02。HPLC保留时间：1.07分钟(管柱B)。 中间物1a 5-吖吲哚的另一种路径： 从Aldrich(或其他地方)购买或制备2-甲氧基-5-溴吡啶。在无水MgSO4(每毫升二氯甲烷0.4克)的存在下，在二氯甲烷(每10.6毫莫耳溴化物20毫升)中以1.1当量MCPBA氧化，并从0℃到周围温度，搅拌大约14小时，在处理并在硅胶上以闪烁层析法纯化，使用逐渐增加EtOAc的5% EtOAc/己烷梯度之后，提供N-氧化物。将N-氧化物(1.6克)溶解于10毫升98%硫酸中，并冷却至0℃。加入10毫升69%硝酸，然后容许利用搅拌，加温至周围温度。然后将该反应加热，并在80℃下搅拌14小时，然后倒在冰上，以二氯甲烷萃取，以水冲洗，并浓缩，得到黄色固体，借着闪烁层析法在硅胶上纯化，使用1：1 EtOAc/己烷，然后是梯度，提供黄色结晶状固体。 1 H NMR(CDCl3)δ 8.50(s,1H),7.59(s,1H),4.12(3H,s)。LC MS显示想要的M+H。借着将起始物质溶解于二氯甲烷(0.147M受质)中，并冷却至0℃，还原N-氧化物。慢慢地加入在二氯甲烷中之1.2当量的PCl3(0.44M)溶液，保持该反应在0℃下。加温至周围温度，并搅拌72小时。液相处理和浓缩，提供黄色的固体，其可在后续的反应中使用，或借着层析法纯化。注意：可使用类似的顺序，以2-甲氧基-5-氯-吡啶作为起始物质。 中间物2a 从硝基吡啶制备吖吲哚的代表性进程：7-氯-6-吖吲哚，中间物2a，是计划1之步骤A的实例。将2-氯-3-硝基吡啶(5.0克，31.5毫莫耳)溶解于无水THF(200毫升)中。在将该溶液冷却至-78℃之后，逐滴加入溴化乙烯镁(1.0M在THF中，100毫升)。在借着加入20% NH4Cl的水溶液(150毫升)使其中止之后，将反应温度维持在-78℃下1小时，然后在-20℃下额外的12小时。以EtOAc(3x150毫升)萃取液相。将混合的有机层覆以MgSO4脱水，过滤并在真空中浓缩滤液，得到残余物，借着硅胶管柱层析法(EtOAc/己烷，1/10)纯化，得到1.5克(31%)的7-氯-6-吖吲哚，中间物2a。 1 H NMR(500兆赫兹,CD3OD)δ 7.84(d,1H,J=10.7赫兹),7.55(dd,1H,J=10.9,5.45赫兹),6.62(d,1H,J=5,54赫兹),4.89(s,1H)。关于C7H6ClN2之MS m/z：(M+H) + 计算值：153.02；实验值152.93。HPLC保留时间：0.43分钟(管柱A)。 中间物2b 借着与中间物2a相同的方法，从3-硝基-4-(4-甲氧苯基)吡啶，中间物1开始，制备中间物2b，7-(4-甲氧苯基)-4-吖吲哚。关于C14-H13N2O之MS m/z：(M+H) + 计算值：225.10；实验值225.02。HPLC保留时间：1.39分钟(管柱B) 中间物2c 借着与中间物2a相同的方法，从2-氯-3-硝基-5-溴-吡啶(获自Aldrich,Co.)开始，制备中间物2c，4-溴-7-氯-6-吖吲哚。关于C7-H5BrClN2之MS m/z：(M+H) + 计算值：230.93；实验值231.15。HPLC保留时间：1.62分钟(管柱B) 中间物2d 根据下列的计划，制备中间物2d，4-氟-7-氯-6-吖吲哚(上)： A)发烟的HNO3,H2SO4； B)POCl3/DMF,110℃；C)溴化乙烯镁,THF,-78℃~-20℃ 请注意可借着在参考文献Marfat,A.和Robinson,R.P.；"吖氧代吲哚衍生物(Azaoxindole Derivatives)"美国专利第5,811,432号，1998之实例5B中的方法，制备2-氯-5-氟-3-硝基吡啶，zz3'。以下的制备提供一些提高该路径之产量的细节。 在步骤A中，在室温下将化合物zz1'(1.2克，0.01莫耳)溶解于硫酸(2.7毫升)中。在5-10℃下，将预先混合的发烟硝酸(1毫升)和硫酸逐滴加至化合物zz1'的溶液中。然后将反应混合物加热至85℃ 1小时，然后冷却至室温，并倒入冰(20克)中。借着过滤收集黄色的固体沉淀物，以水冲洗，并风干，提供1.01克的化合物zz2'。 在步骤B中，在室温下将化合物zz2'(500毫克，3.16毫莫耳)溶解于磷酰氯(1.7毫升，18.9毫莫耳)和二甲氧乙烷中。将该反应加热至110℃ 5小时。然后借着在真空中浓缩该反应混合物，移除过量的磷酰氯。在硅胶上层析该残余物，以氯仿(100%)洗脱，得到176毫克的产物zz3'。 在步骤C中，在氮气压下将化合物zz3'(140毫克，0.79毫莫耳)溶解于THF(5毫升)中，并冷却至-78℃。在该溶液中逐滴加入溴化乙烯镁的溶液(1.2毫莫耳，1.0 M在二乙醚中，1.2毫升)。然后将该反应混合物保持在-20℃下15小时。然后以饱和的氯化铵使该反应混合物中止，并以醋酸乙酯萃取。以盐水冲洗混合的有机层，覆以硫酸镁脱水，过滤并在真空中浓缩滤液。在硅胶上层析残余物，得到130毫克的中间物2i。 1 H NMR(500兆赫兹，CD3OD)δ 7.78(s,1H),7.60(d,1H J=3.0赫兹),6.71(d,1H,J=3.05赫兹)。关于C7H5ClFN2之MS m/z：(M+H) + 计算值：171.10；实验值171.00。HPLC保留时间：1.22分钟(管柱A)。 可借着与中间物2a相同的方法，从2-氯-3-硝基-5-氟-吡啶(其根据上文的进程制备)开始，制备中间物2d，4-氟-7-氯-6-吖吲哚。该制备的实验细节包含在Wang等人PCT WO 01/62255中。 1 H NMR(500兆赫兹，CD3OD)δ 7.78(s,1H),7.60(d,1H,J=3.0赫兹),6.71(d,1H,J=3.05赫兹)。关于C7H5ClFN2之MS m/z：(M+H) + 计算值：171.10；实验值171.00。HPLC保留时间：1.22分钟(管柱A)。 中间物2e 借着下文的方法A或方法B制备中间物2e： 方法A：在密封试管中，在MeOH(16毫升)中，将4-溴-7-氯-6-吖吲哚(1克)、CuI(0.65克)和NaOMe(4毫升，25%在甲醇中)的混合物加热至110-120℃ 16小时。在冷却至室温后，以1N HCl中和该反应混合物至pH7。以EtOAc(3x30毫升)萃取水溶液。然后将混合的有机层覆以MgSO4脱水，过滤并在真空中浓缩滤液，得到残余物，借着硅胶层析法纯化，得到0.3克的4-甲氧基-7-氯-6-吖吲哚，中间物2e。关于C8H8ClN2O之MS m/z：(M+H) + 计算值：183.03；实验值183.09。HPLC保留时间：1.02分钟(管柱B)。 方法B：在密封试管中，将4-溴-7-氯-6-吖吲哚(6克)、CuBr(3.7克)和NaOMe(30毫升，5%在MeOH中)的混合物加热至110℃ 24小时。在冷却至室温后，将该反应混合物加至饱和含水的NH4Cl中。以EtOAc(3x30毫升)萃取所得的水溶液。将混合的有机层覆以MgSO4脱水，过滤并在真空中浓缩滤液，得到残余物，借着使用硅胶层析法纯化，得到1.8克的4-甲氧基-7-氯-6-吖吲哚，中间物2e。 中间物2f 借着与中间物2a相同的方法，从2-溴-3-硝基吡啶(获自Aldrich,Co.)开始，制备中间物2f，7-溴-6-吖吲哚。关于C7H6BrN2之MS m/z：(M+H) + 计算值：197.97；实验值197.01。HPLC保留时间：0.50分钟(管柱A)。 中间物2g 借着与中间物2a相同的方法，从4-氯-3-硝基吡啶(HCl盐，获自Austin Chemical Company,Inc.)开始，制备中间物2g，7-氯-4-吖吲哚。关于C7H6ClN2之MS m/z：(M+H) + 计算值：153.02；实验值152.90。HPLC保留时间：0.45分钟(管柱A)。 中间物2h 借着与中间物2a相同的方法，从2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(获自Aldrich,Co.)开始，制备中间物2h，5-氯-7-甲基-4-吖吲哚。关于C8H8ClN2之MS m/z：(M+H) + 计算值：167.04；实验值166.99。HPLC保留时间：1.22分钟(管柱B)。 中间物2i 借着与中间物2e相同的方法，在步骤B中使用POBr3代替POCl3，来制备中间物2j，4-氟-7-溴-6-吖吲哚。关于C7H5BrFN2之MS m/z：(M+H) + 计算值：214.96；实验值214.97。HPLC保留时间：1.28分钟(管柱G)。 中间物2j 将吡唑(5.8克，85毫莫耳)加至在1,4-二烷(100毫升)中之5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(10克，42毫莫耳)的混合物中。在120℃下搅拌所得的混合物26.5小时，然后在冷却至室温之后蒸发。借着闪烁层析法纯化粗制的物质(0至5% EtOAc/己烷)，得到想要的产物5-溴-3-硝基-2-吡唑-1-基-吡啶。 1 H NMR：(CD3OD)δ 8.77(s,1H),8.56(s,1H),8.45(s,1H),7.73(s,1H),6.57(s,1H)；LC/MS：(ES+)m/z：(M+H) + =269,271，HPLC Rt=1.223。 在250毫升圆底烧瓶中，装入5-溴-3-硝基-2-吡唑-1-基-吡啶(1.02克，3.8毫莫耳)和THF(30毫升)。然后将该混合物冷却至-78℃，并加入溴化乙烯镁的THF溶液(23毫升，18.4毫莫耳，0.8M)。在3分钟之后，将反应混合物加温至-45℃，并持续搅拌1小时。然后以氯化铵中止该反应，并以EtOAc萃取所得的混合物。在真空中蒸发混合的萃取物，并借着闪烁管柱层析法(5% EtOAc/己烷)纯化残余物，得到化合物2(借着HPLC得知其含有大约50%副产物，或许是化合物1的3-乙烯胺基)； 1 H NMR：(CDCl3)δ 10.75(b s,1H),8.73(s,1H),8.10(s,1H),7.82(s,1H),7.52(s,1H),6.67(s,1H),6.53(s,1H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)=262,264；HPLC Rt=1.670。 中间物2k 在-78℃、在THF(300毫升)中之2-溴-5-氯-3-硝基吡啶5(20克，84毫莫耳，按照在WO9622990中的描述，以2个步骤从2-胺基-5-氯吡啶制备)的溶液中，装入溴化乙烯镁(280毫升，252毫莫耳，0.9M)的THF溶液。在-78℃下搅拌所得的混合物1小时，接着以含水的氯化铵(500毫升，饱和的)使其中止，并以EtOAc(5x500毫升)萃取。以含水的氯化铵(2x500毫升，饱和的)和水(3x500毫升)冲洗混合的有机萃取物，脱水(MgSO4)并蒸发，得到略带褐色的残余物。以CH2Cl2湿磨粗制的物质，并过滤所形成的固体，得到黄色固体状之化合物6(8.0克，41%)； 1 H NMR：(DMSO-d6)δ 12.30(b s,1H),7.99(s,1H),7.80(d,J=3.0,1H),6.71(d,J=3.0,1H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H) + =231,233,235；HPLC Rt=1.833。 中间物2m 将4-氟-7-溴-6-吖吲哚(500毫克，1.74毫莫耳)溶解于THF(5毫升)中，并冷却至-78℃，再逐滴加入正-BuLi(2.5 M，2.1毫升)。在-78℃下搅拌该反应混合物15分钟，然后在0℃下搅拌30分钟。再度将该反应冷却至-78℃，并加入DMF(0.7毫升，8.7毫莫耳)。在搅拌30分钟之后，加入水使该反应中止。以醋酸乙酯萃取该反应混合物。将有机层覆以MgSO4脱水，过滤、浓缩，并层析，得到208毫克的中间物2m。LC/MS：(ES + )m/z(M+H) + =164.98；Rt=0.44分钟。 中间物2n 将在MeOH(3毫升)中之中间物2m(50毫克，0.30毫莫耳)、碳酸钾(42毫克，0.30毫莫耳)和甲苯磺酰甲胩(60毫克，0.30毫莫耳)的混合物加热至回流大约2小时。在真空中移除溶剂，并以冰水处理残余物，再以乙醚萃取。以HCl的水溶液(2%)、水冲洗有机层，并覆以硫酸镁脱水。在过滤并蒸发溶剂之后，在硅胶上纯化残余物，得到标题化合物(60毫克)。LC/MS：(ES + )m/z(M+H) + =204。Rt=0.77分钟。 中间物2o 在150℃下，在密封试管中，以氰化铜(430毫克，4.8毫莫耳)处理在无水DMF(5毫升)中之4-氟-7-溴-6-吖吲哚(510毫克，2.39毫莫耳)1小时。加入NH4OH的水溶液(10毫升)，并以二乙醚(2x50毫升)和醋酸乙酯(2x50毫升)萃取该反应。混合有机相，并覆以硫酸镁脱水，过滤并在真空中浓缩，在硅胶上层析(梯度洗脱AcOEt/己烷0-30%)，得到略带褐色之固体状标题化合物(255毫克，66%)。LC/MS：(ES + )m/z(M+H) + =162。 中间物2p 将中间物2o(82毫克，0.51毫莫耳)溶解于无水乙醇(200%标准强度，5毫升)中，并以羟胺盐酸盐(53毫克，0.76毫莫耳)和三乙胺(140微升，1.0毫莫耳)处理，并在密封的试管中将该反应混合物加热至80℃ 2小时。在真空中移除溶剂，并以水冲洗淡黄色的固体残余物，得到标题化合物。LC/MS：(ES + )m/z(M+H) + =195。将该化合物取至下一个步骤，不需进一步纯化。 中间物2q 将中间物2p溶解于原甲酸三甲酯(1毫升)中，并在密封的试管中加热至85℃ 1小时，然后将其冷却至室温，在真空中移除溶剂，并在硅胶上层析残余物(AcOEt/己烷，梯度洗脱10-60%)，得到标题化合物(54毫克，LC/MS：(ES + )m/z(M+H) + =205)。 中间物2r 以氢氧化钠的水溶液(50%，2毫升)处理在乙醇(5毫升)中之中间物2q(100毫克，0.62毫莫耳，粗制的)，并在密封的试管中将该反应混合物加热至110℃过夜。以HCl(6N)将pH值调整到2，并滤掉褐色的沉淀物。浓缩该溶液至无水，得到淡黄色固体状之标题化合物。LC/MS：(ES + )m/z(M+H) + =181。使用该化合物，不需进一步纯化。 中间物2s 将中间物2r(0.62毫莫耳)溶解于DMF(1毫升)中，并以3-胺基吡啶(58.3毫克，0.62毫莫耳)、DEBT(185毫克，0.62毫莫耳)和亨尼格氏碱(216微升，1.26毫莫耳)处理，并在室温下搅拌该反应混合物18小时。加入水，并以AcOEt(2x25毫升)和CHCl3(2x25毫升)萃取该反应，覆以硫酸钠脱水，浓缩并在硅胶上层析(AcOEt/己烷，梯度洗脱0-50%)，得到略带褐色之固体状的标题化合物。LC/MS：(ES + )m/z(M+H) + =257。 中间物2s 借着与中间物2a相同的方法，从2-甲氧基-5-溴-4-硝基-吡啶(中间物1a)开始，制备中间物2h，4-甲氧基-7-溴-5-吖吲哚。 1 H NMR(CDCl3)δ 8.52(s,1H),7.84(s,1H),7.12(t,1H),6.68(d,1H),3.99(s,3H)。LC MS显示想要的M+H。 中间物2t 在室温下搅拌在EtOH(3毫升)中之醛中间物2m(150毫克，0.91毫莫耳)、氰化钠(44毫克，0.091毫莫耳)和甲苯磺酰基甲胩(177毫克，0.91毫莫耳)的混合物30分钟，然后过滤，并以乙醚-己烷(1：1)冲洗结晶，再脱水。将所获得的结晶，和在无水甲醇中的氨饱和溶液(8毫升)加热至100-110℃之间16小时。浓缩该混合物，并层析，提供20毫克中间物2。LC/MS：(ES + )m/z(M+H) + =203。Rt=0.64分钟。 中间物3a 吖吲哚之酰化作用的代表性进程：(7-氯-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯的制备，中间物3a是计划1之步骤B的实例。将7-氯-6-吖吲哚，中间物2a(0.5克，3.3毫莫耳)加至在CH2Cl2(100毫升)中之AlCl3(2.2克，16.3毫莫耳)的悬浮液中。在逐滴加入氯氧代乙酸甲酯(2.0克，16.3毫莫耳)之前，在室温下持续搅拌10分钟。搅拌该反应8小时。以冰冷含水的NH4OAc溶液(10%，200毫升)使该反应中止。以 CH2Cl2(3x100毫升)萃取液相。将混合的有机层覆以MgSO4脱水，过滤并在真空中浓缩滤液，得到残余物，将其带到下一个步骤中，不需进一步纯化。中间物2，(7-氯-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯：关于C10H8ClN2O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：239.02；实验值238.97。HPLC保留时间：1.07分钟(管柱A)。 中间物3b 借着与中间物3a相同的方法，从6-吖吲哚开始，制备中间物3b，(6-吖吲哚-3-基)氧代乙酸甲酯。关于C10H9N2O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：205.06：实验值205.14。HPLC保留时间：0.49分钟(管柱A)。 中间物3c 借着与中间物3a相同的方法，从7-(4-甲氧苯基)-4-吖吲哚(中间物2b)开始，制备中间物3c，(7-(4-甲氧苯基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯。关于C17H15N2O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：311.10；实验值311.04。HPLC保留时间：1.15分钟(管柱A)。 中间物3d 借着与中间物3a相同的方法，从中间物2e，4-甲氧基-7-氯-6-吖吲哚开始，制备中间物3d，(7-氯-4-甲氧基-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯。关于C12H12ClN2O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：283.05；实验值283.22。HPLC保留时间：1.37分钟(管柱B)。 中间物3e 借着与中间物3a相同的方法，从中间物2d，4-氟-7-氯-6-吖吲哚开始，制备中间物3e，(7-氯-4-氟-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯。 1 H NMR(500兆赫兹，CD3OD)δ 8.63(s,1H),8.00(s,1H),3.95(s,3H)。关于C10H7ClFN2O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：257.01；实验值257.00。HPLC保留时间：1.26分钟(管柱A)。 中间物3f 借着与中间物3a相同的方法，从中间物2g，7-氯-4-吖吲哚开始，制备中间物3f，(7-氯-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯。关于C10H8ClN2O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：239.02；实验值238.97。HPLC保留时间：0.60分钟(管柱A)。 中间物3g 借着与中间物3a相同的方法，从中间物2h，5-氯-7-甲基-4-吖吲哚开始，制备中间物3g，(5-氯-7-甲基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯。关于C12H10ClN2O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：253.04；实验值252.97。HPLC保留时间：1.48分钟(管柱B)。 中间物4a 酯之水解作用的代表性进程：(7-氯-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸钾，中间物4a的制备，是计划1之步骤C的实例。将粗制的(7-氯-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯，中间物3a和过量的K2CO3(2克)溶解于MeOH(20毫升)和H2O(20毫升)中。在8小时之后，浓缩该溶液，并借着硅胶管柱层析法纯化残余物，得到200毫克(7-氯-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸钾。观察到相对应之酸的MS m/z：(M+H) + 。关于C9H6ClN2O3之计算值：225.01；实验值225.05。HPLC保留时间：0.83分钟(管柱A)。 中间物4b 借着与中间物4a相同的方法，从(6-吖吲哚-3-基)氧代乙酸甲酯，中间物3b开始，制备(6-吖吲哚-3-基)氧代乙酸钾，中间物4b。观察到相对应之酸的MS m/z：(M+H) + 。关于C9H7N2O3之计算值：191.05；实验值190.99。HPLC保留时间：0.12分钟(管柱A)。 中间物4c 借着与中间物4a相同的方法，从(7-(4-甲氧苯基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯，中间物3c开始，制备(7-(4-甲氧苯基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸钾，中间物4c。关于C16H13N2O4之MS m/z：(M-K+H) + 计算值：297.07；实验值297.04。HPLC保留时间：1.00分钟(管柱A)。 中间物4d 借着与中间物4a相同的方法，从(7-氯-4-甲氧基-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯，中间物3d开始，制备中间物4d，(7-氯-4-甲氧基-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸钾。关于 C10H8ClN2O4之化合物4d(M-K+H) + 之相对应酸的MS m/z：(M+H) + 计算值：255.02；实验值255.07。HPLC保留时间：0.74分钟(管柱A)。 中间物4e 借着与中间物4a相同的方法，从(7-氯-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯，中间物3f开始，制备中间物4e，(7-氯-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸钾。关于C9H6ClN2O3之化合物4e(M-K+H) + 之相对应酸的MS m/z：(M+H) + 计算值：225.01；实验值225.27。HPLC保留时间：0.33分钟(管柱A)。 中间物4f 借着与中间物4a相同的方法，从(5-氯-7-甲基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯，中间物3g开始，制备中间物4f，(5-氯-7-甲基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸钾。关于C10H8ClN2O3之化合物4f(M-K+H) + 之相对应酸的MS m/z：(M+H) + 计算值：239.02；实验值238.94。HPLC保留时间：1.24分钟(管柱A)。 中间物4g 借着与中间物4a相同的方法，从(7-溴-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯(根据中间物3a的方法，从7-溴-6-吖吲哚，中间物2f来制备)开始，制备中间物4g，(7-溴-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸钾。 1 H NMR(500兆赫兹，DMSO-d6)δ 8.59(s,1H),8.16(d,1H,J=5.3赫兹),8.08(d,1H,J=5.45赫兹)； 13 C NMR(125兆赫兹，DMSO-d6)δ 180.5,164.0,141.6,140.4,132.4,125.3,115.5,113.0。 中间物4h 借着与中间物4a相同的方法，从(7-溴-4-氟-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸甲酯(根据中间物3a的方法，从7-溴-4-氟-6-吖吲哚，中间物2i来制备)开始，制备中间物4h，(7-溴-4-氟-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸钾。关于C9H5BrFN2O3之化合物4g(M-K+H) + 之相对应酸的MS m/z：(M+H) + 计算值：286.95；实验值286.94。HPLC保留时间：0.94分钟(管柱A)。 中间物4i 将氯化1-乙基-3-甲基咪锉(0.172克，1.1毫莫耳)加至氯化铝(0.560克，4.2毫莫耳)中，并剧烈地搅拌该混合物。当形成液体时，加入中间物2j，接着加入氯氧代乙酸乙酯(0.12毫升，1.1毫莫耳)。容许在室温下搅拌该混合物16小时，随后加入额外的氯氧代乙酸酯(0.12毫升，1.1毫莫耳)。在加入之后，容许在室温下搅拌该反应另外24小时。将烧瓶冷却至0℃，并加入水，此时形成沉淀物。过滤固体物质，以水和甲醇冲洗，并在高度真空下脱水，得到化合物3；LC/MS：(ES + )m/z(M+H)=334,336；HPLC Rt=1.390。 中间物4j 将氯化铝(6.91克，51.8毫莫耳)加至氯化1-乙基-3-甲基咪锉(2.54克，17.3毫莫耳)中。在周围温度下剧烈地搅拌该混合物10分钟。在所得的黄色液体中加入中间物2k(2.0克，8.64毫莫耳)和氯氧代乙酸乙酯(2.0毫升，17.3毫莫耳)，并在周围温度下搅拌16小时。然后将该反应混合物加至冰/水(300毫升)中，得到沉淀物，将其过滤并以水冲洗，得到黄色固体状之标题化合物(1.98克)。以EtOAc(3x300毫升)萃取水溶液，并在真空中蒸发萃取物，得到第二批的化合物8，为黄色的固体(439毫克，总产量92%)； 1 H NMR：(DMSO-d6)14.25(b s,1H),13.37(s,1H),8.56(s,1H),8.18(s,1H)；LC/MS：(ES + )m/z(M+H) + =303,305,307；HPLC Rt=1.360。 中间物4k 将氯化1-乙基-3-甲基咪锉(82毫克，0.56毫莫耳)加至含有中间物2n(56毫克，0.28毫莫耳)的烧瓶中，并将该混合物冷却至0℃。以一批加入氯化铝(336毫克，2.52毫莫耳)，接着加入ClCOCOOEt(58微升，0.56毫莫耳)，并在室温下搅拌该反应混合物2天。加入冰水中止该反应。过滤该反应混合物。以水和二乙醚冲洗该固体，并风干，得到标题化合物(58毫克)。LC/MS：(ES + )m/z(M+H) + =276。Rt=0.85分钟。 中间物4m 在氮气下一起搅拌氯化1-乙基-3-甲基咪锉(73毫克，0.52毫莫耳)和氯化铝(198毫克，1.56毫莫耳)1小时。在该溶液中加入中间物2q(54毫克，0.26毫莫耳)和乙基草酰氯(58微升，0.52毫莫耳)，并在室温下搅拌该反应混合物18小时。以水中止该反应，并搅拌该混合物15分钟。借着过滤收集固体，并以水和二乙醚冲洗。LC/MS(ES + )m/z(M+H) + =276。使用该化合物，不需进一步纯化。 中间物4n 将氯化1-乙基-3-甲基咪锉(26毫克，0.18毫莫耳)加至含有中间物2t(18毫克，0.09毫莫耳)的烧瓶中，并将该混合物冷却至0℃。以一批加入氯化铝(92毫克，0.54毫莫耳)，接着加入ClCOCOOEt(20微升，0.18毫莫耳)，并在室温下搅拌该反应混合物2天。加入冰水中止该反应。过滤该反应混合物。以水和二乙醚冲洗该固体，并风干，得到化合物D(18毫克)。LC/MS：(ES + )m/z(M+H) + =275。Rt=0.49。 中间物5a 偶联六氢吡衍生物和吖吲哚酸的代表性进程：1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-氯-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡，中间物5的制备，是计划1之步骤D的实例。在5毫升DMF中，混合7-氯-6-吖吲哚3-乙醛酸钾，中间物4a(100毫克，0.44毫莫耳)、3-(R)-甲基-1-苯甲酰基六氢吡(107毫克，0.44莫耳)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三-4(3H)-酮(DEPBT)(101毫克，0.44莫耳)和亨尼格氏碱(二异丙基乙胺，0.5毫升)。在室温下搅拌该混合物8小时。经由在减低的压力下蒸发，移除DMF，并使用Shimadzu自动化制备HPLC系统纯化残余物，得到1-(苯甲酰基)-3-(R)-甲基-4-[(7-氯-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]-六氢吡(70毫克，39%)。关于C21H20ClN4O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：411.12；实验值411.06。HPLC保留时间：1.32分钟(管柱A)。 中间物5b 借着与中间物5a相同的方法，从(7-氯-4-甲氧基-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸钾，中间物4d，和1-苯甲酰基六氢吡开始，制备中间物5b，1-苯甲酰基-4-[(7-氯-4-甲氧基-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C21H20ClN4O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：427.12；实验值427.12。HPLC保留时间：1.28分钟(管柱A)。 中间物5c 借着与中间物5a相同的方法，从(7-氯-4-甲氧基-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸钾，中间物4d，和1-苯甲酰基六氢吡开始，制备中间物5c，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-氯-4-甲氧基-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。 1 H NMR(500兆赫兹,CDCl3)δ 8.10(s,1H),7.72(s,1H),7.40(s,5H),3.89(s,3H),3.71-3.40(m,8H)。关于C22H22ClN4O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：441.13；实验值441.17。HPLC保留时间：1.33分钟(管柱A)。 中间物5d 借着与中间物5a相同的方法，从(7-氯-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸钾，中间物4e，和1-苯甲酰基-3-(R)-甲基六氢吡开始，制备中间物5d，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-氯-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C21H20ClN4O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：411.12；实验值411.04。HPLC保留时间：1.10分钟(管柱A)。 中间物5e 借着与中间物5a相同的方法，从(5-氯-7-甲基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸钾，中间物4f，和1-苯甲酰基-3-(R)-甲基六氢吡开始，制备中间物5e，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-甲基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C22H22ClN4O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：425.24；实验值425.04。HPLC保留时间：1.72分钟(管柱B)。 中间物5f 借着与中间物5a相同的方法，从(7-溴-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸钾盐，中间物4g，和1-苯甲酰基-3-(R)-甲基六氢吡开始，制备中间物5f，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-溴-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C21H20BrN4O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：455.07；实验值455.14。HPLC保留时间：1.45分钟(管柱B)。 中间物5g 借着与中间物5a相同的方法，从(7-溴-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸钾盐，中间物4g，和1-苯甲酰基六氢吡开始，制备中间物5g，1-苯甲酰基-4-[(7-溴-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C20H18BrN4O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：441.06；实验值441.07。HPLC保留时间：1.43分钟(管柱B)。 中间物5h 借着与中间物5a相同的方法，从(6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸钾，中间物4b，和1-苯甲酰基-3-(R)-甲基六氢吡开始，制备中间物5h，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C21H21N4O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：377.16；实验值377.10。HPLC保留时间：0.88分钟(管柱A)。 中间物5i 将中间物2d加至在二氯甲烷中之三氯化铝的溶液中，在周围温度下搅拌，在30分钟之后，利用草酸氯甲酯或氯乙酯(根据对于中间物3a描述的方法)，分别提供甲基或乙基酯。利用KOH水解(像是以对于中间物4a描述之标准水解进程)，提供(7-氯-4-氟-6-吖吲哚-3-基)氧代乙酸钾。然后在DEPBT的存在下，在标准条件下(像是关于中间物5a的描述)，以1-苯甲酰基六氢吡处理(7-氯-4-氟-6-吖吲哚-3-基)氧代乙酸钾，提供1-苯甲酰基-4-[(4-氟-7-氯-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡，中间物5i。 1 H NMR(500兆赫兹,CD3OD)δ 8.40(s,1H),8.04(s,1H),7.46(bs,5H),3.80-3.50(m,8H)；观察到LC/MS(ES + )m/z(M+H) + 415；保留时间1.247分钟；LC/MS方法：YMC ODS-A C18 S7 3.0x50毫米管柱；开始% B=0，最后% B=100，梯度时间=2分钟；流速=5毫升/分钟；侦测器波长=220毫微米。 中间物5j 借着在DEPBT的存在下，在标准条件下(像是关于中间物5a的描述)，将(7-氯-4-氟-6-吖吲哚-3-基)氧代乙酸钾(按照上述关于中间物5i来制备)与1-苯甲酰基-3-(R)-甲基六氢吡偶联，来制备1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(4-氟-7-氯-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡，提供1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(4-氟-7-氯-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡，中间物5j。 1 H NMR(500兆赫兹,CD3OD)δ 8.42,8.37(s,s,1H),8.03(s,1H),7.71-7.45(m,5H),4.72-3.05(m,7H),1.45-1.28(m,3H)；观察到LC/MS(ES + )m/z(M+H) + 429；保留时间1.297分钟；LC/MS方法：YMC ODS-A C18 S7 3.0x50毫米管柱；开始% B=0，最后% B=100，梯度时间=2分钟；流速=5毫升/分钟；侦测器波长=220毫微米。 中间物5k 借着与中间物5a相同的方法，从(7-氯-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸钾盐，中间物4a，和1-苯甲酰基六氢吡开始，制备中间物5k，1-苯甲酰基-4-[(7-氯-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C20H18ClN4O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：397.11；实验值：396.97。HPLC保留时间：2.37分钟(管柱F，梯度时间=3分钟，流速=4毫升分钟)。 中间物5l 借着与中间物5a相同的方法，从(4-甲氧基-7-氯-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸钾，中间物4d，和吡啶甲酰基-六氢吡开始，制备中间物5l，1-吡啶甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-氯-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。 1 H NMR(500兆赫兹,DMSO-d6)δ 8.63-7.45(m,7H),3.94(s,3H),3.82-2.50(m,8H)。关于C20H19ClN5O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：428.11；实验值428.11。HPLC保留时间：1.09分钟(管柱A)。 中间物5m 借着与中间物5a相同的方法，从(7-溴-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸钾，中间物4g，和(R)-3-甲基-1-吡啶甲酰基-六氢吡开始，制备中间物5m，(R)-1-吡啶甲酰基-3-甲基-4-[(7-溴-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C20H19BrN5O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：456.07；实验值456.11。HPLC保留时间：1.12分钟(管柱A)。 中间物5n 借着与中间物5a相同的方法，从(7-溴-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸钾，中间物4g，和(S)-3-甲基-1-吡啶甲酰基-六氢吡开始，制备中间物5n，(S)-1-吡啶甲酰基-3-甲基-4-[(7-溴-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。 1 H NMR(500兆赫兹,CDCl3)δ 8.63-7.36(m,7H),5.02-3.06(m,7H),1.42-1.26(m,3H)。 中间物5o 借着与中间物5a相同的方法，从(7-溴-4-氟-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸钾，中间物4h，和(R)-3-甲基-1-吡啶甲酰基-六氢吡开始，制备中间物5o，(R)-1-吡啶甲酰基-3-甲基-4-[(7-溴-4-氟-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。 1 H NMR(500兆赫兹,CD3OD)δ 8.68-7.52(m,6H),4.94-2.69(m,7H),1.48-1.24(m,3H)。关于C20H18-BrFN5O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：474.06；实验值474.23。HPLC保留时间：1.20分钟(管柱A)。 中间物5p 借着与中间物5a相同的方法，从(7-氯-4-氟-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酸钾，中间物4e，和1-苯甲酰基六氢吡开始，制备中间物5p，1-苯甲酰基-4-[(7-氯-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。 1 H NMR(500兆赫兹,CD3OD)δ 8.83(s,1H),8.63(d,1H,J=5.35赫兹),7.91(d,1H,J=5.75赫兹),7.47(m,5H),3.80-3.30(m,3H)。关于C20H18ClN4O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：397.11；实验值397.02。HPLC保留时间：1.20分钟(管柱A)。 中间物5q 中间物5q，1-(4-苯甲酰基-六氢吡-1-基)-2-(7-溴-4-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙烷-1,2-二酮 将3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三-4(3H)-酮(DEPBT，5.96克，19.9毫莫耳)、苯甲酰基六氢吡盐酸盐(2.71克，11.9毫莫耳)和N,N-二异丙基乙胺(14毫升，80.4毫莫耳)加至在DMF(40毫升)中之酸中间物4j(2.4克，7.9毫莫耳)的溶液中。在周围温度下搅拌该混合物16小时。然后将该反应混合物加至水(400毫升)中，并以EtOAc(4x300毫升)萃取。在真空中蒸发混合的萃取物，得到略带褐色的残余物，以MeOH湿磨，提供白色固体状之标题化合物(2.8克，74%)； 1 H NMR：(DMSO-d6)13.41(s,1H),8.48(s,1H),8.19(s,1H),7.45(b s,5H),3.80-3.35(b m,8H)；LC/MS：(ES + )m/z(M+H) + =475,477,479；HPLC Rt=1.953。 借着5q所使用的进程，使用单N-Boc六氢吡来制备中间物5r。 1 H NMR：(CDCl3)δ 8.26(s,1H),8.19(s,1H),3.71(b s,2H),3.53(b m,6H),1.48(s,9H)；LC/MS：(ES + )m/z(M+H) + =471,473,475；HPLC Rt=1.543。 中间物6 N-氧化物形成的代表性进程：制备1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(6-氧化物-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡，中间物6。将20毫克的1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡，中间物5h(0.053毫莫耳)，溶解于CH2Cl2中(2毫升)。然后在该溶液中加入18毫克的mCPBA(0.11毫莫耳)，并在室温下搅拌该反应12小时。经由在减低的压力下蒸发，移除CH2Cl2，并使用Shimadzu自动化制备HPLC系统纯化残余物，得到上文所示的化合物(5.4毫克，26%)。关于C21H21N4O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：393.16；实验值393.11。HPLC保留时间：0.90分钟(管柱A)。 中间物7 制备1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(6-甲基-7-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]-六氢吡或1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(4-甲基-7-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]-六氢吡。将过量的MeMgI(3M在THF中，0.21毫升，0.63毫莫耳)加至1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(6-氧化物-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]-六氢吡，中间物6(25毫克，0.064毫莫耳)的溶液中。在室温下搅拌该反应混合物，然后以MeOH使其中止。在真空下移除溶剂，以MeOH稀释残余物，并使用Shimadzu自动化制备HPLC系统纯化，得到上示之化合物，其为单一的异构物，但并未决定性地指派区域化学(6.7毫克，27%)。关于C22H23N4O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：391.18；实验值391.17。HPLC保留时间：1.35分钟(管柱B)。 中间物8 借着对于实例7描述的方法，从1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(6-氧化物-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡，中间物6，和溴化苯基镁(苯基格利雅试剂)开始，制备1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(6-苯基-7-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡或1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(4-苯基-7-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡或(并未决定性地指派区域化学)。关于C27H25N4O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：453.19；实验值454.20。HPLC保留时间：1.46分钟(管柱B)。 中间物9 在氢气压(45磅/平方英吋)下，在帕尔(Parr)反应器中振荡在MeOH(50毫升)和EtOAc(50毫升)中之Pd(10%在碳上，100毫克)、三氟乙酸(1毫升)和1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-甲基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡，中间物5e(1.5克)的混合物48小时。在经由过滤移出固体之后，在真空中浓缩滤液，获得中间物9(1克)，其可使用不需进一步纯化。关于C21H21N4O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：391.18；实验值391.15。HPLC保留时间：1.15分钟(管柱A)。 中间物10和11 制备中间物10，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-羰基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡和中间物11，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-羟羰基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡：回流在二烷/水(100：1)中之1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-甲基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡(1.78克)和SeO2(4.7克)的混合物10小时。在冷却至室温之后，在真空中浓缩该混合物，提供残余物。借着使用硅胶层析法，纯化该残余物，利用EtOAc和MeOH作为洗脱溶剂，得到中间物10(350毫克)和中间物11(410毫克)。 中间物10，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-羰基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡：关于C22H20ClN4O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：439.12，实验值439.01。HPLC保留时间：1.37分钟(管柱A)；中间物11，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-羟羰基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡：关于C22H20ClN4O5之MS m/z：(M+H) + 计算值：455.11，实验值455.10。HPLC保留时间：1.44分钟(管柱A)。 中间物12和13 根据与制备中间物10和11相同的进程，使用中间物9作为起始物质，来制造中间物12，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-羰基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡和中间物13，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-羟羰基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。中间物12，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-羰基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡：关于C22H21N4O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：405.16，实验值405.14。HPLC保留时间：0.91分钟(管柱A)；中间物13，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-羟羰基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡：关于C22H21N4O5之MS m/z：(M+H) + 计算值：421.15，实验值421.09。HPLC保留时间：1.02分钟(管柱A)。 中间物14a-1至14a-21 下列的锡制剂和硼制剂可购自商业来源，并可使用不需任何进一步的处理(表2)。 锡制剂的制备： 中间物14-1至14-65 可根据所指示之已证明的进程，不需任何修改(表3)，来制备下列已知的锡制剂和硼制剂： 中间物14-66 2,3-二氯-5-(三-正-丁基锡烷基)吡的制备(共同进程锡-01的实例，在下)：借着在-78℃下，将正-丁基锂(1.6M,6.25毫升)加至在无水THF(180毫升)中之2,2,4,4-四甲基六氢吡啶(1.4克)的溶液中，来制备TMP-Li(2,2,6,6-四甲基六氢吡啶锂)。容许将该溶液加温至0℃，在0℃下搅拌15分钟，然后冷却至-78℃。在该溶液中加入2,3-二氯吡(1.35克)，并接着在另外2小时中加入氯化三-正-丁基锡(3.25克)。以含水的氯化铵溶液使该反应中止。分离有机层，并以醋酸乙酯(3x100毫升)萃取液层。将混合的有机萃取物覆以硫酸镁脱水，过滤并在真空中浓缩滤液。借着硅胶层析法纯化残余物，得到2,3-二氯-5-(三-正-丁基锡烷基)吡(1克)。 中间物14-67 2-(三-正-丁基锡烷基)-嘧啶的制备(共同进程锡-03的实例，在下)：在0℃下，在无水THF(20毫升)中，从氢化三-丁基锡(2.2毫升)和LDA(二异丙基胺化锂，2M，4.09毫升)来制备三-正-丁基锡烷基锂。然后将三-正-丁基锡烷基锂的溶液冷却至-78℃，并在其中加入2-溴嘧啶(1克)。然后在8小时之内，容许该反应混合物加温至室温。然后以含水的氯化铵溶液使该反应中止。分离有机层，并以醋酸乙酯(3x20毫升)萃取液层。将混合的有机层覆以硫酸镁脱水，过滤并在真空中浓缩滤液。借着硅胶层析法纯化残余物，得到2-(三-正-丁基锡烷基)-嘧啶(190毫克)。 中间物14-68 2-胺基-6-(三-正-丁基锡烷基)吡的制备(共同进程锡-04的实例，在下)：在密封试管中，在二烷(10毫升)中混合2-胺基-6-氯-吡(1克)、双(三-丁基锡)(3.92毫升)和四价-三苯膦钯，Pd(Ph3P)4(100毫克)。将该反应加热至110-120℃ 10小时。在将该混合物冷却至室温以下之后，将其倒入20毫升水中。以EtOAc(4x20毫升)萃取该溶液。在真空中浓缩混合的萃取物，得到残余物，借着硅胶层析法纯化，得到2-胺基-6-(三-正-丁基锡烷基)吡(0.5克)。 中间物14-69 2-甲基磺酰胺基-5-(三-正-丁基锡烷基)吡的制备(共同进程锡-05的实例，在下)：在室温下，将NaH(60%，20毫克)加至在THF(30毫升)中之2-胺基-5-(三-正-丁基锡烷基)吡的溶液中。在室温下搅拌该混合物30分钟之后，在其中加入甲基磺酰氯(63毫克)。在8小时内，在室温下搅拌该反应混合物。以含水的氯化铵溶液使该反应中止。分离有机层，并以醋酸乙酯(3x100毫升)萃取液层。将混合的有机萃取物覆以硫酸镁脱水，过滤并在真空中浓缩滤液。借着硅胶层析法纯化残余物，得到2-甲基磺酰胺基-5-(三-正-丁基锡烷基)吡(20毫克)。 中间物14-70至14-129 根据下列命名为锡-01至锡-05的共同进程，来制备中间物14-70至14-129。 共同进程锡-01： 碱=LDA、TMP-Li、n-BuLi、S-BuLi或t-BuLi；溶剂=THF、乙醚或DME；R=甲基或丁基 在-78℃下，将适当的芳基或杂芳基受质(1.0当量)，加至在选自四氢呋喃、二乙醚或二甲氧乙烷(浓度大约0.05毫莫耳碱/毫升溶剂)之溶剂中的选自二异丙基胺化锂、2,2,6,6-四甲基六氢吡啶锂、正-丁基锂、第二-丁基锂或第三-丁基锂之碱(1.1当量)的溶液中，接着在另外2小时中加入氯化三-正-丁基锡或氯化三甲基锡(1.1当量)。以含水的氯化铵溶液使该反应中止。分离有机层，并以醋酸乙酯萃取液层。将混合的有机萃取物覆以硫酸镁脱水，过滤并在真空中浓缩滤液。借着硅胶层析法纯化残余物，得到想要的锡烷。 共同进程锡-02： LG=溴或碘；碱=n-BuLi、S-BuLi或t-BuLi；溶剂=THF、乙醚或DME；R=甲基或丁基 在-78℃下，将适当的芳基或杂芳基溴，或芳基或杂芳基碘受质(1.0当量)，加至在选自四氢呋喃、二乙醚或二甲氧乙烷(浓度大约0.05毫莫耳碱/毫升溶剂)之溶剂中的选自正-丁基锂、第二-丁基锂或第三-丁基锂之碱(1.1当量)的溶液中。在-78℃下搅拌该反应混合物，一段适合经由金属-卤素交换而产生阴离子的期间，然后在其中加入氯化三-正丁基锡或氯化三甲基锡(1.1当量)。以含水的氯化铵溶液使该反应中止。分离有机层，并以醋酸乙酯萃取液层。将混合的有机萃取物覆以硫酸镁脱水，过滤并在真空中浓缩滤液。借着硅胶层析法纯化残余物，得到想要的锡烷。 共同进程锡-03： LG=F,Cl,Br,I；溶剂=THF、二乙醚或DME；R=甲基或丁基 在0℃下，在选自THF、二乙醚或二甲氧乙烷(20毫升)之无水溶剂中，分别从氢化三-正-丁基锡或氢化三甲基锡(1.3当量)和LDA(二异丙基胺化锂，1.3当量)，以大约0.4毫莫耳烷基锡烷基锂/毫升溶剂之浓度，来制备三-正-丁基锡烷锂或三甲基锡烷锂(1.3当量)。然后将三-正-丁基锡烷基锂或三甲基锡烷基锂溶液冷却至-78℃，并将其加至适当的卤芳基或卤杂芳基受质(1.0当量)中。然后容许在8小时内，将该反应混合物加温至室温。然后以含水的氯化铵溶液使该反应中止。分离有机层，并以醋酸乙酯(3x20毫升)萃取液层。将混合的有机层覆以硫酸镁脱水，过滤并在真空中浓缩滤液。借着硅胶层析法纯化残余物，得到想要的锡烷中间物。 共同进程锡-04： LG=Cl,Br,I或OTf；溶剂=二烷或甲苯；R=甲基或丁基 在密封试管中，在二烷或甲苯(10毫升)中混合适当的芳基或杂芳基受质(1.0当量)、双(三-丁基锡)或六甲基二锡(1.0当量)和四价-三苯膦钯，Pd(Ph3P)4(1.0莫耳%)。将该反应加热至110-120℃ 10小时。在将该混合物冷却至室温以下之后，将其倒入水中。以醋酸乙酯萃取该溶液，并在真空中浓缩混合的萃取物，得到残余物，借着硅胶层析法纯化，得到想要的锡烷产物。 共同进程锡-05： 下列的共同反应计划叙述锡烷中间物的衍生作用，其中该锡烷具有反应性环NH基团，或反应性环氧环胺基、羟基或硫醇基团。在适当的溶剂中，以碱处理起始的锡烷，然后以适当的亲电子试剂处理，像是烷基卤化物、酰基氯、磺酰氯、异氰酸盐及其类似物。 亲电子试剂=R'-卤化物、R'C(O)Cl、R'OC(O)Cl、R'R"NCOCl、R'SO2Cl、R'NCO、R'NSO、R'NCNR" E=R'-、R'C(O)-、R'OC(O)-、R'R"NC(O)-、R'SO2-、R'NC(O)-、R'NS(O)-、R'NCNR"溶剂=CH2Cl2、THF、二乙醚、DMF R=甲基或丁基；X=NH、O或S碱=NaH、BuLi、LDA、K2CO3、Et3N、DBU、DMAP、NaHMDS 在-78℃到室温之间的温度下，将选自氢化钠、正-丁基锂、二异丙基胺化锂、碳酸钾、三乙胺、DBU、DMAP或六甲基二硅叠氮化钠(1.0当量)之适当的碱，加至在选自二氯甲烷、THF、二乙醚或N,N-二甲基甲酰胺之适当溶剂中的适当锡烷受质(按照上文叙述，1.0当量)之溶液中。在搅拌该混合物一段足以容许脱质子的期间，通常是5至30分钟之后，在其中加入适当的亲电子试剂，像是烷基卤化物、酰基氯、磺酰氯(1.0当量)。在2至8小时的期间内搅拌该反应混合物，通常是在室温下。以含水的氯化铵溶液使该反应中止。分离有机层，并以醋酸乙酯(3x100毫升)萃取液层。将混合的有机萃取物覆以硫酸镁脱水，过滤并在真空中浓缩滤液。借着硅胶层析法纯化残余物，得到想要的锡烷中间物。 共同进程锡-06 将芳基卤化物锡烷制剂溶解于适当的醇，甲醇或乙醇中。在将催化剂(铂或钯)加至溶剂中之后，将该反应混合物放在正常或升高压力之下的氢环境中。在反应完成之后，过滤催化剂，并浓缩母液，提供残余物，其可使用在进一步的反应中，不需任何纯化。 Rf=保留时间 下表含有新颖的锡烷试剂，可借着上述的方法学来制备它，然后可用它来制备式I化合物。 选择共同进程，经由SNAr反应，来制备锡制剂的起始物质 a.制备2-溴-5-经取代-吡、5-溴-2-经取代-噻唑、2-经取代-噻唑、4-氯-6-经取代-嘧啶和5-溴-2-经取代-嘧啶 在烧瓶中，在诸如THF、DMF或醇之类的溶剂中，混合适当的吡、嘧啶或噻唑(1.0当量)和一等价或过量的亲核试剂，像是胺、醇或硫代-衍生物，可加入或不加入NaH。在室温或加热之下，搅拌该反应1至3天。在移除所有的溶剂之后，使残余物分布在饱和的NaHCO3和EtOAc之间。以醋酸乙酯萃取液层，并在真空中浓缩混合的萃取物，得到残余物，借着硅胶层析法纯化，得到想要的产物。 b.制备2-溴-5,6-二经取代-吡 步骤一 在烧瓶中，在诸如水或THF之类的溶剂中，或无溶剂，混合适当的吡(1.0当量)和过量的亲核试剂，像是胺或烷醇钠。在室温或在加热之下，搅拌该反应1至3天。在移除所有的溶剂之后，收集残余物，并在下一个步骤中使用，不需任何纯化。 步骤二 在烧瓶中，在诸如水或THF之类的溶剂中，或无溶剂，混合获自步骤一的粗制吡衍生物(1.0当量)和过量的亲核试剂，像是胺或烷醇钠。在室温或在加热之下，搅拌该反应1至3天。在移除所有的溶剂之后，收集残余物，并在下一个步骤中使用，不需任何纯化。 步骤三 在烧瓶中，将获自步骤二的粗制吡衍生物(1.0当量)溶解于二氯甲烷中。然后在该混合的溶液中，加入稍微过量的溴。在室温下搅拌该反应10小时。在移除所有的溶剂之后，收集残余物，并借着硅胶层析法纯化，得到想要的产物。 制备2-烷基-5-溴-嘧啶的共同进程： 在密封试管中，在二烷(10毫升)中混合5-溴-2-碘嘧啶(1.0当量)、三-烷基铝(1.5当量)和四价-三苯膦钯，Pd(Ph3P)4(1.0莫耳%)。将该反应加热至110-120℃ 10小时。在将该混合物冷却至室温以下之后，将其倒入水中。以醋酸乙酯萃取该溶液，并在真空中浓缩混合的萃取，得到残余物，借着硅胶层析法纯化，得到想要的2-烷基-5-溴嘧啶产物。 为了斯提尔偶联，制备三锡烷，来制备申请专利范围第1项的实例(可利用阮内镍移除硫，得到额外的脱硫三) 将在30毫升THF中之2,2,6,6-四甲基六氢吡啶(2.0毫升，11.81毫莫耳)冷却至-78℃，并以正-丁基锂(4.7毫升，11.81毫莫耳，2.5M在己烷中)处理。在0℃下搅拌30分钟之后，再度将该反应冷却至-78℃，并加入3-甲硫基-1,2,4-三(1.0克，7.87毫莫耳)。在加入氯化三丁基锡(2.1毫升，7.87毫莫耳)之前，在-78℃下搅拌所得的溶液30分钟。将该反应维持在-78℃下1小时，然后以水中止。在旋转式汽化器上移除THF溶剂，并以醋酸乙酯萃取剩下的溶液。将有机层覆以MgSO4脱水，过滤并浓缩滤液。层析该残余物，得到96毫克的3-甲硫基-6-三丁基锡-1,2,4-三。 1 H NMR(300兆赫兹，CHCl3)：8.83(s,1H),2.62(s,3H),2.04-0.79(m,27H)。LC/MS：(ES + )M/Z(M+H) + =418，Rt=2.29分钟。 中间物15 将1,4-二烷(1毫升)和乙烯基三丁基锡烷(50毫克，158微莫耳)加至5q(50毫克，105微莫耳)和Pd(PPh3)4(25毫克，21微莫耳)的混合物中。在密封的试管中加热该反应混合物至145℃ 3小时。在冷却至周围温度后，将该反应混合物加至MeOH(4毫升)中，然后过滤。借着制备逆相HPLC纯化滤液，得到中间物13的TFA盐，使用方法：开始% B=30，最后% B=75，梯度时间=20分钟，流速=25毫升/分钟，管柱：YMC C18 5微米20x100毫米，溶离份收集：7.92-8.58分钟。 1 H NMR：(CD3OD)δ 8.61(s,1H),8.37(s,1H),7.47(b s,5H),7.31(dd,J=17.3,11.3,1H),6.50(d,J=17.3,1H),5.97(d,J=11.3,1H),3.97-3.38(b m,8H)；LC/MS：(ES + )m/z(M+H) + =423,425；HPLC Rt=1.887。 中间物14 将1,4-二烷(1毫升)和1-三丁基锡烷基丙炔(40毫克，122微莫耳)加至中间物5q(30毫克，63微莫耳)和Pd(PPh3)4(20毫克，17微莫耳)的混合物中。在密封的试管中加热该反应混合物至145℃ 2小时。在冷却至周围温度后，将该反应混合物加至MeOH(4毫升)中，然后过滤。借着制备逆相HPLC纯化滤液，得到中间物14的TFA盐(1-(4-苯甲酰基-六氢吡-1-基)-2-(4-氯-7-丙-1-炔基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙烷-1,2-二酮)，使用方法：开始% B=20，最后% B=80，梯度时间=20分钟，流速=25毫升/分钟，管柱：YMC C18 5微米20x100毫米，溶离份收集：8.74-9.00分钟。 1 H NMR：(CD3OD)δ 8.47(s,1H),8.27(s,1H),7.46(b s,5H),3.82-3.34(b m,8H),2.26(s,3H)；LC/MS：(ES + )m/z(M+H) + =435,437；HPLC Rt=2.123。 中间物15 将CuCN(30毫克，0.335毫莫耳)加至在DMF(1毫升)中之中间物5q(50毫克，0.11毫莫耳)的溶液中。将该反应混合物加热至170℃30分钟。在冷却至周围温度之后，以MeOH(15毫升)稀释该反应混合物，在重力下过滤，并在真空中蒸发滤液，得到略带褐色的残余物。在周围温度下，使氯化氢气体在EtOH(3毫升)中的残余物中起泡10分钟，得到黄色的溶液，借着制备逆相HPLC纯化，使用方法：开始% B=15，最后% B=85，梯度时间=15分钟，流速=40毫升/分钟，管柱：XTERRA C18 5微米30x100毫米，溶离份收集：10.40-10.85分钟。 1 H NMR：(CD3OD)δ 8.35(s,1H),8.33(s,1H),7.42(b s,5H),3.95-3.41(b m,8H)；LC/MS：(ES + )m/z(M+H) + =440,442；HPLC Rt=1.820。 中间物16 制备中间物16： 在0℃下，将亚硝酸钠(17毫克，246微莫耳)装入在AcOH(0.5毫升)和Ac2O(1.0毫升)之混合物中的中间物15(6毫克，13微莫耳)之悬浮液中。在0℃下搅拌该反应混合物30分钟，然后在周围温度下搅拌1小时。在加入MeOH(4毫升)之后，借着制备逆相HPLC纯化该反应混合物，得到标题化合物的TFA媒合物，使用方法：开始% B=15，最后% B=80，梯度时间=15分钟，流速=25毫升/分钟，管柱：YMC C18 5微米20x100毫米，溶离份收集：9.48-10.03分钟。 1 H NMR：(DMSO-d6)□12.67(s,1H),8.48(s,1H),8.32(d,J=3.0,1H),7.44(b s,5H),3.97-3.47(b m,与水的峰值部份重叠，8H)；LC/MS：(ES + )m/z(M+H) + =441,443；HPLC Rt=1.530。 参考文献：酰胺水解(Amide Hydrolysis)：Evans,D.A.；Carter,P.H.；Dinsmore,C.J.；Barrow,J.C.；Katz,J.L.；Kung,D.W.Tetrahedron Lett.1997,38,4535和其中提及的参考文献。 式I化合物之制备 实例1 将吖吲哚与芳香族硼试剂偶联的代表性进程(下述之实例2-14的共同进程之实例)：1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(4-氟苯基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡的制备，为在计划15中描述之步骤E的实例。在密封的试管中，在1.5毫升DMF和1.5毫升水中，混合1-(苯甲酰基)-3-(R)-甲基-4-[(7-氯-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡，中间物5a(20毫克，0.049毫莫耳)、4-氟苯基硼酸，中间物14a-9(8.2毫克，0.059毫莫耳)、Pd(Ph3P)4(5毫克)和K2CO3(20毫克，0.14毫莫耳)。将该反应加热至110-120℃ 10小时。在将该混合物冷却至室温以下之后，将其倒入20毫升水中。以EtOAc(4x20毫升)萃取该溶液。浓缩混合的萃取物，得到残余物，使用Shimadzu自动化制备HPLC系统纯化，得到化合物1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(4-氟苯基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡(1.8毫克，7.9%)。关于C27H24FN4O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：471.18；实验值471.08。HPLC保留时间：1.12分钟(管柱A)。 实例2-14 根据下列的共同方法，以类似实例1之制备的方式，制备实例2-14。 使吖吲哚与芳香族硼试剂偶联的代表性进程：在密封的试管中，在1.5毫升DMF和1.5毫升水中，混合适当之经取代吖吲哚中间物(0.049毫莫耳)、适当之硼酸衍生物(0.059毫莫耳)、Pd(Ph3P)4(5毫克)和K2CO3(20毫克，0.14毫莫耳)。将该反应加热至110-120℃ 10小时。在将该混合物冷却至室温以下之后，将其倒入20毫升水中。以EtOAc(4x20毫升)萃取该溶液。在真空中浓缩混合的萃取物，得到残余物，使用Shimadzu自动化制备HPLC系统纯化，提供想要的化合物。 实例2 根据上述的共同方法，从中间物5g和4-氯苯基硼酸，中间物14a-10开始，制备实例2，提供1-苯甲酰基-4-[(7-(4-氯苯基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C27H24FN4O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：473.14；实验值473.13。HPLC保留时间：1.43分钟(管柱B)。 实例3 根据上述的共同方法，从中间物5a和3-胺基-4-甲苯基硼酸，中间物14a-11开始，制备实例3，提供1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(3-胺基-4-甲苯基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C27H24ClN4O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：482.22；实验值482.25。HPLC保留时间：1.35分钟(管柱B)。 实例4 根据上述的共同方法，从中间物5g和4-羟羰基苯基硼酸，中间物14a-12开始，制备实例4，提供1-苯甲酰基-4-[(7-(4-羧基-苯基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C27H24ClN4O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：483.17；实验值483.10。HPLC保留时间：1.00分钟(管柱 A)。 实例5 根据上述的共同方法，从1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-氯-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡和3,4-亚甲二氧基苯基硼酸，中间物14a-13开始，制备实例5，提供1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C28H25-N4O5之MS m/z：(M+H) + 计算值：497.18；实验值497.03。HPLC保留时间：1.41分钟(管柱B)。 实例6 根据上述的共同方法，从中间物5a和呋喃-2-基硼酸开始，制备实例6，提供1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(呋喃-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H23N4O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：443.17；实验值443.12。HPLC保留时间：1.20分钟(管柱A)。 实例7 根据上述的共同方法，从中间物5g和呋喃-2-基硼酸，开始，制备实例7，提供1-苯甲酰基-4-[(7-(呋喃-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C24H21N4O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：429.16；实验值428.98。HPLC保留时间：1.36分钟(管柱A)。 实例8 根据上述的共同方法，从中间物5g和苯并呋喃-2-基硼酸开始，制备实例8，提供1-苯甲酰基-4-[(7-(苯并呋喃-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C28H23N4O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：479.17；实验值479.09。HPLC保留时间：1.67分钟(管柱B)。 实例9 根据上述的共同方法，从中间物5a和噻吩-2-基硼酸开始，制备实例9，提供1-(苯甲酰基)-3-(R)-甲基-4-[(7-(噻吩-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H23N4O3S之MS m/z：(M+H) + 计算值：459.15；实验值459.10。HPLC保留时间：1.20分钟(管柱A)。 实例10 根据上述的共同方法，从中间物5g和吡啶-4-基硼酸开始，制备实例10，提供1-(苯甲酰基)-4-[(7-(吡啶-4-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H22N5O3之 MS m/z：(M+H) + 计算值：440.17；实验值440.10。HPLC保留时间：0.97分钟(管柱A)。 实例11 根据上述的共同方法，从中间物5g和喹啉-8-基硼酸，中间物14a-14开始，制备实例11，提供1-苯甲酰基-4-[(7-(喹啉-8-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H22N5O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：490.19；实验值490.09。HPLC保留时间：1.34分钟(管柱B)。 实例12 根据上述的共同方法，从中间物5a和2,4-二甲氧基嘧啶-5-基硼酸，中间物14a-4开始，制备实例12，提供1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C27H27N6O5之MS m/z：(M+H) + 计算值：515.20；实验值515.28。HPLC保留时间：1.17分钟(管柱B)。 实例13 根据上述的共同方法，从中间物5b和2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸，中间物14a-4开始，制备实例13，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。 1 H NMR(500兆赫兹，CD3OD)δ 8.71(s,1H),8.64(s,1H),8.21(s,1H),7.48(s,5H),4.15(s,3H),4.13(s,3H),3.84(s,3H),3.64-3.34(m,8H)。关于C29H35N6O6之MS m/z：(M+H) + 计算值：531.20；实验值531.26。HPLC保留时间：1.09分钟(管柱A)。 实例14 根据上述的共同方法，从中间物5b和吡啶-4-基硼酸开始，制备实例14，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(吡啶-4-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C26H24N5O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：470.18；实验值470.32。HPLC保留时间：1.02分钟(管柱A)。 实例15 将吖吲哚与芳香族锡试剂偶联的代表性进程(下述之实例16-53的共同进程之实例)：实例15，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-(1,1-二甲乙基胺羰基)-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡的制备，为在计划15中描述之步骤E的实例。在密封的试管中，在1.5毫升二烷中，混合1-苯甲酰基-4-[(7-氯-4-甲氧基-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡，中间物5b(20毫克)、2-(1,1-二甲乙基胺羰基)-5-三丁基锡烷基-吡(1.2当量，27毫克)和Pd(Ph3P)4(1毫克)。将该反应加热至110-120℃ 10小时。在将该混合物冷却至室温以下之后，将其倒入5毫升水中。以EtOAc(4x5毫升)萃取该溶液。在真空中浓缩混合的萃取物，得到残余物，使用Shimadzu自动化制备HPLC系统纯化，得到化合物1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-(1,1-二甲乙基胺羰基)-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡(1毫克)；关于C30H32N7O5之MS m/z：(M+H) + 计算值：570.25；实验值570.43。HPLC保留时间：1.83分钟(管柱B)。 实例16-54 根据下列的共同方法，以类似对于实例15之制备描述的方法，制备实例16-54。 使吖吲哚与芳香族锡试剂偶联的代表性进程：在密封的试管中，在1.5毫升二烷中，混合适当之吖吲哚(0.049毫莫耳)、适当之锡烷(0.059毫莫耳)和Pd(Ph3P)4(1毫克。将该反应加热至110-120℃ 10小时。在将该混合物冷却至室温以下之后，将其倒入5毫升水中。以EtOAc(4x5毫升)萃取该溶液。浓缩混合的萃取物，得到残余物，使用Shimadzu自动化制备HPLC系统纯化，提供想要的化合物。 实例16 根据上述的共同方法，从中间物5a和嘧啶-5-基三丁基锡，中间物14-9开始，制备实例16，提供1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(嘧啶-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H23N6O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：455.18；实验值455.17。HPLC保留时间：1.33分钟(管柱B)。 实例17 根据上述的共同方法，从中间物5g和嘧啶-5-基三丁基锡，中间物14-9开始，制备实例17，提供1-苯甲酰基-4-[(7-(嘧啶-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H23N6O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：441.17；实验值441.07。HPLC保留时间：1.30分钟(管柱B)。 实例18 根据上述的共同方法，从中间物5a和吡啶-3-基三丁基锡，中间物14a-2开始，制备实例18，提供1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(吡啶-3-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C26H24N5O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：454.19；实验值454.17。HPLC保留时间：1.11分钟(管柱A)。 实例19 根据上述的共同方法，从中间物5g和吡啶-2-基三丁基锡，中间物14a-19开始，制备实例19，提供1-苯甲酰基-4-[(7-(吡啶-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H22N5O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：440.17；实验值440.07。HPLC保留时间：1.40分钟(管柱B)。 实例20 根据上述的共同方法，从中间物5a和噻唑-2-基三丁基锡，中间物14a-21开始，制备实例20，提供1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(噻唑-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C24H22N5O3S之MS m/z：(M+H) + 计算值：460.14；实验值460.15。HPLC保留时间：1.48分钟(管柱B)。 实例21 根据上述的共同方法，从中间物5g和噻唑-2-基三丁基锡，中间物14a-21开始，制备实例21，提供1-苯甲酰基-4-[(7-(噻唑-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C23H20N5O3S之MS m/z：(M+H) + 计算值：446.13；实验值446.03。HPLC保留时间：1.44分钟(管柱B)。 实例22 根据上述的共同方法，从中间物5b和1-甲基吡唑-3-基三丁基锡开始，制备实例22，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(1-甲基-吡唑-3-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H25N6O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：473.19；实验值473.28。HPLC保留时间：1.18分钟(管柱B)。 实例23 根据上述的共同方法，从中间物5b和中间物14-9开始，制备实例23，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(嗒-4-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H23N6O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：471.18；实验值471.26。HPLC保留时间：1.20分钟(管柱B)。 实例24 根据上述的共同方法，从中间物5b和2-胺基嘧啶-5-基三丁基锡开始，制备实例24，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-胺基-嘧啶-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H24N7O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：486.19；实验值486.24。HPLC保留时间：1.19分钟(管柱A)。 实例25 根据上述的共同方法，从中间物5b和吡啶-3-基三丁基锡，中间物14a-2开始，制备实例25，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(吡啶-3-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C26H24N5O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：470.18；实验值470.19。HPLC保留时间：1.04分钟(管柱A)。 实例26 根据上述的共同方法，从中间物5b和2-胺基吡-5-基三丁基锡，中间物14-28开始，制备实例26，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-胺基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H24N7O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：486.19；实验值470.19。HPLC保留时间：1.13分钟(管柱B)。 实例27 根据上述的共同方法，从中间物5b和1-甲基咪唑-2-基三丁基锡，中间物14-5开始，制备实例27，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(1-甲基-咪唑-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H25N6O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：473.18；实验值473.27。HPLC保留时间：1.07分钟(管柱B)。 实例28 根据上述的共同方法，从中间物5b和1-甲基吡咯-2-基三丁基锡，中间物14a-15开始，制备实例28，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(1-甲基-吡咯-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C26H26N5O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：472.20；实验值470.26。HPLC保留时间：1.11分钟(管柱A)。 实例29 根据上述的共同方法，从中间物5i和1-甲基吡唑-3-基三丁基锡开始，制备实例29，提供1-苯甲酰基-4-[(4-氟-7-(1-甲基-吡唑-3-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C24H22FN6O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：461.17；实验值461.24。HPLC保留时间：1.36分钟(管柱A)。 实例30 根据上述的共同方法，从中间物5i和嗒-4-基三丁基锡，中间物14-8开始，制备实例30，提供1-苯甲酰基-4-[(4-氟-7-(嗒-4-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。 1 H NMR(500兆赫兹，CD3OD)δ 9.72(s,1H),9.39(s,1H),8.42(m,2H),8.22(s,1H),7.47(s,5H),3.84-3.38(m,8H)。关于C24H20FN6O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：459.16；实验值459.25。HPLC保留时间：1.26分钟(管柱A)。 实例32 根据上述的共同方法，从中间物5b和吡-2-基三丁基锡，中间物14a-1开始，制备实例32，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(吡-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H23N6O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：471.18；实验值471.17。HPLC保留时间：1.35分钟(管柱A)。 实例33 根据上述的共同方法，从中间物5a和吡-2-基三丁基锡，中间物14a-1开始，制备实例33，提供1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(吡-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H23N6O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：455.18；实验值455.26。HPLC保留时间：1.46分钟(管柱A)。 实例34 根据上述的共同方法，从中间物5g和吡-2-基三丁基锡，中间物14a-1开始，制备实例34，提供1-苯甲酰基-4-[(7-(吡-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C24H21N6O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：441.17；实验值441.22。HPLC保留时间：1.22分钟(管柱A)。 实例35 根据上述的共同方法，从中间物5b和噻唑-2-基三丁基锡，中间物14a-21开始，制备实例35，提供1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(噻唑-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C24H25N5O3S之MS m/z：(M+H) + 计算值：476.14；实验值476.20。HPLC保留时间：1.25分钟(管柱B)。 实例36 根据上述的共同方法，从中间物5b和吡啶-2-基三丁基锡，中间物14a-19开始，制备实例36，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(吡啶-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C26H24N5O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：470.18；实验值470.17。HPLC保留时间：1.04分钟(管柱A)。 实例37 根据上述的共同方法，从中间物5j和噻唑-2-基三丁基锡，中间物14a-21开始，制备实例37，提供1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(4-氟-7-(噻唑-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C24-H21FN5O3S之MS m/z：(M+H) + 计算值：478.13；实验值478.13。HPLC保留时间：1.34分钟(管柱A)。 实例38 根据上述的共同方法，从中间物5i和吡唑-3-基三丁基锡开始，制备实例38，提供1-苯甲酰基-4-[(4-氟-7-(吡唑-3-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C23H20FN6O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：447.16；实验值447.15。HPLC保留时间：1.26分钟(管柱A)。 实例39 根据上述的共同方法，从中间物5b和吡唑-3-基三丁基锡开始，制备实例39，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(吡唑-3-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C24H23N6O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：459.18；实验值459.21。HPLC保留时间：1.11分钟(管柱A)。 实例40 根据上述的共同方法，从中间物5b和嘧啶-5-基三丁基锡，中间物14-9开始，制备实例40，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(嘧啶-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H23N6O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：471.18；实验值471.20。HPLC保留时间：1.61分钟(管柱A)。 实例41 根据上述的共同方法，从中间物5j和嘧啶-5-基三丁基锡，中间物14-9开始，制备实例41，提供1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(4-氟-7-(嘧啶-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。 1 H NMR(500兆赫兹，CD3OD)δ 9.26(m,3H),8.39(m,2H),7.56(m,5H),4.72-3.12(m,7H),1.40-0.91(m,3H)；关于C25H22FN6O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：473.17；实验值473.17。HPLC保留时间：1.34分钟(管柱A)。 实例42 根据上述的共同方法，从中间物5i和嘧啶-5-基三丁基锡，中间物14-9开始，制备实例42，提供1-苯甲酰基-4-[(4-氟-7-(嘧啶-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C24H20FN6O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：459.16；实验值459.14。HPLC保留时间：1.28分钟(管柱A)。 实例43 实例43，(R)-1-(苯甲酰基)-3-甲基-4-[(7-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C27H27N6O5之MS m/z：(M+H) + 计算值：515.20；实验值515.28。HPLC保留时间：1.17分钟(管柱B)。 实例44 根据上述的共同方法，从中间物5a和2,3-二氯吡-5-基三丁基锡，中间物14-66开始，制备实例44，提供1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(2,3-二氯-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H20Cl2NaN6O3之MS m/z：(M+Na) + 计算值：545.09；实验值545.29。HPLC保留时间：1.87分钟(管柱B)。 实例45 根据上述的共同方法，从中间物5b和2-乙氧基噻唑-5-基三丁基锡，中间物14-71开始，制备实例45，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-乙氧基-噻唑-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C26H26N5O5S之MS m/z：(M+H) + 计算值：520.17；实验值520.24。HPLC保留时间：1.32分钟(管柱A)。 实例46 根据上述的共同方法，从中间物5b和2-胺基-吡-6-基三丁基锡，中间物14-68开始，制备实例46，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-胺基-吡-6-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H24N7O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：486.19；实验值486.31。HPLC保留时间：1.22分钟(管柱B)。 实例47 根据上述的共同方法，从中间物5b和2-甲磺酰胺基-5-(三-正-丁基锡烷基)吡，中间物14-69开始，制备实例47，提供1-苯甲酰基-4-[(7-(2-甲磺酰胺基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C26H26N7O6S之MS m/z：(M+H) + 计算值：564.17；实验值564.21。HPLC保留时间：1.24分钟(管柱A)。 实例48 根据上述的共同方法，从中间物5b和2,4-二甲氧基-1,3,5-三-6-基三丁基锡，中间物14-70开始，制备实例48，提供1-苯甲酰基-4-[(7-(2,4-二甲氧基-1,3,5-三-6-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C26H26N7O6之MS m/z：(M+H) + 计算值：532.19；实验值532.12。HPLC保留时间：1.28分钟(管柱A)。 实例49 根据上述的共同方法，从中间物5b和嘧啶-2-基三丁基锡，中间物14-67开始，制备实例49，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(嘧啶-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H23N6O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：471.18；实验值471.29。HPLC保留时间：1.21分钟(管柱 A)。 实例50 根据上述的共同方法，从1-(吡啶-2-基)-4-[(4-甲氧基-7-氯-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡和噻唑-2-基三丁基锡，中间物14a-21开始，制备实例50，提供1-(吡啶-2-基)-4-[(4-甲氧基-7-(噻唑-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C24H25N6O4S之MS m/z：(M+H) + 计算值：477.13；实验值477.22。HPLC保留时间：0.98分钟(管柱A)。 实例51 根据上述的共同方法，从中间物5d和嘧啶-5-基三丁基锡，中间物14-9开始，制备实例51，提供1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(嘧啶-5-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H23N6O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：455.18；实验值455.16。HPLC保留时间：0.98分钟(管柱A)。 实例52 根据上述的共同方法，从中间物5d和吡-2-基三丁基锡，中间物14a-1开始，制备实例52，提供1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(吡-2-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H23N6O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：455.18；实验值455.16。HPLC保留时间：1.09分钟(管柱A)。 实例53 根据上述的共同方法，从中间物5d和噻唑-2-基三丁基锡，中间物14a-21开始，制备实例53，提供1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(噻唑-2-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C24H22N5O3S之MS m/z：(M+H) + 计算值：460.14；实验值460.26。HPLC保留时间：1.02分钟(管柱A)。 实例54 根据上述的共同方法，从中间物5d和2-乙氧基噻唑-5-基三丁基锡，中间物14-71开始，制备实例54，提供1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(2-乙氧基-噻唑-5-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C26H26N5O4S之MS m/z：(M+H) + 计算值：504.17；实验值4504.18。HPLC保留时间：1.26分钟(管柱A)。 实例55 将实例15之化合物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-(1,1-二甲乙基胺羰基)-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡(20毫克)溶解于一滴浓硫酸中。在30分钟后，以2毫升甲醇稀释该混合物。将所得的溶液注射到Shimadzu自动化制备HPLC系统内，且HPLC纯化得到实例55之化合物，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-胺羰基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡(1毫克)；关于C26H24N7O5之MS m/z：(M+H) + 计算值：514.78；实验值514.22。HPLC保留时间：1.44分钟(管柱B)。 实例56 将过量的NH4Cl(27毫克)加至在DMF中之1-(苯甲酰基)-3-(R)-甲基-4-[(6-氰基-7-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡(20毫克)和NaN3(16毫克)的溶液中。将该反应加热至回流12小时。在冷却之后，在减低的压力下浓缩该混合物，并使用Shimadzu自动化制备HPLC系统纯化残余物，得到1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(6-四唑-1-基)-7-吖吲哚-3-基]-氧代乙酰基]六氢吡(6.3毫克)；关于C22H21N8O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：445.17；实验值3445.16。HPLC保留时间：1.42分钟(管柱B)；管柱B：PHX-LUNA C18 4.6 x 30毫米。 实例57 制备1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(甲氧基甲胺基)羰基)-4-吖吲哚-3-基]-氧代乙酰基]六氢吡：在室温下搅拌在二氯甲烷(10毫升)中之中间物13(267毫克)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(248毫克)、四溴化碳(844毫克)、吡啶(202毫克)和三苯膦(668毫克)的混合物10小时。在真空下移除溶剂之后，借着使用硅胶层析法纯化残余物，得到1-(苯甲酰基)-3-(R)-甲基-4-[(7-(甲氧基甲胺基)羰基)-4-吖吲哚-3-基]-氧代乙酰基]六氢吡(56毫克)；关于C24H26N5O5之MS m/z：(M+H) + 计算值：464.19；实验值464.25。HPLC保留时间：1.02分钟(管柱A)。 实例58 根据与在制备实例57时所使用的相同的进程，除了使用中间物11作为起始物质，代替中间物13，来制备实例58。该进程提供1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-(7-(甲氧基甲胺基)羰基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡；关于C24H25ClN5O5之MS m/z：(M+H) + 计算值：498.15；实验值498.12。HPLC保留时间：1.39分钟(管柱A)。 从COOH制备CO-NR1R2的共同进程A 实例59 1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(甲胺基)羰基)-4-吖吲哚-3-基]-氧代乙酰基]六氢吡的制备：在室温下搅拌在四氢呋喃(5毫升)中之中间物11(25毫克)、甲胺(2M在THF中，0.08毫升)、EDC(26毫克)、HOBT(11.2毫克)和二异丙基乙胺(43毫克)的混合物10小时。在真空下移除溶剂之后，借着使用硅胶层析法纯化残余物，得到1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(甲胺基)羰基)-4-吖吲哚-3-基]-氧代乙酰基]六氢吡(13.6毫克)；关于C23H23ClN5O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：468.14；实验值468.03。HPLC保留时间：1.33分钟(管柱A)。 该共同进程A适用于制备实例94和135： 实例94 实例94，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-甲胺基羰基-呋喃-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。 1 H NMR(500兆赫兹，CD3OD)δ 8.37(s,1H),8.06(s,1H),7.48-7.26(m,7H),4.08(s,3H),3.83-3.44(m,8H),2.96(s,3H)。关于C29H26N5O6之MS m/z：(M+H) + 计算值：516.19；实验值516.14。HPLC保留时间：1.35分钟(管柱A)。 实例135 实例135，(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(4-三氟甲基苄胺基)羰基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C30H27F3N5O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：578.20；实验值578.39。HPLC保留时间：1.47分钟(管柱G)。 从COOH制备CO-NR1R2的共同进程B 实例136，(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(4-甲基噻唑-2-基)胺羰基)-4-吖吲哚-3-基]-氧代乙酰基]六氢吡的制备： 在室温下，将五氟苯基(70.3毫克)加至在DMF(5毫升)中之(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-羟羰基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡(146毫克)的溶液中，接着加入EDC(73.23毫克)。在室温下搅拌该反应混合物8小时。以二氯甲烷稀释粗产物，并以水、0.1N HCl和盐水冲洗。将有机相覆以MgSO4脱水，过滤并浓缩。在接下来的反应中使用五氟苯酯，不需进一步纯化。 在室温下，将在DMF(2毫升)中之五氟苯酯(1/3在上述之前项步骤中获得的产物)的溶液，加至在DMF(5毫升)中之经过搅拌的4-甲基-2-胺基-噻唑(39.6毫克)和亨尼格氏碱(49.4毫克)之溶液中。在室温下搅拌该反应混合物16小时。以二氯甲烷稀释粗产物，并以Na2CO3(饱和的)和盐水冲洗。将有机相覆以MgSO4脱水，过滤并浓缩。使用Shimaduz自动化制备HPLC系统纯化，得到(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(4-甲基噻唑-2-基)胺羰基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡(3.6毫克)。关于C26H25N6O4S之MS m/z：(M+H) + 计算值：517.17；实验值517.41。HPLC保留时间：1.25分钟(管柱A)。 该共同进程B适用于制备实例137： 实例137 实例137，(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(噻唑-2-基)胺羰基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H23N6O4S之MS m/z：(M+H) + 计算值：503.15；实验值503.29。HPLC保留时间：1.33分钟(管柱A)。 实例60 1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(咪唑-2-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡的制备：将在甲醇中之中间物10(34毫克)、乙二醛(40%在水中，0.2毫升)和醋酸铵(139毫克)的混合物加热至回流10小时。在冷却之后，在减低的压力下浓缩该混合物，并使用Shimadzu自动化制备HPLC系统纯化残余物，提供1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(咪唑-2-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡(1.8毫克)；关于C24H22ClN6O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：477.14；实验值477.13。HPLC保留时间：1.17分钟(管柱A)。 实例61 根据与用来制备实例60相同的进程，除了使用甲基乙二醛作为起始物质，代替乙二醛，来制备实例61，提供1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(4-甲基-咪唑-2-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡；关于C25H24ClN6O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：491.16；实验值491.13。HPLC保留时间：1.26分钟(管柱A)。 实例62 根据与用来制备实例60相同的进程，除了使用二甲基乙二醛作为起始物质，代替乙二醛，来制备实例62，提供1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(4,5-二甲基-咪唑-2-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡；关于C26H26ClN6O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：505.18；实验值505.10。HPLC保留时间：1.24分钟(管柱A)。 实例63 1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(唑-5-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡的制备：将在MeOH中之中间物10(27.6毫克)、甲苯磺酰基甲胩(12.3毫克)和K2CO3(8.7毫克)的混合物加热至回流10小时。在冷却之后，在减低的压力下浓缩该混合物，并使用Shimadzu自动化制备HPLC系统纯化残余物，提供1-(苯甲酰基)-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(唑-5-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡(17.7毫克)；关于C24H21ClN5O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：478.13；实验值478.03。HPLC保留时间：1.48分钟(管柱A)。 实例64 步骤1：I-64，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(2-丙炔基)羰基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡的制备：在-78℃下，将丙炔锂(21毫克)加至在四氢呋喃(5毫升)中之实例52(41毫克)的溶液中。在-25℃下，在2小时中，以甲醇中止该反应。在真空下移除溶剂之后，将残余物带到进一步的反应中，不需任何纯化。I-64，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(2-丙炔基)羰基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡；关于C25H22ClN4O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：477.13；实验值477.17。HPLC保留时间：1.46分钟(管柱A)。 步骤2：制备实例64 实例64，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(3-甲基-吡唑-5-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡的制备：在室温下搅拌在EtOAc(2毫升)和水(2毫升)中之I-64(得自步骤1之粗产物)和肼(0.22毫升)的混合物24小时。然后在真空下移除溶剂，并使用Shimadzu自动化制备HPLC系统纯化残余物，得到1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(5-氯-7-(3-甲基-吡唑-5-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡(9毫克)；关于C25H24ClN6O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：491.16；实验值491.19。HPLC保留时间：1.42分钟(管柱A)。 实例65-67 制备实例65-67的进程，与先前对于中间物5a之制备描述的进程相同，并如下：在5毫升DMF中，混合7-(4-甲氧苯基)-4-吖吲哚-3-乙醛酸钾，中间物4c(147毫克，0.44毫莫耳)、适当的1-苯甲酰基六氢吡衍生物(0.44毫莫耳)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三-4(3H)-酮(DEPBT)(101毫克，0.44莫耳)和亨尼格氏碱(0.5毫升)。在室温下搅拌该混合物8小时。经由在减低的压力下蒸发，移除DMF，并使用Shimadzu自动化制备HPLC系统纯化残余物，得到相对应的1-苯甲酰基-4-[(7-(4-甲氧苯基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]-六氢吡衍生物。 实例65 根据上文的共同进程，从7-(4-甲氧苯基)-4-吖吲哚-3-乙醛酸钾和1-(苯甲酰基)六氢吡来制备实例65，1-(苯甲酰基)-4-[(7-(4-甲氧基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C27H25N4O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：469.19；实验值469.16。HPLC保留时间：1.26分钟(管柱A)。 实例66 根据上文的共同进程，从7-(4-甲氧苯基)-4-吖吲哚-3-乙醛酸钾和相对应的1-(苯甲酰基)-3-甲基六氢吡来制备实例66，1-苯甲酰基-3-(S)-甲基-4-[(7-(4-甲氧基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C28H27N4O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：483.20；实验值483.17。HPLC保留时间：1.30分钟(管柱A)。 实例67 根据上文的共同进程，从7-(4-甲氧苯基)-4-吖吲哚-3-乙醛酸钾和相对应的1-苯甲酰基-3-甲基六氢吡来制备实例67，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(4-甲氧苯基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C28H27N4O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：483.20；实验值483.16。HPLC保留时间：1.28分钟(管柱A)。 实例68-79和81 根据先前对于实例16-54描述的相同的共同方法，来制备实例68-79和81。 实例68 从中间物5b和2,4-二甲氧嘧啶-6-基锡烷来制备实例68，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。 1 H NMR(500兆赫兹，CDCl3)δ 8.20(s,1H),8.13(s,1H),7.52(s,1H),7.42(m,5H),4.11(s,3H),4.06(s,3H),4.00-3.40(m,8H)。关于C27H27N6O6之MS m/z：(M+H) + 计算值：531.20；实验值531.24。HPLC保留时间：1.54分钟(管柱A)。 实例69 从中间物5b和6-甲氧基吡啶-3-基锡烷来制备实例69，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(6-甲氧基-嘧啶-3-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。 1 H NMR(500兆赫兹，CD3OD)δ 8.69(s,1H),8.63(s,1H),8.11(m,2H),7.49(m,5H),7.10(d,1H,J=8.65赫兹),4.16(s,3H),4.06(s,3H),4.00-3.40(m,8H)。关于C27H26-N5O5之MS m/z：(M+H) + 计算值：500.09；实验值500.20。HPLC保留时间：1.11分钟(管柱A)。 实例70 从中间物5b和2-二乙胺基-噻唑-4-基锡烷来制备实例70，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-二乙胺基-噻唑-4-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。 1 H NMR(500兆赫兹，CD3OD)δ 8.47(s,1H),7.97(m,2H),7.49(m,5H),4.08(s,3H),3.64(m,12H),1.35(m,6H)。关于C28H31N6O4S之MS m/z：(M+H) + 计算值：547.21；实验值547.22。HPLC保留时间：1.35分钟(管柱A)。 实例71 从中间物5b和噻唑-5-基锡烷来制备实例71，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(噻唑-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。 1 H NMR(500兆赫兹，DMSO-d6)δ 9.19(s,1H),8.64(s,1H),8.34(s,1H),8.11(s,1H),7.46(m,5H),4.00(s,3H),3.55(m,8H)。关于C24H22N5O4S之MS m/z：(M+H) + 计算值：476.14；实验值476.17。HPLC保留时间：1.13分钟(管柱A)。 实例72 从中间物5b和2-二甲胺基-吡-5-基锡烷来制备实例72，提供1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(2-二甲胺基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C27H28N7O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：514.22；实验值514.29。HPLC保留时间：1.27分钟(管柱A)。 实例73 从中间物5b和呋喃-2-基锡烷来制备实例73，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(呋喃-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H23N4O5之MS m/z：(M+H) + 计算值：459.17；实验值459.25。HPLC保留时间：1.15分钟(管柱A)。 实例74 从中间物5b和唑-2-基锡烷来制备实例74，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(唑-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。 1 H NMR(500兆赫兹，DMSO-d6)δ 9.19(s,1H),8.64(s,1H),8.34(s,1H),8.11(s,1H),7.46(m,5H),4.00(s,3H),3.55(m,8H)。关于C24H22N5O5之MS m/z：(M+H) + 计算值：460.16；实验值460.23。HPLC保留时间：1.22分钟(管柱A)。 实例75 从中间物5b和6-胺基吡啶-2-基锡烷来制备实例75，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-胺基吡啶-6-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C26H25N6O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：485.19；实验值485.24。HPLC保留时间：1.15分钟(管柱A)。 实例76 从中间物5b和6-甲基吡啶-2-基锡烷来制备实例76，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-甲基-吡啶-6-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C27H25N5O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：484.20；实验值484.22。HPLC保留时间：1.24分钟(管柱A)。 实例77 从中间物5b和6-甲氧吡啶-2-基锡烷来制备实例77，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-甲氧基-吡啶-6-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C27H26N5O5之MS m/z：(M+H) + 计算值：500.19；实验值500.23。HPLC保留时间：1.26分钟(管柱A)。 实例78 从中间物5b和2-乙酰胺基-噻唑-5-基锡烷来制备实例78，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-乙酰胺基-噻唑-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C26H25N6O5S之MS m/z：(M+H) + 计算值：533.16；实验值533.18。HPLC保留时间：1.21分钟(管柱A)。 实例79 从中间物5b和2-乙胺基-吡-5-基锡烷来制备实例79，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-乙胺基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C27H28N7O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：514.22；实验值514.18。HPLC保留时间：1.31分钟(管柱A)。 实例88 从中间物5b和2-乙基-噻唑-5-基锡烷来制备实例88，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-乙基-噻唑-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C26H26N5O4S之MS m/z：(M+H) + 计算值：504.17；实验值514.32。HPLC保留时间：1.50分钟(管柱A)。 实例89 从中间物5k和2-异丁基-噻唑-5-基锡烷来制备实例89，提供1-苯甲酰基-4-[(7-(2-异丁基-噻唑-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C27H28N5O3S之MS m/z：(M+H) + 计算值：502.19；实验值502.26。HPLC保留时间：1.56分钟(管柱E)。 实例90 从中间物5b和2-异丁基-噻唑-5-基锡烷来制备实例90，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-异丁基-噻唑-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C28H30N5O4S之MS m/z：(M+H) + 计算值：532.20；实验值532.27。HPLC保留时间：1.57分钟(管柱E)。 实例91 从中间物5b和2-(2-丁基)-噻唑-5-基锡烷来制备实例91，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-(2-丁基)-噻唑-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C28H30N5O4S之MS m/z：(M+H) + 计算值：532.20；实验值532.27。HPLC保留时间：1.57分钟(管柱E)。 实例92 从中间物5b和2-(噻唑-2-基)-噻唑-5-基锡烷来制备实例92，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-(噻唑-2-基)-噻唑-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C27H23N6O4S2之MS m/z：(M+H) + 计算值：559.12；实验值559.18。HPLC保留时间：1.55分钟(管柱E)。 实例93 从中间物5b和2-甲硫基-噻唑-5-基锡烷来制备实例93，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-甲硫基-噻唑-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H24N5O4S2之MS m/z：(M+H) + 计算值：522.13；实验值522.17。HPLC保留时间：1.45分钟(管柱E)。 实例95 从中间物5i和吡-2-基锡烷来制备实例95，提供1-苯甲酰基-4-[(4-氟-7-(吡-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。 1 H NMR(500兆赫兹，CDCl3)δ 9.89(s,1H),8.70-8.34(m,4H),7.46(m,5H),3.80-3.50(m,8H)。关于C24H20FN6O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：459.16；实验值459.33。HPLC保留时间：1.46分钟(管柱G)。 实例100 从中间物5b和2-甲胺基-3-甲氧基-吡-5-基锡烷来制备实例100，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-甲胺基-3-甲氧基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。 1 H NMR(500兆赫兹，CD3OD)δ 8.65(s,1H),8.43(s,1H),7.95(s,1H),7.45(m,5H),4.21(s,3H),4.12(s,3H),3.89-3.32(m,8H),3.06(s,3H)。关于C27H28N7O5之MS m/z：(M+H) + 计算值：530.22；实验值530.19。HPLC保留时间：1.31分钟(管柱A)。 实例101 从中间物5b和2-胺基-3-甲氧基-吡-5-基锡烷来制备实例101，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-胺基-3-甲氧基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。 1 H NMR(500兆赫兹，CD3OD)δ 8.67(s,1H),8.34(s,1H),7.96(s,1H),7.48(m,5H),4.22(s,3H),4.12(s,3H),3.92-3.32(m,8H)关于C26H26N7O5之MS m/z：(M+H) + 计算值：516.20；实验值516.23。HPLC保留时间：1.27分钟(管柱A)。 实例102 从中间物51和吡-2-基锡烷来制备实例102，提供1-吡啶甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(吡-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。 1 H NMR(500兆赫兹，CD3OD)δ 9.59(s,1H),8.79-7.51(m,8H),4.13(s,3H),3.95-3.34(m,8H)关于C24H22N7O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：472.17；实验值472.25。HPLC保留时间：1.15分钟(管柱A)。 实例103 从中间物51和2-二甲胺基-吡-5-基锡烷来制备实例103，提供1-吡啶甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-二甲胺基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C26H27N8O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：515.22；实验值515.16。HPLC保留时间：1.29分钟(管柱A)。 实例104 从中间物5b和6-吖-苯并呋喃-2-基锡烷来制备实例104，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(6-吖-苯并呋喃-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。 1 H NMR(500兆赫兹，CDCl3)δ 8.48(d,1H,J=8.5赫兹),8.36(s,1H),8.30(s,1H),8.02(s,1H),7.64(d,1H,J=8.55赫兹),7.41(m,4H),6.92(s,1H),4.12(s,3H),3.87-3.38(m,8H)。关于C28H24N5O5之MS m/z：(M+H) + 计算值：510.18；实验值510.33。HPLC保留时间：1.33分钟(管柱A)。 实例105 从中间物5m和2-二甲胺基-吡-5-基锡烷来制备实例105，提供(R)-1-吡啶甲酰基-3-甲基-4-[(7-(2-二甲胺基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于 C26H27N8O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：499.22；实验值499.27。HPLC保留时间：1.17分钟(管柱A)。 实例106 从中间物5n和2-二甲胺基-吡-5-基锡烷来制备实例106，提供(S)-1-吡啶甲酰基-3-甲基-4-[(7-(2-二甲胺基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。 1 H NMR(500兆赫兹，CD3OD)δ 9.08-7.49(m,9H),5.00-3.15(m,13H),1.44-1.27(m,3H)。关于C26H27N8O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：499.22；实验值499.27。HPLC保留时间：1.19分钟(管柱A)。 实例109 从中间物5m和噻唑-5-基锡烷来制备实例109，提供(R)-1-吡啶甲酰基-3-甲基-4-[(7-(噻唑-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。 1 H NMR(500兆赫兹，CD3OD)δ 9.42-7.49(m,9H),4.98-3.14(m,7H),1.43-1.26(m,3H)。关于C23H21N6O3S之MS m/z：(M+H) + 计算值：461.14；实验值461.28。HPLC保留时间：1.11分钟(管柱A)。 实例110 从中间物5n和噻唑-5-基锡烷来制备实例110，提供(S)-1-吡啶甲酰基-3-甲基-4-[(7-(噻唑-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。 1 H NMR(500兆赫兹，CD3OD)δ 9.44-7.48(m,9H),4.98-3.15(m,7H),1.43-1.26(m,3H)。关于C23H21N6O3S之MS m/z：(M+H) + 计算值：461.14；实验值461.27。HPLC保留时间：1.13分钟(管柱A)。 实例111 从中间物5f和2-胺基-吡-6-基锡烷来制备实例111，提供(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(2-胺基-吡-6-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。 1 H NMR(500兆赫兹，CD3OD)δ 8.68-7.45(m,10H),4.89-3.13(m,7H),1.39-0.99(m,3H)。关于C25H24N7O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：470.19；实验值470.31。HPLC保留时间：1.30分钟(管柱A)。 实例112 从中间物5f和2-胺基-吡啶-6-基锡烷来制备实例112，提供(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(2-胺基-吡啶-6-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。 1 H NMR(500兆赫兹，CD3OD)δ 8.65-6.89(m,11H),4.90-3.12(m,7H),1.39-0.99(m,3H)。关于C26H25N6O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：469.20；实验值469.32。HPLC保留时间：1.26分钟(管柱A)。 实例113 从中间物5f和2-胺基-吡啶-5-基锡烷来制备实例113，提供(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(2-胺基-吡啶-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。 1 H NMR(500兆赫兹，CD3OD)δ 8.75-7.19(m,11H),4.91-3.12(m,7H),1.38-1.25(m,3H)。关于C26H25N6O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：469.20；实验值469.34。HPLC保留时间：1.05分钟(管柱A)。 实例114 从中间物5f和5-胺基-吡啶-2-基锡烷来制备实例114，提供(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(5-胺基-吡啶-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。 1 H NMR(500兆赫兹，CD3OD)δ 8.67-7.20(m,11H),4.88-3.13(m,7H),1.39-1.25(m,3H)。关于C26H25N6O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：469.20；实验值469.33。HPLC保留时间：1.22分钟(管柱A)。 实例115 从中间物5b和2-甲胺基-吡-5-基锡烷来制备实例115，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-甲胺基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。 1 H NMR(500兆赫兹，CD3OD)δ 8.90(s,1H),8.61(s,1H),8.18(s,1H),7.92(s,1H),7.46(m,5H),4.12(s,3H),3.85-3.40(m,8H),3.02(s,3H)。关于C26H26N7O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：500.20；实验值500.23。HPLC保留时间：1.24分钟(管柱A)。 实例116 从中间物5b和2-(2-吡咯啶酮-1-基)-噻唑-5-基锡烷来制备实例116，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-吡咯啶酮-1-基)噻唑-5-基)-6-吖吲哚-3-基]-氧代乙酰基]六氢吡。关于C28H27N6O5S2之MS m/z：(M+H) + 计算值：559.18；实验值559.11。HPLC保留时间：1.39分钟(管柱E)。 实例117 从中间物5b和2-甲氧基-嘧啶-5-基锡烷来制备实例117，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C26H25N6O5之MS m/z：(M+H) + 计算值：501.19；实验值501.12。HPLC保留时间：1.21分钟(管柱E)。 实例118 从中间物5b和2-(吡咯-1-基)-嘧啶-5-基锡烷来制备实例118，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-(吡咯-1-基)-嘧啶-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C29H26N7O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：536.20；实验值536.33。HPLC保留时间：1.44分钟(管柱C)。 实例119 从中间物5b和嘧啶-4-基锡烷来制备实例119，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(嘧啶基-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。 1 H NMR(500兆赫兹，CD3OD)δ 9.29(s,1H),8.88(d,1H,J=5.4赫兹),8.48(d,1H,J=5.25赫兹),8.26(s,1H),8.18(s,1H),7.43(m,8H),4.13(s,3H),3.85-3.47(m,5H)。关于C28H23N6O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：471.18；实验值471.32。HPLC保留时间：1.35分钟(管柱G)。 实例120 从中间物5b和嗒-3-基锡烷来制备实例120，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(嗒-3-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。 1 H NMR(500兆赫兹，CD3OD)δ 9.16(s,1H),8.77(d,1H,J=8.5赫兹),8.26(d,1H,J=3.05赫兹),8.18(s,1H),7.68(m,1H),7.43(m,8H),4.13(s,3H),3.85-3.47(m,5H)。关于C25H23N6O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：471.18；实验值471.16。HPLC保留时间：1.35分钟(管柱G)。 实例125 从中间物5i和嘧啶-4-基锡烷来制备实例125，提供1-苯甲酰基-4-[(4-氟-7-(嘧啶-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。 1 H NMR(500兆赫兹，CD3OD)δ 9.36(s,1H),8.96(d,1H,J=5.35赫兹),8.58(d,1H,J=5.10赫兹),8.43(s,1H),8.38(s,1H),7.43(m,5H),3.85-3.47(m,8H)。关于C24H20FN6O2之MS m/z：(M+H) + 计算值：459.16；实验值459.15。HPLC保留时间：1.48分钟(管柱A)。 实例126 从中间物5i和唑-2-基锡烷来制备实例126，提供(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[7-(唑-2-基)-4-吖吲哚-3-基]-氧代乙酰基]六氢吡。关于C24H22N5O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：444.17；实验值444.25。HPLC保留时间：1.13分钟(管柱A)。 实例131 从中间物5p和噻唑-2-基锡烷来制备实例131，提供1-苯甲酰基-4-[7-(噻唑-2-基)-4-吖吲哚-3-基]-氧代乙酰基]六氢吡。关于C23H20N5O3S之MS m/z：(M+H) + 计算值：446.13；实验值446.04。HPLC保留时间：1.12分钟(管柱A)。 实例80 实例80，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-胺基-噻唑-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡的制备：在80℃下搅拌实例78(9毫克)、TFA(3毫升)和水(1毫升)的混合物10小时。在真空下移除溶剂之后，借着使用硅胶层析法纯化残余物，得到1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-胺基-噻唑-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡(3毫克)；关于C24H23N6O5S之MS m/z：(M+H) + 计算值：491.15；实验值491.21。HPLC保留时间：1.20分钟(管柱A)。 实例81 从中间物5b和呋喃-3-基锡烷来制备实例81，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(呋喃-3-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H23N4O5之MS m/z：(M+H) + 计算值：459.17；实验值459.24。HPLC保留时间：1.13分钟(管柱A)。 实例150 从中间物5f和5-胺基-吡-2-基锡烷来制备实例150，提供(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(5-胺基-吡-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H24N7O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：470.19；实验值470.19。HPLC保留时间：1.14分钟(管柱G)。 实例153 从中间物5f和2-胺基-嘧啶-5-基锡烷来制备实例153，提供(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(2-胺基-嘧啶-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H24N7O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：470.19；实验值470.22。HPLC保留时间：1.07分钟(管柱G)。 实例147 在室温下，以N-苯甲酰基六氢吡盐酸盐，DEBPT(15毫克，0.05毫莫耳)和亨尼格氏碱(34微升，0.2毫莫耳)处理在DMF(1毫升)中之中间物5i(16.5毫克，0.05毫莫耳)18小时。在真空中移除溶剂，并借着逆相制备HPLC纯化残余物。收集显示正确的LC/MS(ES + )m/z(M+H) + =501的溶离份，浓缩并再度使用制备TLC纯化(5% MeOH/CH2Cl2)，得到白色固体状之标题化合物。 1 H NMR(500兆赫兹，CDCl3)δ 11.2(s,1H),10.0(s,1H),9.21(s,1H),8.51(s,1H),8.41(s,1H),8.40(m,1H),8.32(s,1H),7.62(m,1H),7.45(m,5H),3.90-3.50(bm,8H)。 实例156 从中间物5b和4,4-二甲基唑啉-2-基锡烷来制备实例156，提供1-苯甲酰基-4-[(7-(4,4-二甲基唑啉-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C27H28N5O5之MS m/z：(M+H) + 计算值：490.21；实验值490.22。HPLC保留时间：1.20分钟(管柱C)。 实例169 从中间物5b和2-(4-吡啶羧酰胺基)-噻唑-5-基锡烷来制备实例169，提供1-苯甲酰基-4-[(7-(2-(4-吡啶羧酰胺基)-噻唑-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C30H26N7O5S之MS m/z：(M+H) + 计算值：596.17；实验值596.14。HPLC保留时间：1.32分钟(管柱C)。 实例82-86、98、107、108、129、130、132、133、134 根据先前对于实例2-14描述的共同进程，来制备实例82-86、98、107、108、127、128、129、130、132、133和134。 实例82 从中间物5b和噻吩-2-基硼酸来制备实例82，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(噻吩-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H23N4O4S之MS m/z：(M+H) + 计算值：475.14；实验值475.31。HPLC保留时间：1.14分钟(管柱A)。 实例83 从中间物5b和噻吩-2-基硼酸来制备实例83，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(噻吩-3-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H23N4O4S之MS m/z：(M+H) + 计算值：475.14；实验值475.33。HPLC保留时间：1.16分钟(管柱A)。 实例84 从中间物5b和5-羰基噻吩-2-基硼酸来制备实例84，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(5-羰基-噻吩-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C26H23N4O5S之MS m/z：(M+H) + 计算值：503.14；实验值503.23。HPLC保留时间：1.31分钟(管柱A)。 实例85 从中间物5b和5-羰基呋喃-2-基硼酸来制备实例85，提供1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(5-羰基-呋喃-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C26H23N4O6之MS m/z：(M+H) + 计算值：487.16；实验值487.28。HPLC保留时间：1.44分钟(管柱A)。 实例86 从中间物5d和4-甲基噻吩-2-基硼酸来制备实例86，提供1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(4-甲基-噻吩-2-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C26H25N4O3S之MS m/z：(M+H) + 计算值：473.16；实验值473.26。HPLC保留时间：1.28分钟(管柱A)。 实例98 从中间物5d和2-苯并呋喃基硼酸来制备实例98，提供1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(苯并呋喃-2-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。 1 H NMR(500兆赫兹，CDCl3)δ 8.24(s,1H),8.09(s,1H),7.70-7.26(m,10H),4.03(s,3H),3.97-3.49(m,8H)。关于C29H25N4O5之MS m/z：(M+H) + 计算值：509.18：实验值509.18。HPLC保留时间：1.50分钟(管柱A)。 实例107 从中间物5m和2-苯并呋喃基硼酸来制备实例107，提供(R)-1-吡啶甲酰基-3-甲基-4-[(7-(苯并呋喃-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。 1 H NMR(500兆赫兹，CD3OD)δ 8.77-7.38(m,12H),4.99-3.16(m,7H),1.44-1.27(m,3H)。关于C28H24N5O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：494.18；实验值494.24。HPLC保留时间：1.35分钟(管柱A)。 实例108 从中间物5n和2-苯并呋喃基硼酸来制备实例108，提供(S)-1-吡啶甲酰基-3-甲基-4-[(7-(苯并呋喃-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C28H24N5O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：494.18；实验值494.23。HPLC保留时间：1.37分钟(管柱A)。 实例127 从中间物5i和苯并噻吩-2-基硼酸来制备实例127，提供(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(苯并噻吩-2-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C29H25N4O3S之MS m/z：(M+H) + 计算值：509.16；实验值509.21。HPLC保留时间：1.42分钟(管柱A)。 实例128 从中间物5i和噻吩-2-基硼酸来制备实例128，提供(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(噻吩-2-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H23N4O3S之MS m/z：(M+H) + 计算值：459.15；实验值459.27。HPLC保留时间：1.22分钟(管柱A)。 实例129 从中间物5i和噻吩-3-基硼酸来制备实例129，提供(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(噻吩-3-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H23N4O3S之MS m/z：(M+H) + 计算值：459.15；实验值459.34。HPLC保留时间：1.31分钟(管柱A)。 实例130 从中间物5i和2,5-二甲基-异唑-4-基硼酸来制备实例130，提供(R)-1-苯甲酰基-3-甲基-4-[(7-(2,5-二甲基-异唑-4-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C26H26N5O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：472.20；实验值472.28。HPLC保留时间：1.14分钟(管柱A)。 实例132 从中间物5p和2-甲羰基-噻吩-5-基硼酸来制备实例132，提供1-苯甲酰基-4-[(7-(2-甲羰基-噻吩-5-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C26H23N4O4S之MS m/z：(M+H) + 计算值：487.14；实验值487.20。HPLC保留时间：1.14分钟(管柱A)。 实例133 从中间物5p和2-羰基-噻吩-5-基硼酸来制备实例133，提供1-苯甲酰基-4-[(7-(2-羰基-噻吩-5-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H21N4O4S之MS m/z：(M+H) + 计算值：473.13；实验值473.11。HPLC保留时间：1.14分钟(管柱A)。 实例134 从中间物5p和4-甲基-噻吩-2-基硼酸来制备实例134，提供1-苯甲酰基-4-[(7-(4-甲基-噻吩-2-基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H23N4O3S之MS m/z：(M+H) + 计算值：459.15；实验值459.08。HPLC保留时间：1.26分钟(管柱G)。 实例152 实例152之制备： 将THF(2毫升)加至酸中间物16(30毫克，68微莫耳)、3-胺基吡啶(26毫克，0.27毫莫耳)和DMAP(50毫克，0.41毫莫耳)的混合物中，然后加入EDC(60毫克，0.31毫莫耳)。在周围温度下搅拌该反应混合物16小时。LC/MS分析指出大部份产物为活化酯。然后将该反应混合物加至3-胺基吡啶(400毫克，4.25毫莫耳)的DMF(2毫升)中，并在周围温度下搅拌16小时。在加入MeOH(4毫升)之后，借着制备逆相HPLC纯化该反应混合物，得到标题化合物的TFA盐，使用方法：开始% B=30，最后% B=75，梯度时间=25分钟，流速=25毫升/分钟，管柱：YMC C18 5微米20x100毫米，溶离份收集：10.41-11.08分钟。 1 H NMR(DMSO-d6)δ 13.04(s,1H),11.17(s,1H),9.17(s,1H),8.53(s,1H),8.35(m,3H),7.44(b s,6H),3.75-3.37(b m,8H)；LC/MS：(ES + )m/z：(M+H) + =517,519；HPLC Rt=1.653。 实例143 实例143之制备： 将1,4-二烷(1毫升)和ii(30毫克，78微莫耳)加至中间物5q(31毫克，65微莫耳)和Pd(PPh3)4(20毫克，17微莫耳)的混合物中。在密封的试管中加热该反应混合物至145℃ 4小时。在冷却至周围温度之后，将MeOH(4毫升)加至该反应混合物中，然后过滤。借着制备逆相HPLC纯化滤液，得到标题化合物的TFA盐，使用方法：开始% B=25，最后% B=90，梯度时间=20分钟，流速=25毫升/分钟，管柱：YMC C18 5微米20x100毫米，溶离份收集：11.14-11.92分钟。 1 H NMR(DMSO-d6)δ 12.71(s,1H),9.01(s,1H),8.36(s,1H),8.27(s,1H),8.08(s,1H),7.44(b s,5H),7.44(b s,2H),3.75-3.37(b m,8H)；LC/MS：(ES + )m/z：(M+H) + =490,492；HPLC Rt=2.250。 实例149 实例149之制备： 在0℃下，将亚硝酸钠(22毫克，0.32莫耳)装入在硫酸(5%，2毫升)中之实例143化合物(12毫克，24微莫耳)的悬浮液中。在0℃下搅拌该反应混合物30分钟，然后在周围温度下搅拌1小时。在加入MeOH(4毫升)之后，借着制备逆相HPLC纯化滤液，得到标题化合物的TFA盐，使用方法：开始% B=20，最后% B=85，梯度时间=15分钟，流速=25毫升/分钟，管柱：YMC C18 5微米20x100毫米，溶离份收集：10.67-11.36分钟。 1 H NMR(DMSO-d6)δ 12.62(s,1H),8.45(s,1H),8.35(s,1H),8.29(s,1H),8.18(s,1H),7.44(b s,5H),3.80-3.30(b m,8H)；LC/MS：(ES + )m/z：(M+H) + =491,493；HPLC Rt=2.193。 实例144 实例144之制备： 将1,4-二烷(1毫升)和iii(77毫克，210微莫耳)加至中间物5q(50毫克，105微莫耳)和Pd(PPh3)4(50毫克，43微莫耳)的混合物中。在密封的试管中加热该反应混合物至145℃ 16小时。在冷却至周围温度之后，将MeOH(4毫升)加至该反应混合物中，然后过滤。借着制备逆相HPLC纯化滤液，得到标题化合物的TFA盐，使用方法：开始% B=15，最后% B=100，梯度时间=20分钟，流速=25毫升/分钟，管柱：YMC C18 5微米20x100毫米，溶离份收集：11.80-12.31分钟。 1 H NMR(CD3OD)δ 9.32(s,1H),9.25(s,2H),8.50(s,1H),8.44(s,1H),7.47(b s,5H),4.00-3.44(b m,8H)；LC/MS：(ES + )m/z：(M+H) + =475,477；HPLC Rt=1.833。 实例87 实例87，1-苯甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(2-羟羰基-呋喃-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡的制备：在室温下搅拌在CH3-CN(3毫升)和水(0.5毫升)之混合溶液中的实例85化合物(19毫克)、NaClO2(9.2毫克)之混合物24小时。借着1N NaOH(1毫升)使该反应中止之后，以二乙醚(3x10毫升)萃取该混合物。以1N HCl酸化液相，得到黄色的固体沉淀物(5毫克)，显示其为产物。关于C26H23N6O7之MS m/z：(M+H) + 计算值：503.16；实验值503.19。HPLC保留时间：1.37分钟(管柱A)。 将-NH2基团转变为-NHCOR基团的共同进程 实例99，1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(2-乙酰胺基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡的制备：将1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(2-胺基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡(4毫克)和乙酸酐(20毫克)溶解于吡啶(0.5毫升)中。在室温下搅拌该反应3小时。在以MeOH(1毫升)中止该反应之后，浓缩溶剂得到残余物，使用Shimadzu自动化制备HPLC系统纯化，提供3.0毫克的想要化合物1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(2-乙酰胺基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。 1 H NMR(500兆赫兹，CD3OD)δ 9.58(s,1H),9.25(s,1H),8.45(s,1H),8.10(s,1H),7.49(m,5H),4.12(s,3H),3.84-3.35(m,8H),2.27(s,3H)。关于C27H26N7O5之MS m/z：(M+H) + 计算值：528.20；实验值528.22。HPLC保留时间：1.33分钟(管柱A)。 将-NH2基团转变为-OH基团的共同进程 实例97，1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(2-羟基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡的制备：将1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(2-胺基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡(15毫克)和NaNO2(10毫克)加至H2SO4溶液(0.1毫升浓H2SO4，以0.3毫升水稀释)中。在室温下搅拌该反应1小时。然后以饱和的Na2CO3溶液(10毫升)中和该反应混合物。浓缩溶剂得到残余物，使用Shimadzu自动化制备HPLC系统纯化，提供4.2毫克的想要化合物1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(2-羟基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。 1 H NMR(500兆赫兹，CD3OD)δ 8.55(s,1H),8.44(s,1H),8.31(s,1H),8.01(s,1H),7.49(m,5H),4.12(s,3H),3.84-3.64(m,8H)。关于C25H23N6O5之MS m/z：(M+H) + 计算值：487.17；实验值487.22。HPLC保留时间：1.13分钟(管柱A)。 该共同进程适用于制备实例121、122、123、124、155、157和162。 实例121 实例121，(R)-1-(苯甲酰基)-3-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(2-羟基-吡-6-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H23N6O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：471.18；实验值471.17。HPLC保留时间：1.39分钟(管柱G)。 实例121-2 在制备实例121的期间，分离实例121-2，(R)-1-(苯甲酰基)-3-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(2-羟基-4-氧代-吡-6-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H23N6O5之MS m/z：(M+H) + 计算值：487.17；实验值487.17。HPLC保留时间：1.08分钟(管柱G)。 实例122 实例122，(R)-1-(苯甲酰基)-3-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(2-羟基-吡啶-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C26H24N5-O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：470.18；实验值470.17。HPLC保留时间：1.03分钟(管柱G)。 实例123 实例123，(R)-1-(苯甲酰基)-3-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(2-羟基-吡啶-6-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C26H24N5O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：470.18；实验值470.14。HPLC保留时间：1.28分钟(管柱G)。 实例124 实例124，(R)-1-(苯甲酰基)-3-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(5-羟基-吡啶-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C26H24N5-O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：470.18；实验值470.13。HPLC保留时间：1.21分钟(管柱G)。 实例138的制备 实例138，1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(1-甲基吡-2-酮-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡的制备：将1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(2-羟基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡(6毫克)、MeI(5毫克)和K2CO3(4毫克)溶解于丙酮(5毫升)中。在室温下搅拌该反应4小时。在过滤掉固体之后，浓缩母液，得到残余物，使用Shimadzu自动化制备HPLC系统纯化，提供3.0毫克的想要化合物，1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(1-甲基吡-2-酮-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C26H25N6O5之MS m/z：(M+H) + 计算值：501.19；实验值501.14。HPLC保留时间：1.08分钟(管柱G)。 实例139 将中间物4i溶解于DMF(2毫升)中，并在其中加入N-苯甲酰基-(R)-甲基六氢吡盐酸盐(0.092克，0.45毫莫耳)和3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三-4(3H)-酮(DEPBT，0.180克，0.60毫莫耳)，接着加入N,N-二异丙基乙胺(0.15毫升。0.87毫莫耳)。在室温下搅拌该反应混合物2小时，然后在高度真空下蒸发挥发物。在该混合物中加入水，诱导沉淀，并过滤固体，在真空中脱水。借着制备薄层层析法纯化粗制的固体(5% MeOH/CH2Cl2)，并以乙醚进行后续的冲洗，得到标题化合物； 1 H NMR(CDCl3)δ 8.78(s,1H),8.32(s,1H),8.28(s,1H),7.84(s,1H),7.44(b s,5H),6.56(s,1H),5.00-3.00(b m,7H),1.45-1.20(b s,3H)；LC/MS：(ES + )m/z：(M+H) + =521,523；HPLC Rt=1.677。 实例140 根据上述的共同进程(Sn-偶联)，制备标题化合物。 1 H NMR：8.41(m,1H)；8.33(m,1H)；8.16(m,1H)；7.53(m,1H)；7.47(bs,5H)；3.97-3.54(m,8H)。LC/MS：(ES + )m/z：(M+H) + =448，Rt=1.28分钟。 实例141 根据上述的共同进程(Sn-偶联)，制备标题化合物。 1 H NMR：9.71-9.70(m,1H)；8.80-8.79(m,1H)；8.66-8.42(m,2H)；8.41-8.35(m,2H)；7.99-7.92(m,1H)；7.69-7.53(m,1H)；7.48-7.44(m,1H)；5.05-3.15(m,8H)。LC/MS：(ES + )m/z：(M+H) + =474，Rt=1.26分钟。 实例144 实例144的制备： 将1,4-二烷(1毫升)和iii(77毫克，210微莫耳)加至中间物5q(50毫克，105微莫耳)和Pd(PPh3)4(50毫克，43微莫耳)的混合物中。在密封的试管中加热该反应混合物至145℃ 16小时。在冷却至周围温度之后，将MeOH(4毫升)加至该反应混合物中，然后过滤。借着逆相HPLC纯化滤液，得到标题化合物的TFA盐，使用方法：开始% B=15，最后% B=100，梯度时间=20分钟，流速=25毫升/分钟，管柱：YMC C18 5微米20x100毫米，溶离份收集：11.80-12.31分钟。 1 H NMR(CD3OD)δ 9.32(s,1H),9.25(s,2H),8.50(s,1H),8.44(s,1H),7.47(bs,5H),4.00-3.44(b m,8H)；LC/MS：(ES + )m/z：(M+H) + =475,477：HPLC Rt=1.833。 实例145 依据上述关于实例146和中间物4k的进程，制备标题化合物。 1 H NMR：8.35-8.33(m,2H)；8.11(s,1H)；7.89(s,1H)；7.43(bs,5H)；3.89-3.49(m,8H)。LC/MS：(ES + )m/z：(M+H) + =448，Rt=1.18分钟。 实例146 将中间物4m(0.26毫莫耳)溶解于DMF(1毫升)中，并以N-苯甲酰基六氢吡盐酸盐(59毫克，0.26毫莫耳)、DEBPT(79毫克，0.26毫莫耳)和亨尼格氏碱(90微升，0.52毫莫耳)处理，并在室温下搅拌该反应混合物18小时。在真空中移除溶剂，并借着逆相制备HPLC纯化残余物。收集显示正确LC/MS：(ES + )m/z(M+H) + =449的溶离份，浓缩并再度使用制备TLC纯化(5% MeOH/CH2Cl2)，得到白色固体状之标题化合物。 1 H NMR(500兆赫兹，CDCl3)δ 10.7(s,1H),9.00(s,1H),8.54(s,1H),8.39(s,1H),7.45(m,5H),3.9-3.5(bm,8H)。 实例148 使用与对于制备中间物5i之最后步骤描述的相同的偶联条件，从中间物4n来制备标题化合物。 1 H NMR：8.82(m,1H)；8.48-8.45(m,1H)；8.37-8.33(m,1H)；8.26-8.23(m,1H)；7.47(bs,5H)；3.97-3.54(m,8H)。LC/MS：(ES + )m/z：(M+H) + =447，Rt=0.94分钟。 实例151 从中间物5l和噻唑-5-基锡烷来制备实例151，提供1-吡啶甲酰基-4-[(4-甲氧基-7-(噻唑-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C23H21N6O4S之MS m/z：(M+H) + 计算值：477.13；实验值477.13。HPLC保留时间：0.94分钟(管柱G)。 实例154 根据上述的共同进程(Sn-偶联)，来制备标题化合物。 1 H NMR：9.23-9.22(m,1H)；8.83-8.81(m,1H)；8.43(m,1H)；8.36(m,1H)；7.75-7.73(m,1H)；7.44(bs,5H)；3.85-3.49(m,8H)。LC/MS：(ES + )m/z：(M+H) + =459，Rt=1.39分钟。 实例155 实例155，1-(苯甲酰基)-4-[(4-甲氧基-7-(2-羟基-吡-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H23N6O5之MS m/z：(M+H) + 计算值：487.17；实验值487.14。HPLC保留时间：1.30分钟(管柱G)。 实例157 实例157，(R)-1-(苯甲酰基)-3-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(5-羟基-吡-2-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H23N6O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：471.18；实验值471.16。HPLC保留时间：1.09分钟(管柱G)。 实例161 进程照常产生A： 1 H NMR(500兆赫兹，DMSO)δ 9.67(s,1H),8.81(s,1H),8.72(d,J=5.4赫兹,1H),8.25(d,J=6.1赫兹,1H),8.00(dd,J=8.2,1.8赫兹,1H),7.68(dd,J=8.2,7.4赫兹,2H),7.60(tt,J=7.4,1.8赫兹,2H),7.48(br s,5H),4.04-3.46(m,8H)。关于C28H24N7O3之MS m/z：(M+H) + 计算值：506.19；实验值506.15。HPLC保留时间：1.21分钟(XTERRA C18 S7 3.0x50毫米)。 实例162 实例162，(R)-1-(苯甲酰基)-3-甲基-4-[(4-甲氧基-7-(2-羟基-嘧啶-5-基)-6-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C25H23N6-O4之MS m/z：(M+H) + 计算值：471.18；实验值471.13。HPLC保留时间：0.95分钟(管柱G)。 实例163 将CuCN(30毫克，0.335毫莫耳)加至在DMF(1毫升)中之中间物5q(50毫克，0.11毫莫耳)的溶液中。将该反应混合物加热至170℃ 30分钟。在冷却至周围温度之后，以MeOH(15毫升)稀释该反应混合物，在重力下过滤，并在真空中蒸发滤液，得到略带褐色的残余物，其为氰基中间物。将叠氮化钠(61毫克，0.95毫莫耳)和氯化铵(50毫克，0.95毫莫耳)加至在DMF(1毫升)中的残余物中。将该混合物加热至90℃ 1小时。然后以MeOH(4毫升)稀释该反应混合物，过滤，并借着制备逆相HPLC纯化滤液，使用方法：开始% B=20，最后% B=80，梯度时间=15分钟，流速=40毫升/分钟，管柱：XTERRA C18 5微米30x100毫米，溶离份收集：11.26-11.71分钟。借着 1 H NMR和HPLC得知该物质是均质的，虽然质谱分析显示在(M+H) + 的额外峰值=431； 1 H NMR(CD3OD)8.41(s,1H),8.12(s,1H),7.47(b s,5H),3.97-3.47(b m,8H)；LC/MS：(ES + )m/z：(M+H) + =465,467；HPLC Rt=1.937。 实例164 从中间物5a和4-羟羰基苯基硼酸来制备实例164，提供1-苯甲酰基-4-[(7-(4-羟羰基苯基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C28H25N4O5之MS m/z：(M+H) + 计算值：497.18；实验值497.22。HPLC保留时间：1.20分钟(管柱C)。 实例165 以类似实例143之化合物的方式，从中间物5r开始制备实例165之化合物，但在125℃下22小时，并借着制备薄层层析法纯化(4% MeOH/CH2Cl2)。 1 H NMR(CDCl3)δ 11.85(s,1H),9.91(d,J=1.6赫兹,1H),8.70(d,J=2.6赫兹,1H),8.65(dd,J=1.6,2.6赫兹,1H),8.52(s,1H),8.35(d,J=3.1赫兹,1H),3.73(b m,2H),3.56(bm,4H),3.53(b m,2H),1.48(s,9H)；LC/MS：(ES + )m/z：(M+H) + =471,473；HPLC Rt=1.690。 实例167 将中间物4m(0.098毫莫耳)溶解于DMF(1毫升)中，并以N-[5-(2-溴呋喃基)]六氢吡盐酸盐(30毫克，0.098毫莫耳)、DEBPT(60毫克，0.19毫莫耳)和亨尼格氏碱(70微升，0.19毫莫耳)处理，并在室温下搅拌该反应混合物18小时。在真空中移除溶剂，并借着逆相制备HPLC纯化残余物。收集显示出正确LC/MS：(ES + )m/z：(M+H) + =518,520的溶离份，浓缩并再度使用制备TLC纯化(5% MeOH/CH2Cl2)，得到白色固体状之标题化合物。 1 H NMR(500兆赫兹，CDCl3)δ 10.7(s,1H),9.00(s,1H),8.54(s,1H),8.40(s,1H),7.06(d,J=3.4赫兹,1H),6.46(d,J=3.4赫兹,1H),3.90-3.66(bm,8H)。 实例168 借着使用与I-64，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(2-丙炔基)羰基-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡之制备相同的进程，从1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(甲氧基甲胺基)羰基)-4-吖吲哚-3-基]-氧代乙酰基]六氢吡和2-噻吩基锂的反应，来制备实例168，1-苯甲酰基-3-(R)-甲基-4-[(7-(2-噻吩羰基)-4-吖吲哚-3-基)-氧代乙酰基]六氢吡。关于C26H23N4O4S之MS m/z：(M+H) + 计算值：487.14；实验值487.11。HPLC保留时间：1.31分钟(管柱A)。 此后将应用下列的定义。 生物学 ．"uM"意指微莫耳浓度；．"mL"意指毫升；．"μl"意指微升；．"mg"意指毫克；在下文中描述用来获得在表1-5中报告之结果的材料和实验进程。 细胞： ．病毒-产制-在含有10%胎牛血清(FBS,Sigma,St.Louis,MO)的杜贝可氏(Dulbecco's)经过修改的鹰氏培养基(Life Technologies,Gaithersburg,MD)中繁殖人类胚胎肾脏细胞株，293。 ．病毒-感染-在含有10%胎牛血清(FBS,Sigma,St.Louis,MO)，并补充有0.2毫克/毫升选择试剂(Life Technologies,Gaithersburg,MD)和0.4毫克/毫升辛欧西(Zeocin)(Life Technologies,Gaithersburg,MD)的杜贝可氏经过修改的鹰氏培养基(Life Technologies,Gaithersburg,MD)中繁殖表现HIV-1受体CD4和CCR5的人类表皮细胞株HeLa。 病毒-借着以HIV-1被膜DNA表现载体和含有插入代替HIV-1 nef串行之被膜删除突变和虫萤光素酶报告者基因的前病毒cDNA(Chen等人,参考文献41)，共同-转移感染人类胚胎肾脏293细胞，来产制单一-轮感染报告者病毒。使用脂染AMINE PLUS试剂，按照制造者(Life Technologies,Gaithersburg,MD)的描述，来完成转移感染。 实验 1.以<20 μM的浓度，将化合物加至平铺在96孔培养盘上，细胞密度为每孔5X10 4 个细胞，在100微升含有10%胎牛血清之杜贝可氏经过修改的鹰氏培养基中的HeLaCD4 CCR5细胞中。 2.然后以大约0.01的感染倍率(MOI)，将100微升在杜贝可氏经过修改的鹰氏培养基中的单一-轮感染报告者病毒加至平铺的细胞中，产生每孔200微升之终体基，且终化合物浓度<10 μM。 3.在感染之后72小时收获试样。 4.借着在被感染的细胞中，使用虫萤光素酶报告者基因测定套组(Roche Molecular Biochemicals,Indianapolis,IN)，测量得自病毒DNA的虫萤光素酶表现，来监视病毒的感染。移出被感染细胞的上清液，并在每孔中加入50微升杜贝可氏经过修改的鹰氏培养基(无酚红)和按照制造者(Roche Molecular Biochemicals,Indianapolis,IN)之描述，重建的50微升虫萤光素酶测定试剂。然后借着使用Wallac微β闪烁计数器测量发光，定量虫萤光素酶活性。 5.借着以在缺乏化合物之下观察到之细胞感染的百分比，定量在每种化合物的存在下，在被感染之细胞中的虫萤光素酶表现程度，并从100中减去这类决定值，来计算每种化合物的抑制百分比。 6.EC50提供比较本发明化合物之抗病毒效力的方法。利用Microsoft Excel Xlfit曲线吻合软件，来计算50%抑制的有效浓度(EC50)。对每个化合物，借着使用四参数逻辑模式(模式205)，从在10个不同浓度处计算出的抑制%，产生曲线。在表2-4中出示化合物的EC50数据。表1是在表2-4中之数据的钥匙。 结果 ＊ 这些化合物中有些已经在低于其EC50的浓度下测试，但显示一些引起抑制的能力，并因此应该在较高的浓度下评估，来决定精确的EC50。 在表2-5中，X2、X4等等表示附接点。 在表5中所示的5-吖抑制剂，可从中间物1a或2s，或相对应的7-去溴-7-氯中间物来制备，其可以类似的方法和在本文中的方法，或借着使用其他在本文中描述的方法来制备。 在表2a中的化合物，举例说明某些许多额外的抑制剂，其可借着使用在本文中所含有，或在表2中化合物之制备中举例说明的方法学来制备。 在表4a中的抑制剂，可使用在表4中对于制备实例而说明的类似进程来制备。 在上述的测定中，使用%抑制作为判断标准，发现所有下文表6的化合物均是极有效的。在表6中，X2、X4等等，代表附接点。在10uM的浓度下，绝大多数的化合物显示出超过98%的抑制。以下列方式计算在10 μM的数据： 在10μM处以外插法推定%抑制的方法 使用以上的共同进程，并借着下列的方法，获得表6中的数据。并未报告所有化合物的数据，因为在表2中借着另一种方法报告了所有化合物的数据。借着以在缺乏化合物之下观察到之细胞感染的百分比，定量在化合物的存在下，在被感染之细胞中的虫萤光素酶表现程度，并从100中减去这类决定值，来计算每种化合物的抑制百分比。关于在低于10μM浓度下测试的化合物，借着外插法，使用Mocrosoft Excel试算表软件的XLfit曲线吻合特征，决定在10μM处的抑制%。借着使用四参数逻辑模式(XLfit模式205：y=A+((B-A)/(1+((C/x) D )))，其中A=最小值y，B=最大值y，C=对数EC50，D=斜率因子，且x和y为已知的数据值)，从10个数据点获得曲线(以10种化合物浓度定出抑制%)。利用A和B参数打开，进行外插法。 因此，以该测定为基础，本发明之化合物均是有效的抗病毒抑制剂。 本发明之化合物可以剂量单位调配物的形式，含有传统无-毒性之在药学上可接受的载剂、佐剂和媒剂，以口服、非经肠(包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输液技术)、借着吸入喷雾，或经直肠投与。 因此，根据本发明，进一步提供治疗方法和用来治疗病毒感染，像是HIV感染和AIDS的医药组合物。该治疗涉及对需要这类治疗的患者，投与医药组合物，其包括药学载剂和在治疗上有效之含量的本发明化合物。 医药组合物可以是可口服投与之悬浮液或锭剂的形式；鼻喷雾、无菌的注射用制品，例如像是无菌的注射用含水或含油悬浮液或栓剂。 当以悬浮液之形式口服投药时，根据在药学调配之技艺中已熟知的技术来制备这些组合物，并可含有增量用的微晶纤维素，作为悬浮剂的藻酸或藻酸钠，作为黏度增强剂的甲基纤维素，以及在此项技艺中已知的增甜剂/香料。作为立即释放的锭剂，这些组合物可含有微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖，及/或其他此项技艺中已知的赋形剂、黏合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。 可根据已知的技艺，使用适当的无毒性、非经肠可接受的稀释剂或溶剂，像是甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、林格氏液或等张的氯化钠溶液，或适当的分散或湿润和悬浮剂，像是无菌的、空白的固定油类，包括合成的单-或二甘油类，以及脂肪酸，包括油酸，来调配注射用的溶液或悬浮液。 本发明之化合物可以1至100毫克/公斤体重之剂量范围，分次给药，口服投与人类。一种较佳的剂量范围是1至10毫克/公斤体重口服，分次给药。另一种较佳的剂量范围是1至20毫克/公斤体重口服，分次给药。然而，请了解可对任何患者改变特定的剂量含量和投药频率，并将依据各种因素，包括所使用之特定化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用长度，年龄、体重、一般的健康状况、性别、饮食，投药的模式和时间，排泄的速度，药物的组合，特定病况的严重程度，以及接受治疗的宿主。 计划41a叙述将羧酸转变为炔基酮的方法学。然后可在与肼或羟胺的反应中，分别将炔基酮中间物转变为吡唑或异唑。
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