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5. 发明专利

TWI320783B 雜環化合物 HETEROCYCLIC COMPOUND 有权
简体标题：杂环化合物 HETEROCYCLIC COMPOUND
公开(公告)号：TWI320783B
公开(公告)日：2010-02-21
申请号：TW095112842
申请日：2006-04-11
申请人：大塚製藥股份有限公司
发明人：山下博司 , 黑田英明 , 伊藤展明 , 宮村伸 , 清水聰 , 田中達義 , 大島邦生 , 高橋永 , 松原淳
IPC分类号： C07D , A61K , A61P
CPC分类号： A61K31/496 , C07D405/12 , C07D409/12 , C07D409/14
摘要：本發明提供一種以通式(1)表示之化合物：其中以下式表示之環Q表示(其中表示－NH－CH2－、－N＝CH－、－CH2－NH－或－CH＝N－)；該環Q可具有至少一個選自低級烷基基團、低級烯基基團、等等之取代基；R2表示氫原子或低級烷基基團；和A表示－O－A1－(其中A1表示可經羥基基團取代之伸烷基基團(其中伸烷基基團可包含一個氧原子)或低級伸烯基基團)或低級伸烷基基團)或其鹽。本發明之化合物具有包括中樞神經系統障礙的廣泛治療範圍之精神障礙，沒有副作用且高安全。 The present invention provides a heterocyclic compound represented by the general formula (1): wherein ring Q represented by represents(wherein represents －NH－CH2－, －N＝CH－, －CH2－NH－ or －CH＝N－);the ring Q may have at least one substituent selected from the group consisting of a lower alkyl group, a lower alkenyl group, etc,;R2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;and A represents －o－A1－ (wherein A1 represents an alkylene group which may be substituted with a hydroxy group (wherein the alkylene group may contain one oxygen atom) or a lower alkehylene group) or a lower alkylene group) or a salt thereof. The compound of the present invention has a wide treatment spectrum for mental disorders including central nervous system disorders, no side effects and high safety. 【創作特點】發明的揭示
本發明的目的為提供一種抗精神病藥，其如與已知的典型和非典型抗精伸病藥比較，具有較廣治療範圍、較少副作用和優良的耐受性和安全性。
該等本發明人已對上述問題進行密集的研究且結果在合成具有多巴胺D2受體局部促效劑活性(D2受體局部促效活性)、羥色胺5－HT2A受體拮抗劑活性(5－HT2A受體拮抗劑活性)和腎上腺素α1受體拮抗劑活性(α1受體拮抗劑活性)和除了該等效果之外進一步地具有羥色胺吸收抑制效果(或羥色胺再吸收抑制效果)的新穎化合物獲得成功。根據此發現已經完成本發明。
本發明提供一種以通式(1)表示之雜環化合物：[其中以下式表示之環Q表示(其中表示－NH－CH2－、－N＝CH－、－CH2－NH－或－CH＝N－；和在包含Z和Y的雜環骨架的3－位置和4－位置之間的碳－碳鍵表示單鍵或雙鍵)；環Q可具有至少一個取代基，該取代基係選自低級烷基基團、低級烯基基團、低級炔基基團、羥基基團、低級烷氧基基團、鹵化低級烷基基團、芳基基團、芳基低級烷基基團、芳基低級烷氧基基團、芳羰基基團、低級烯氧基基團、低級烷醯基基團、低級烷醯氧基基團、環烷基基團、環烷基低級烷基基團、鹵素原子、可具有低級烷基基團之胺甲醯基基團、羧基基團、低級烷氧羰基基團、可具有低級烷醯基基團之胺基基團、硝基基團、羥基低級烷基基團、可具有低級烷基基團之胺基低級烷基基團、噻吩基基團、包含1至2個氮原子之飽和3－至8－員雜單環基團－取代之低級烷基基團和酮基基團；R2表示氫原子或低級烷基基團；和A表示－O－A1－(其中A1表示可經羥基基團取代之伸烷基基團(其中伸烷基基團可包含一個氧原子)或低級伸烯基基團)或低級伸烷基基團；其先決條件為當A表示低級伸烷基基團時，其中該環Q表示選自下列之雙環基團：(其中碳－碳鍵表示單鍵或雙鍵)]或其鹽。
本發明提供一種以通式(1)表示之雜環化合物，其中該環Q表示選自下列之雙環基團：和(其中在雙環雜環骨架的3－位置和4－位置之間的碳－碳鍵表示單鍵或雙鍵)；該環Q可具有1至3個取代基，該取代基係選自低級烷基基團、低級烯基基團、低級炔基基團、羥基基團、低級烷氧基基團、鹵化低級烷基基團、苯基基團、苯基低級烷基基團、萘基低級烷基基團、苯基低級烷氧基基團、萘基低級烷氧基基團、苯甲醯基基團、低級烯氧基基團、低級烷醯基基團、低級烷醯氧基基團、環C3－C8烷基基團、環C3－C8烷基低級烷基基團、鹵素原子、可具有低級烷基基團之胺甲醯基基團、羧基基團、低級烷氧羰基基團、可具有低級烷醯基基團之胺基基團、硝基基團、羥基低級烷基基團、可具有低級烷基基團之胺基低級烷基基團、噻吩基基團和包含1至2個氮原子之飽和3－至8－員雜單環基團－取代之低級烷基基團；及A表示－O－A1－(其中A1表示可經羥基基團取代之C1－C6伸烷基基團(其中伸烷基基團可包含一個氧原子))，或其鹽。
本發明提供一種以通式(1)表示之雜環化合物，其中該環Q表示選自下列之雙環基團：
該環Q可具有1至3個取代基，該取代基係選自低級烷基基團、低級烯基基團、低級炔基基團、羥基基團、低級烷氧基基團、鹵化低級烷基基團、苯基基團、苯基低級烷基基團、萘基低級烷基基團、苯基低級烷氧基基團、萘基低級烷氧基基團、苯甲醯基基團、低級烯氧基基團、低級烷醯基基團、低級烷醯氧基基團、環C3－C8烷基基團、環C3－C8烷基低級烷基基團、鹵素原子、可具有低級烷基基團之胺甲醯基基團、羧基基團、低級烷氧羰基基團、可具有低級烷醯基基團之胺基基團、硝基基團、羥基低級烷基基團、可具有低級烷基基團之胺基低級烷基基團、苯基基團、噻吩基基團和吡咯啶基低級烷基基團；和A表示－O－A1－(其中A1表示可經羥基基團取代之C1－C6伸烷基基團(其中伸烷基基團可包含一個氧原子))，或其鹽。
本發明提供一種以通式(1)表示之雜環化合物，其中該環Q表示選自下列之雙環基團：
(該環Q可具有1至3個取代基，該取代基係選自低級烷基基團、低級烯基基團、低級炔基基團、羥基基團、低級烷氧基基團、鹵化低級烷基基團、苯基基團、苯基低級烷基基團、萘基低級烷基基團、苯基低級烷氧基基團、萘基低級烷氧基基團、苯甲醯基基團、低級烯氧基基團、低級烷醯基基團、低級烷醯氧基基團、環C3－C8烷基基團、環C3－C8烷基低級烷基基團、鹵素原子、可具有低級烷基基團之胺甲醯基基團、羧基基團、低級烷氧碳基基團、可具有低級烷醯基基團之胺基基團、硝基基團、羥基低級烷基基團、可具有低級烷基基團之胺基低級烷基基團、噻吩基基團和吡咯啶基低級烷基基團)或其鹽。
本發明提供一種以通式(1)表示之雜環化合物，其中該環Q表示選自下列之雙環基團：(其中在上述雙環雜環骨架的3－位置和4－位置之間的碳－碳鍵表示單鍵或雙鍵)；該環Q其上可具有1至3個取代基，該取代基係選自低級烷基基團、低級烯基基團、低級炔基基團、羥基基團、低級烷氧基基團、鹵化低級烷基基團、苯基基團、苯基低級烷基基團、萘基低級烷基基團、苯基低級烷氧基基團、萘基低級烷氧基基團、苯甲醯基基團、低級烯氧基基團、低級烷醯基基團、低級烷醯氧基基團、環C3－C8烷基基團、環C3－C8烷基低級烷基基團、鹵素原子、可具有低級烷基基團之胺甲醯基基團、羧基基團、低級烷氧羰基基團、可具有低級烷醯基基團之胺基基團、硝基基團、羥基低級烷基基團、可具有低級烷基基團之胺基低級烷基基團、噻吩基基團、吡咯啶基低級烷基基團和酮基基團；及A表示低級伸烷基基團，或其鹽。
本發明提供一種以通式(1)表示之雜環化合物，其中該環Q表示選自下列之雙環基團：(其中在上述雙環雜環骨架的3－位置和4－位置之間的碳－碳鍵表示單鍵或雙鍵)；該環Q可具有1至3個取代基，該取代基係選自低級烷基基團、低級烯基基團、低級炔基基團、羥基基團、低級烷氧基基團、鹵化低級烷基基團、苯基基團、苯基低級烷基基團、萘基低級烷基基團、苯基低級烷氧基基團、萘基低級烷氧基基團、苯甲醯基基團、低級烯氧基基團、低級烷醯基基團、低級烷醯氧基基團、環C3－C8烷基基團、環C3－C8烷基低級烷基基團、鹵素原子、可具有低級烷基基團之胺甲醯基基團、羧基基團、低級烷氧羰基基團、可具有低級烷醯基基團之胺基基團、硝基基團、羥基低級烷基基團、可具有低級烷基基團之胺基低級烷基基團、噻吩基基團和吡咯啶基低級烷基基團，或其鹽。
於以通式(1)表示之雜環化合物或其鹽中，較佳化合物包括選自下列之化合物或其鹽：(1)7－[4－(4－苯並[b]噻吩－4－基－哌－1－基)丁氧基]－1H－喹啉－2－酮、(2)7－[3－(4－苯並[b]噻吩－4－基－哌－1－基)丙氧基]－1H－喹啉－2－酮、(3)7－[3－(4－苯並[b]噻吩－4－基－哌－1－基)丙氧基]－3,4－二氫－1H－喹啉－2－酮、(4)7－[4－(4－苯並[b]噻吩－4－基－哌－1－基)丁氧基]－3,4－二氫－1H－喹啉－2－酮、(5)7－[4－(4－苯並[b]噻吩－4－基－哌－1－基)丁氧基]－1－甲基－3,4－二氫－1H－喹啉－2－酮和(6)6－[3－(4－苯並[b]噻吩－4基－哌－1－基)丙氧基]－3,4－二氫－1H－喹啉－2－酮；或其鹽。
除此之外，於以通式(1)表示之雜環化合物或其鹽之中，較佳化合物包括選自下列之化合物或其鹽：(1)7－[3－(4－苯並[b]噻吩－4－基－哌－1－基)丙氧基]－3,4－二氫－2H－異喹啉－1－酮(2)7－[3－(4－苯並[b]噻吩－4－基－哌－1－基)丙氧基]－2－甲基－3,4－二氫－2H－異喹啉－1－酮、(3)7－[4－(4－苯並[b]噻吩－4－基－哌－1－基)丁氧基]－2－甲基－3,4－二氫－2H－異喹啉－1－酮、(4)7－[4－(4－苯並[b]噻吩－4－基－哌－1－基)丁氧基]－3,4－二氫－2H－異喹啉－1－酮、(5)7－[3－(4－苯並[b]噻吩－4－基－哌－1－基)丙氧基]－2H－異喹啉－1－酮和(6)7－[3－(4－苯並[b]噻吩－4－基－哌－1－基)丙氧基]－2－甲基－2H－異喹啉－1－酮；或其鹽。
本發明提供醫藥組成物，其包含以通式(1)表示之雜環化合物或其鹽作為活性成分且與一種醫藥上可接受的載體混合。根據本發明之醫藥組成物可有效地用於治療或預防中樞神經系統障礙。
根據本發明之醫藥組成物可作為治療或預防中樞神經系統障礙的醫藥組成物，該中樞神經系統障礙係選自：精神分裂症；難治型、頑固性或慢性的精神分裂症；情緒障礙(emotional disturbance)；精神病性障礙(psychotic disorder)；情緒障礙(mood disorder)；第一型躁鬱症(bipolar I type disorder)；第二型躁鬱症(bipolar II type disorder)；抑鬱症；內發性抑鬱；重度抑鬱症；沮喪(melancholy)和難治型憂鬱症(refractory depression)；輕鬱症(dysthymic disorder)；循環情緒症(cyclothymic disorder)；恐慌發作(panic attack)；驚懼症；廣場恐怖；社交恐懼症(social phobia)；強迫行為疾病；創傷後壓力症(post－traumatic stress disorder)；廣泛性焦慮症(generalized anxiety disorder)；急性壓力症(acute stress disorder)；歇斯底里症；身體化症(somatization disorder)；轉化症(conversion disorder)；疼痛症(pain disorder)；疑病症；偽病症(factitious disorder)；解離症(dissociative disorder)；性功能障礙；性慾望障礙症(sexual desire disorder)；性興奮障礙症(sexual arousal disorder)；勃起障礙；神經性厭食症；神經性貪食症(bulimia nervosa)；睡眠障礙；適應障礙(adjustment disorder)；酒精濫用(alcohol abuse)；酒精中毒(alcohol intoxication)；藥癮；興奮劑中毒(stimulant intoxication)；麻醉癮；快感缺乏(anhedonia)；性快感缺失；精神或心智肇因之快感缺乏；與抑鬱症有關之快感缺乏；與精神分裂症有關之快感缺乏；譫妄；認知障礙(cognitive impairment)；與阿耳滋海默症、帕金森氏病症和其他神經退化性疾病有關之認知障礙；由阿耳滋海默症、帕金森氏病症和相關之神經退化性疾病引起之認知障礙；精神分裂症之認知障礙；由難治型、頑固性或慢性的精神分裂症引起之認知障礙；嘔吐；動暈症(motion sickness)；肥胖；偏頭痛；痛(疼痛)；心理遲滯；自閉症(autism disorder)(自閉)；杜雷氏症(Tourette’s disorder)；抽動障礙(tic disorder)；注意力不足/過動障礙症；行為障礙症(conduct disorder)；和唐氏症候群。
本發明提供一種製備醫藥組成物之方法，其包含混合以上述式(1)表示之雜環化合物或其鹽與醫藥上可接受的載體。
本發明提供一種以上述式(1)表示之雜環化合物或其鹽作為藥物的用途。特別提供的是一種以上述式(1)表示之雜環化合物或其鹽作為一種多巴胺D2受體局部促效劑及/或羥色胺5－HT2A受體拮抗劑及/或腎上腺素α1受體拮抗劑及/或羥色胺吸收抑制劑(或羥色胺再吸收抑制劑)的用途。
本發明提供一種治療或預防中樞神經系統障礙之方法，其包含將一種以上述式(1)表示之化合物或其鹽投予至人類或動物。
本發明提供一種製備以上述式(1)表示的雜環化合物之方法：或其鹽，其特徵在於包含一種以下式表示之化合物：
(其中該環Q和A與上述定義相同，和X1表示鹵素原子或其引起與鹵素原子相同取代反應之基團)或其鹽與一種以下式表示之化合物之反應：
(其中R2與上述定義相同)或其鹽。
詳而言之，上述通式(1)中所示之個別基團為下列。
作為低級烷基基團，可提及具有1到6個碳原子之直鏈或支鏈烷基基團。更詳而言之，包括甲基、乙基、正－丙基、異丙基、正－丁基、異丁基、第三－丁基、第二－丁基、正－戊基、1－乙基丙基、異戊基、新戊基、正－己基、1,2,2－三甲基丙基、3,3－二甲基丁基、2－乙基丁基、異己基、3－甲基戊基基團。
作為低級烷氧基基團，可提及具有1到6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基基團。更詳而言之，包括甲氧基、乙氧基、正－丙氧基、異丙氧基、正－丁氧基、異丁氧基、第三－丁氧基、第二－丁氧基、正－戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、正－己氧基、異己氧基、3－甲基戊氧基基團。
作為低級烯基基團，可提及包括反式和順式組態二者之具有1至3個雙鍵和2至6個碳原子之直鏈或支鏈烯基基團。更詳而言之，包括乙烯基、1－丙烯基、2－丙烯基、1－甲基－1－丙烯基、2－甲基－1－丙烯基、2－甲基－2－丙烯基、2－丙烯基、2－丁烯基、1－丁烯基、3－丁烯基、2－戊烯基、1－戊烯基、3－戊烯基、4－戊烯基、1,3－丁二烯基、1,3－戊二烯基、2－戊烯－4－基、2－己烯基、1－己烯基、5－己烯基、3－己烯基、4－己烯基、3,3－二甲基－1－丙烯基、2－乙基－1－丙烯基、1,3,5－己三烯基、1,3－己二烯基、1,4－己二烯基基團。
作為低級炔基基團，可提及具有2至6個碳原子之直鏈或支鏈炔基基團。更詳而言之，包括乙炔基、2－丙炔基、2－丁炔基、3－丁炔基、1－甲基－2－丙炔基、2－戊炔基、2－己炔基基團。
作為鹵素原子，可提及氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
作為鹵化低級烷基基團，可提及經1至7個鹵素原子，較佳1至3個鹵素原子取代之如上說明的低級烷基基團。更詳而言之，包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、二氯氟甲基、2,2－二氟乙基、2,2,2－三氟乙基、五氟乙基、2－氟乙基、2－氯乙基、3,3,3－三氟丙基、七氟丙基、2,2,3,3,3－五氟丙基、七氟異丙基、3－氯丙基、2－氯丙基、3－溴丙基、4,4,4－三氟丁基、4,4,4,3,3－五氟丁基、4－氯丁基、4－溴丁基、2－氯丁基、5,5,5－三氟戊基、5－氯戊基、6,6,6－三氟己基、6－氯己基、全氟己基。
作為芳基基團，例如，可提及苯基、聯苯基、萘基基團和作為苯基環或萘環上之取代基，包括低如上說明之級烷基基團(較佳地具有1到6個碳原子之直鏈或支鏈烷基基團)、如上說明之低級烷氧基基團(較佳地具有1到6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基基團)、和可具有1至3個選自硝基基團和鹵素原子之基團的苯基、聯苯基、或萘基基團。
芳基基團之特殊例子包括苯基、2－(或3－或4－)甲基苯基、2－(或3－或4－)硝基苯基、2－(或3－或4－)甲氧基苯基、2－(或3－或4－)氯苯基、聨苯基、α－萘基、β－萘基基團。
作為芳基低級烷基基團，可提及如上說明之低級烷基基團(較佳地具有1到6個碳原子之直鏈或支鏈烷基基團)，其具有1至3個，較佳地一個如上說明之芳基基團。
芳基低級烷基基團之特殊例子包括苯甲基、2－(或3－或4－)甲基苯甲基、2－(或3－或4－)硝基苯甲基、2－(或3－或4－)甲氧基苯甲基、2－(或3－或4－)氯苯甲基、1－(或2－)苯基乙基、1－甲基－1－苯基乙基、1,1－二甲基－2－苯基乙基、1,1－二甲基－3－苯基丙基、α－萘基甲基、β－萘基甲基基團。
作為芳基低級烷氧基基團，可提及如上說明之低級烷氧基基團(較佳地具有1到6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基基團)，其具有1至3個，較佳地一個如上說明之芳基基團。芳基低級烷氧基基團之特殊例子包括苯甲氧基、2－(或3－或4－)甲基苯甲氧基、2－(或3－或4－)硝基苯甲氧基、2－(或3－或4－)甲氧基苯甲氧基、2－(或3－或4－)氯苯甲基、1－(或2－)苯基乙氧基、1－甲基－1－苯基乙氧基、1,1－二甲基－2－苯基乙氧基、1,1－二甲基－3－苯基丙氧基、α－萘基甲氧基、β－萘基甲氧基基團。
作為芳羰基基團的芳基部分，可提及如上述說明之芳基基團。芳羰基基團之特殊例子包括苯甲醯基、2－(或3－或4－)甲基苯甲醯基、2－(或3－或4－)硝基苯甲醯基、2－(或3－或4－)甲氧基苯甲醯基、2－(或3－或4－)氯苯甲醯基、α－萘醯基、β－萘醯基基團。
作為低級烯氧基基團，可提及如上述說明之具有低級烯基基團的低級烯氧基基團(較佳地具有1至3個雙鍵和2至6個碳原子之直鏈或支鏈烯氧基基團)。更詳而言之包括者為乙烯氧基、1－丙烯氧基、1－甲基－1－丙烯氧基、2－甲基－1－丙烯氧基、2－丙烯氧基、2－丁烯氧基、1－丁烯氧基、3－丁烯氧基、2－戊烯氧基、1－戊烯氧基、3－戊烯氧基、4－戊烯氧基、1,3－丁二烯氧基、1,3－戊二烯氧基、2－戊烯－4－基氧基、2－己烯氧基、1－己烯氧基、5－己烯氧基、3－己烯氧基、4－己烯氧基、3,3－二甲基－1－丙烯氧基、2－乙基－1－丙烯氧基、1,3,5－己三烯氧基、1,3－己二烯氧基、1,4－己二烯氧基基團。
作為低級烷醯基基團，可提及具有1到6個碳原子之直鏈或支鏈烷醯基基團。更詳而言之，包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、第三－丁羰基、己醯基基團。
作為低級烷醯氧基基團，可提及具有1到6個碳原子之直鏈或支鏈烷醯氧基基團。更詳而言之，包括甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、戊醯氧基、第三－丁羰氧基、己醯氧基基團。
作為環烷基基團，可提及具3至8個碳原子之環C3－C8烷基基團。其例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基基團。
作為環烷基低級烷基基團，可提及如上述說明之低級烷基基團，其具有1至3個，較佳地一個如上述說明之環烷基基團(較佳地，具3至8個碳原子之環C3－C8烷基基團)。更詳而言之包括環丙基甲基、環己基甲基、2－環丙基乙基、1－環丁基乙基、環戊基甲基、3－環戊基丙基、4－環己基丁基、5－環庚基戊基、6－環辛基己基、1,1－二甲基－2－環己基乙基、2－甲基－3－環丙基丙基基團。
作為可具有低級烷基基團之胺甲醯基基團，可提及如上述說明之胺甲醯基基團，其可具有1至2個低級烷基基團(較佳地，具有1到6個碳原子之烷基基團)。更詳而言之包括者為胺甲醯基、N－甲基胺甲醯基、N,N－二甲基胺甲醯基、N－甲基－N－乙基胺甲醯基基團。
作為低級烷氧羰基基團，可提及該等具有如上述說明之低級烷氧基部分，較佳地具有1到6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧羰基基團者。更詳而言之包括者為甲氧羰基、乙氧羰基、正－丙氧羰基、異丙氧羰基、正－丁氧羰基、異丁氧羰基、第三－丁氧羰基、第二－丁氧羰基、正－戊氧羰基、新戊氧基、正－己氧羰基、異己氧羰基、3－甲基戊氧羰基基團。
作為可具有低級烷醯基基團之胺基基團，可提及該等具有一個如上述說明之低級烷醯基基團(較佳地具有1到6個碳原子之直鏈或支鏈烷醯基基團)。更詳而言之，例子包括胺基、N－甲醯胺基、N－乙醯胺基基團。
作為羥基低級烷基基團，可提及如上述說明之具有1至5個，較佳地1至3個羥基基團的低級烷基基團(較佳地，具有1到6個碳原子之直鏈或支鏈烷基基團)。更詳而言之包括者為羥甲基、2－羥乙基、1－羥乙基、3－羥丙基、2,3－二羥丙基、4－羥丁基、3,4－二羥丁基、1,1－二甲基－2－羥乙基、5－羥戊基、6－羥己基、3,3－二甲基－3－羥丙基、2－甲基－3－羥丙基、2,3,4－三羥丁基、全羥己基基團。
作為可具有低級烷基基團之胺基低級烷基基團，可提及具有1至5個，較佳地一個胺基基團(其可具有1至2個如上述說明之低級烷基基團(較佳地，具有1到6個碳原子之直鏈或支鏈烷基基團))的如上述說明之低級烷基基團(較佳地，具有1到6個碳原子之直鏈或支鏈烷基基團)。更詳而言之，該等可具有低級烷基基團之胺基低級烷基基團之例子包括胺基甲基、2－胺乙基、1－胺乙基、3－胺丙基、4－胺丁基、5－胺戊基、6－胺己基、1,1－二甲基－2－甲基－3－胺丙基、N,N－二甲胺基甲基、N－甲基－N－乙胺基甲基、N－甲胺基甲基、2－(N－甲胺基)乙基、1－甲基－2－(N,N－二甲胺基)乙基、2－(N,N－二甲胺基)乙基、2－(N,N－二乙胺基)乙基、2－(N,N－二異丙胺基)乙基、3－(N,N－二甲胺基)丙基、3－(N,N－二乙胺基)丙基基團。
作為包含1至2個氮原子基團之飽和3－至8－員雜單環基團，例如，可提及氮呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌啶基、哌基嗎福啉基、硫嗎福啉基基團(較佳地包含1至2個氮原子基團之飽和5－至6－員雜單環基團例如吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、N－哌啶基、吡唑啶基和哌基)。
作為包含1至2個氮原子之飽和3－至8－員雜單環基團－取代之低級烷基基團，可提及具有1至2個(較佳地一個)如上述說明之包含1至2個氮原子的飽和3－至8－員(較佳地5－至6－員)雜單環基團的如上述說明之低級烷基(較佳地，具有1到6個碳原子之直鏈或支鏈烷基基團)。更詳而言之，包括[(1－、2－或3－)氮呾基]甲基、[(1－、2－或3－)吡咯啶基]甲基、[(1－、2－或4－)－咪唑啶基]甲基、[(1－、3－或4－)－吡唑啶基]甲基、[(1－、2－、3－或4－)－哌啶基]甲基、[(2－、3－或4－)嗎福啉基]甲基、2－[(1－、2－或3－)吡咯啶基]乙基、1－[(1－、2－或3－)－吡咯啶基]乙基、3－[(1－、2－或3－)哌啶基]丙基、4－[(1－、2－或3－)吡咯啶基]丁基、5－[(1－、2－或3－)－哌啶基]戊基。
可經羥基基團取代之伸烷基基團(其中伸烷基基團可包含一個氧原子)之例子包括具有1至12個(較佳地1至6個)碳原子之直鏈或支鏈伸烷基基團(其中伸烷基基團可包含一個氧原子)例如亞甲基、伸乙基、三亞甲基、2－甲基三亞甲基、2－羥基三亞甲基、3－羥基四亞甲基、3－甲基四亞甲基、2,2－二甲基三亞甲基、1－甲基三亞甲基、甲基亞甲基、乙基亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、2－乙氧基伸乙基(－CH2 CH2 OCH2 CH2－)、甲氧基亞甲基(－CH2 OCH2－)、1－乙氧基伸乙基(－CH2 CH2 OCH(CH3)－)、2－甲氧基伸乙基(－CH2 OCH2 CH2－)、2－丙氧基伸乙基(－CH2 CH2 CH2 OCH2 CH2－)、3－異丙氧基三亞甲基(－CH(CH3)CH2 OCH2 CH2－)、4－丁氧基四亞甲基(－CH2 CH2 CH2 CH2 OCH2 CH2 CH2 CH2－)、5－戊氧基五亞甲基(－CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 OCH2 CH2 CH2 CH2 CH2－)、6－己氧基六亞甲基(－CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 OCH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2－)、1,1－二甲基－2－甲氧基伸乙基(－CH2 OCH2 C(CH3)2－)、2－甲基－3－乙氧基三亞甲基(－CH2 CH2 OCH2 CH(CH3)CH2－)、3－甲氧基三亞甲基(－CH2 OCH2 CH2 CH2 CH2－)基團。
低級伸烯基基團之例子包括具有1至3個雙鍵和2至6個碳原子之直鏈或支鏈伸烯基基團例如伸乙烯基、1－伸丙烯基、1－甲基－1－伸丙烯基、2－甲基－1－伸丙烯基、2－伸丙烯基、2－伸丁烯基、1－伸丁烯基、3－伸丁烯基、2－伸戊烯基、1－伸戊烯基、3－伸戊烯基、4－伸戊烯基、1,3－伸丁二烯基、1,3－伸戊二烯基、2－伸戊－4－基、2－伸己烯基、1－伸己烯基、5－伸己烯基、3－伸己烯基、4－伸己烯基、3,3－二甲基－1－伸丙烯基、2－乙基－1－伸丙烯基、1,3,5－伸己三烯基、1,3－伸己二烯基、1,4－伸己二烯基基團。
低級伸烷基基團之例子包括具有1到6個碳原子之直鏈或支鏈伸烯基基團例如亞甲基、伸乙基、三亞甲基、2－甲基三亞甲基、3－甲基四亞甲基、2,2－二甲基三亞甲基、1－甲基三亞甲基、甲基亞甲基、乙基亞甲基、四亞甲基、五亞甲基和六亞甲基基團。
以上述通式(1)表示之雜環化合物可以各種類之方法製備，但，例如，其可藉由下列反應式中所示之方法製備。
(其中環Q、A和R2與上述定義相同，和X1表示鹵素原子或其引起與鹵素原子相同取代反應之基團)。
於此，引起與鹵素原子相同取代反應之基團的例子包括低級烷磺醯氧基基團、芳基磺醯氧基基團和芳烷基磺醯氧基基團。
在通式(2)中以X1顯示之鹵素原子與上述定義相同。
作為以X1顯示之低級烷磺醯氧基基團，例子包括具有1到6個碳原子之直鏈或支鏈烷磺醯氧基基團例如甲烷磺醯氧基、乙烷磺醯氧基、正－丙烷磺醯氧基、異丙烷磺醯氧基、正－丁烷磺醯氧基、第三－丁烷磺醯氧基、正－戊烷磺醯氧基和正－己烷磺醯氧基基團。
作為以X1顯示之芳基磺醯氧基基團，例子包括苯基磺醯氧基和萘基磺醯氧基基團，其可在苯基環上具有1到3個選自下列的取代基：具有1到6個碳原子之直鏈或支鏈烷基基團、具有1到6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基基團、硝基基團和鹵素原子，例如。可具有一取代基之苯基磺醯氧基基團的特殊例子包括苯基磺醯氧基、4－甲基苯基磺醯氧基、2－甲基苯基磺醯氧基、4－硝基苯基磺醯氧基、4－甲氧基苯基磺醯氧基、2－硝基苯基磺醯氧基、3－氯苯基磺醯氧基基團。萘基磺醯氧基基團之特殊例子包括α－萘基磺醯氧基、β－萘基磺醯氧基基團。
作為以X1顯示之芳烷基磺醯氧基基團，例子包括具有1到6個碳原子和經苯基基團取代之直鏈或支鏈烷磺醯氧基基團、具有1到6個碳原子和經萘基基團取代之直鏈或支鏈烷磺醯氧基基團，該等基團其可在苯基環上具有1到3個選自下列的取代基：具有1到6個碳原子之直鏈或支鏈烷基基團、具有1到6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基基團、硝基基團和鹵素原子，例如。如上所述經萘基基團取代之苯基磺醯氧基基團的特殊例子包括苯甲基磺醯氧基、2－苯乙基磺醯氧基、4－苯丁基磺醯氧基、4－甲基苯甲基磺醯氧基、2－甲基苯甲基磺醯氧基、4－硝基苯甲基磺醯氧基、4－甲氧基苯甲基磺醯氧基、3－氯苯甲基磺醯氧基基團。如上所述經萘基基團取代烷磺醯氧基基團的特殊例子包括α－萘甲基磺醯氧基、β－萘甲基磺醯氧基基團。
以通式(2)表示之化合物和以表示通式(3)之化合物的反應係在沒有溶劑或在惰性溶劑中有或沒有鹼性化合物存在下進行。
惰性溶劑之例子包括水；醚類例如二噁啶、四氫呋喃、二乙醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚；芳香烴類例如苯、甲苯、二甲苯；低級醇類例如甲醇、乙醇、異丙醇；酮類例如丙酮、甲基乙基酮；極性溶劑例如N,N－二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、六甲基磷酸三醯胺、乙腈。
作為鹼性化合物，可廣泛地使用已知化合物，且例子包括鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鋰；鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰；鹼金屬碳酸氫鹽例如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀；鹼金屬類例如鈉、鉀；無機鹼類例如胺化鈉、氫化鈉、氫化鉀和鹼金屬醇化物例如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀；有機鹼類例如三乙胺、三丙胺、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、N－乙基二異丙胺、二甲胺基吡啶、三甲胺、二甲基苯胺、N－甲基嗎福啉、1,5－二氮雜雙環[4.3.0]癸烷－5(DBN)、1,8－二氮雜雙環[5.4.0]十一烷－7(DBU)、1,4－二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)。
對於這些鹼性化合物，可使用單獨一種化合物或二個或多個之組合。
鹼性化合物欲使用之量通常為通式(2)化合物之莫耳量的0.5至10倍，較佳地0.5至6倍。
如果需要，上述反應可以加入作為反應加速劑的鹼金屬碘化物例如碘化鉀，碘化鈉進行。
至於在上述反應式1中之通式(2)的化合物和通式(3)的化合物，後者通常可為前者之莫耳量的至少0.5，較佳地0.5至5倍。
上述反應通常在從室溫至200℃，較佳地從室溫至150℃進行和通常在約1至30小時內完成。
(其中環Q、R2和A1與上述定義相同。X2表示羥基基團、鹵素原子或其引起與鹵素原子相同取代反應之基團)。
以通式(4)表示之化合物和以通式(5a)表示之化合物的反應係與在上述反應式1中以表示通式(2)之化合物和以通式(3)表示之化合物的反應中相同之條件下進行。
在其中X2表示羥基基團之化合物(5a)的情形中，化合物(4)和化合物(5a)之反應可在適當溶劑中於縮合劑存在下進行。
至於此處可使用之溶劑，特殊例子包括鹵化烴類例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳；芳香族烴類例如苯、甲苯、二甲苯；醚類例如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷；酯類例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯；極性溶劑例如乙腈、吡啶、丙酮、DMF、DMSO、六甲基磷酸三醯胺或這些之混合溶劑。
作為縮合劑，可提及偶氮羧酸酯類例如偶氮二羧酸二乙酯和磷化合物例如三苯基膦的混合物。
欲使用之縮合劑的量通常為化合物(4)的量之至少等莫耳，較佳地等莫耳至2倍。
欲使用之化合物(5a)的量通常為化合物(4)的量之至少等莫耳，較佳地等莫耳至2倍。
此反應通常在0至200℃，較佳地在0至150℃下進行和通常在約1至10小時內完成。
[其中R2與上述相同，X3表示鹵素原子或其引起與鹵素原子相同取代反應之基團，A2表示低級伸烷基基團，和該環Q1表示選自下列的雙環基團：(其中碳－碳鍵表示單鍵或雙鍵)；該環環Q1可具有至少一個取代基，該取代基係選自低級烷基基團、低級烯基基團、低級炔基基團、羥基基團、低級烷氧基基團、芳基基團、芳基低級烷基基團、芳基低級烷氧基基團、低級烯氧基基團、低級烷醯基基團、低級烷醯氧基基團、環烷基基團、環烷基(低級)烷基基團、鹵素原子、可具有低級烷基基團之胺甲醯基基團、羧基基團、低級烷氧羰基基團、可具有低級烷醯基基團之胺基基團、硝基基團、羥基低級烷基基團、可具有低級烷基基團之胺基低級烷基基團、噻吩基基團、包含1至2個氮原子的飽和3－至8－員雜單環基團－取代之低級烷基基團和酮基基團]。
以通式(6)表示之化合物和以通式(5b)表示之化合物的反應係在與上述反應式1中的以通式(2)表示之化合物和以通式(3)表示之化合物的反應中相似之條件下完成。
以通式(2)表示之化合物，其用作起始物質，可(例如)根據下列反應式4製備和以通式(5)表示之化合物可(例如)根據下列反應式5製備，分別地。
(其中環Q、A1、X1和X3與上述相同)。
以表示通式(4)之化合物和以表示通式(8)之化合物的反應係在與上述反應式2中的以通式(4)表示之化合物和以通式(5a)表示之化合物的反應中相似之條件下完成。
(其中R2、A和X2與上述相同，和X4表示鹵素原子或其引起與鹵素原子相同取代反應之基團)。
以表示通式(3)之化合物和以表示通式(9)之化合物的反應係在與上述反應式1中的以通式(2)表示之化合物和以通式(3)表示之化合物的反應中相似之條件下完成。通式(3)之化合物和通式(9)之化合物二者為易取得之已知化合物。
在化合物(1)中，於環Q具有羥基基團之化合物可藉由處理一種在化合物(1)中之環Q具有甲氧基基團的化合物在酸存在下於適當溶劑中或沒有溶劑而製備。
至於可使用於此處之惰性溶劑，例子包括水；芳香族烴類例如苯、甲苯、二甲苯；醚類例如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、單甘二甲醚、二甘二甲醚；鹵化烴類例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳；低級醇類例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、第三－丁醇、乙二醇；肪酸類例如乙酸；酯類例如乙酸乙酯、乙酸甲酯；酮類例如丙酮、甲基乙基酮；乙腈、吡啶、DMF、DMSO、六甲基磷酸三醯胺或這些之混合溶劑。
至於該酸，例子包括無機酸類例如氫溴酸、鹽酸、濃硫酸；脂肪酸類例如甲酸、乙酸、有機酸類例如p－甲苯磺酸；路易斯酸類例如氯化鋁、氯化鋅、氯化鐵、氯化錫、三氟化硼、三溴化硼；碘化物類例如碘化鈉、碘化鉀；路易斯酸類和如上所述之碘化物的混合物。
該類酸通常使用於化合物(1)之莫耳量的0.1至15倍，較佳地0.5至10倍是適合的。當反應在沒有溶劑下產生時，該酸通常使用於大量過量。
此反應通常0至150℃，較佳地在約0至100℃完成，和通常約0.5至75小時完成。
使用在各上述反應反式中的起始化合物可為適當的鹽，可藉由各反應獲得之標的化合物可形成一種適當的鹽。該等適當鹽包括舉例於下的化合物(1)之較佳鹽。
化合物(1)之較佳鹽為藥理上可接受的鹽且例子包括金屬鹽類例如鹼金屬鹽類(例如，鈉鹽、鉀鹽、等等)，鹼土金屬鹽類(例如，鈣鹽、鎂鹽、等等)、無機鹼類的鹽類例如銨鹽、鹼金屬碳酸鹽類(例如，碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、等等)、鹼金屬碳酸氫鹽類(例如、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、等等)、鹼金屬氫氧化物(例如，氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、等等)；例如，有機鹼類之鹽類例如三(低級)烷胺(例如、三甲胺、三乙胺、N－乙基二異丙胺基)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲吡啶、二甲胺基吡啶、二甲基苯胺、N－(低級)烷基－嗎福啉(例如、N－甲基嗎福啉)、1,5－二氮雜雙環[4.3.0]壬烯－5(DBN)、1,8－二氮雜雙環[5.4.0]十一烯－7(DBU)、1,4－二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)；無機酸類之鹽類例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽；有機酸之鹽類例如甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸酯、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、碳酸鹽、苦味酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、p－甲苯磺酸鹽、谷胺酸鹽。
除此之外，其中溶劑合物(例如，水合物，乙醇合物等等)加至在各反應式中所顯示的起始化合物和標的化合物之形式的化合物包含在各通式中。作為較佳溶劑合物，可提及水合物。
各個藉由各通式獲得的標的化合物可藉由(例如)在冷卻之後使反應混合物進行單離操作例如過濾、濃縮和萃取以分離粗產物接著習知純化操例如管柱層析法或再結晶作用而從反應混合物單離及純化。
本發明的以通式(1)表示之化合物自然包含異構物例如幾何異構物、立體異構物和對映異構物。
通式(1)的化合物及其鹽可以醫藥製劑之常見形式使用。醫藥製劑係藉由使用通常使用之稀釋劑或賦形劑例如填充劑、增效劑(extending agent)、黏合劑、保濕劑、崩解劑、界面活性劑和潤滑劑製備。至於此醫藥製劑，可視治療目的而選擇各種形式，且典型的例子包括錠劑、藥丸、粉、溶液、懸浮液、乳液、粒劑、膠囊、栓劑、和注射劑(溶液、懸浮液)。
為了成形成錠劑形式，可廣泛地使用在該技藝中習知為載體之各種材料。作為例子，可使用賦形劑例如乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、矽酸鹽；黏合劑例如水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖溶液、澱粉液體、明膠溶液、羧甲基維維素、蟲漆、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯啶酮；崩解劑例如乾澱粉、藻酸鈉、瓊脂粉、昆布糖粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、月桂硫酸鈉、硬脂酸單甘油酸酯、澱粉、乳糖；崩解防止劑例如蔗糖、硬酯、可可脂、氫化油；吸附促進劑例如季銨鹼、月桂硫酸鈉；濕潤劑例如甘油、澱粉；吸收劑例如澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、膠體矽石；潤滑劑例如純化滑石、硬脂酸鹽、硼酸鹽粉、聚乙二醇，例如。此外，若需要錠劑可為備有習知塗層之錠劑，例如，糖衣錠、明膠封膠錠、腸衣錠、膜衣錠或雙層錠、多層錠。
為了成形成藥丸形式，可廣泛地使用在該技藝中習知為載體之各種材料。作為例子，可使用賦形劑例如葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、氫化蔬菜油、高嶺土、滑石；黏合劑例如阿拉伯膠粉、黃蓍膠粉、明膠、乙醇；崩解劑例如昆布糖、瓊脂，例如。
為了成形成栓劑形式，可廣泛地使用在該技藝中習知為載體之各種材料。其例子包括聚乙二醇、可可脂、高級醇、高及醇的酯、明膠、半合成甘油脂，例如。
膠囊通常依照習知方法藉由混合活性成分化合物與上述舉例之各種載體和將其充入硬明膠膠囊、軟膠囊或相似者內而製得。
當製備成注射製液體時，最好將溶液、乳液和懸浮液滅菌和與血液等張且為了形成這些模態，可使用任何習用於該技藝中作為稀釋劑者，和，例如，水、乙醇、聚乙二醇(macrogol)、丙二醇、乙氧化異硬脂醇、聚氧化(polyoxylated)異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯等。
醫藥製劑可包含於足以在此情況中製備等張溶液之量的食鹽、葡萄糖或甘油，且也可加入習知助溶劑、緩衝液、撫慰劑(soothing agent)。如需要可進一步包含顏料、防腐劑、芳香族、調味劑、甜味劑和其他的藥劑。
欲包含在本發明醫藥製劑中的通式(1)之化合物或其鹽的量不被特別地限制但通常在組成物中約1到70%是適當的和較佳約1到30重量%。
本發明醫藥製劑的投予方式沒有特別地限制和可根據製劑之特殊形式、病人之年齡、性別和其他情況、疾病的嚴重性等而投予。例如，在錠劑、藥丸、溶液、懸浮液、乳液、粒劑和膠囊的情況中，其被口服地投予。在注射劑的情況，其單獨地或以與習知替換液體例如葡萄糖和胺基酸之混合物而被靜脈內地投予和如果需要，和製劑也可單獨地被肌內地、皮內地、皮下地或腹腔內地投予。在栓劑的情況中其投予於直腸中。
本發明醫藥製劑之應用劑量係根據劑量計畫、病人之年齡、性別和其他情況，疾病的嚴重性等等適當地選擇，但活性成分化合物的量通常是每天每1公斤體重約0.1到10毫克是適當的。除此之外，活性成分化合物以約1到200毫克之範圍包含在劑量單位形式的製劑中是令人想要的。
本發明之化合物具有D2受體局部促效劑效果、5－HT2A受體拮抗劑效果和羥色胺吸收抑制效果(或羥色胺吸收抑制效果)。
當D2受體局部促效劑效果提高時，其抑制多巴胺能性(DA)神經傳遞(dopaminergic neurotransmission)，和當其降低時，加速DA神經傳遞且因此具有穩定DA神經傳遞至正常狀態的功能(多巴胺系統穩定劑)。根據此功能，對於以DA反常神經傳導(增強和降底)為基礎之情況具有優異的臨床改善效果，例如，改善正和負性症狀之效果、改善認知損害的效果、改善抑鬱症狀的效果，等等而沒有發展副作用(參見Michio Toru：Seishin－Igaku(Psychiatry),Vol.46,pp.855－864(2004),Tetsuro Kikuchi and Tsuyoshi Hirose：Nou－no－Kagaku(Brain Science),Vol.25,pp.579－583(2003)and Harrison,T.S.和Perry,C.M.：Drugs 64：1715－1736,2004)。
5－HT2A受體拮抗劑效果減少錐體外副作用、發展優異臨床效果、和有效改善負型症狀，改善認知損害、改善憂鬱症情況、改善不眠症，例如(參見Jun Ishigooka and Ken Inada：Rinsho－Seishin－Yakuri(Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology),Vol.4,pp.1653－1664(2001),Mitsukuni Murasaki：Rinsho－Seishin－Yakuri(Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology),Vol.1,pp.5－22(1998),Puller,I.A.et al.,Eur.J.Pharmacol.,407：39－46,2000,and Meltzer,H.Y.et al.Prog.Neuro－Psychopharmacol.Biol.Psychiatry 27：1159－1172,2003)。
羥色胺吸收抑制效果(或羥色胺再吸收抑制效果)有效改善抑鬱症狀，例如(參見Mitsukuni Murasaki：Rinsho－Seishin－Yakuri(Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology),Vol.1,pp.5－22(1998))。
本發明的化合物在這三個效果全部是優異的，或在這些效果中的一或二個顯著優異的。
此外，一些本發明之化合物除上述效果之外具有α1受體拮抗劑效果。α1受體拮抗劑效果有效改善精神分裂症之正性症狀(positive symptoms)，(參見Svensson,T.H.：Prog.Neuro－Psychopharmacol.Biol.Psychiatry 27：1145－1158,2003)。
因此，本發明之化合物具有廣泛治療範圍和對精神分裂症和其他中樞神經系統障礙優異臨床效果。
因此，本發明之化合物用於治療或預防中樞神經系統障礙非常有效，該中樞神經系統障礙包括精神分裂症；難治型、頑固性或慢性的精神分裂症；情緒障礙(emotional disturbance)；精神病性障礙(psychotic disorder)；情緒障礙(mood disorder)；躁鬱症(例如第一型躁鬱症(bipolar I type disorder)和第二型躁鬱症(bipolar II type disorder))；抑鬱症；內發性抑鬱；重度抑鬱症；沮喪(melancholy)和難治型憂鬱症(refractory depression)；輕鬱症(dysthymic disorder)；循環情緒症(cyclothymic disorder)；焦慮症(例如，恐慌發作(panic attack)、驚懼症、廣場恐怖、社交恐懼症(social phobia)、強迫行為疾病、創傷後壓力症(post－traumatic stress disorder)、廣泛性焦慮症(generalized anxiety disorder)、急性壓力症(acute stress disorder)、等等)；身體型疾患(somatoform disorder)(例如，歇斯底里症、身體化症(somatization disorder)、轉化症(conversion disorder)、疼痛症(paindisorder)、疑病症(hypochondriasis)、等等)；偽病症(factitious disorder)；解離症(dissociative disorder)；性功能疾病(例如，性功能障礙、性慾望障礙症(sexual desire disorder)、勃起障礙、等等)；神經性厭食症；飲食性疾患(eating disorder)(例如，神經性厭食症、神經性貪食症(bulimia nervosa)、等等)；睡眠障礙；適應障礙(adjustment disorder)；物質相關障礙(例如，酒精濫用(alcohol abuse)、酒精中毒(alcohol intoxication)、藥癮、興奮劑中毒(stimulant intoxication)、麻醉癮、等等)；快感缺乏(anhedonia)(例如，醫源性快感缺失(iatrogenic anhedonia)、精神或心智肇因之快感缺乏、與抑鬱症有關之快感缺乏、與精神分裂症有關之快感缺乏、等等)；譫妄；認知障礙(cognitive impairment)；與阿耳滋海默症有關之認知障礙、帕金森氏病症和其他神經退化性疾病；由阿耳滋海默症、帕金森氏病症和相關之神經退化性疾病引起之認知障礙；精神分裂症之認知障礙；由難治型、頑固性或慢性的精神分裂症引起之認知障礙；嘔吐；動暈症(motion sickness)；肥胖；偏頭痛；痛(疼痛)；心理遲滯；自閉症(autism disorder)(自閉)；杜雷氏症(Tourette’s disorder)；抽動障礙(tic disorder)；注意力不足/過動障礙症；行為障礙症(conduct disorder)；和唐氏症候群。
此外，本發明的化合物具有很小的或甚至沒有副作用，且他們的安全性和容忍性優異。
简体摘要：本发明提供一种以通式(1)表示之化合物：其中以下式表示之环Q表示(其中表示－NH－CH2－、－N＝CH－、－CH2－NH－或－CH＝N－)；该环Q可具有至少一个选自低级烷基基团、低级烯基基团、等等之取代基；R2表示氢原子或低级烷基基团；和A表示－O－A1－(其中A1表示可经羟基基团取代之伸烷基基团(其中伸烷基基团可包含一个氧原子)或低级伸烯基基团)或低级伸烷基基团)或其盐。本发明之化合物具有包括中枢神经系统障碍的广泛治疗范围之精神障碍，没有副作用且高安全。 The present invention provides a heterocyclic compound represented by the general formula (1): wherein ring Q represented by represents(wherein represents －NH－CH2－, －N＝CH－, －CH2－NH－ or －CH＝N－);the ring Q may have at least one substituent selected from the group consisting of a lower alkyl group, a lower alkenyl group, etc,;R2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;and A represents －o－A1－ (wherein A1 represents an alkylene group which may be substituted with a hydroxy group (wherein the alkylene group may contain one oxygen atom) or a lower alkehylene group) or a lower alkylene group) or a salt thereof. The compound of the present invention has a wide treatment spectrum for mental disorders including central nervous system disorders, no side effects and high safety. 【创作特点】发明的揭示本发明的目的为提供一种抗精神病药，其如与已知的典型和非典型抗精伸病药比较，具有较广治疗范围、较少副作用和优良的耐受性和安全性。该等本发明人已对上述问题进行密集的研究且结果在合成具有多巴胺D2受体局部促效剂活性(D2受体局部促效活性)、羟色胺5－HT2A受体拮抗剂活性(5－HT2A受体拮抗剂活性)和肾上腺素α1受体拮抗剂活性(α1受体拮抗剂活性)和除了该等效果之外进一步地具有羟色胺吸收抑制效果(或羟色胺再吸收抑制效果)的新颖化合物获得成功。根据此发现已经完成本发明。本发明提供一种以通式(1)表示之杂环化合物：[其中以下式表示之环Q表示(其中表示－NH－CH2－、－N＝CH－、－CH2－NH－或－CH＝N－；和在包含Z和Y的杂环骨架的3－位置和4－位置之间的碳－碳键表示单键或双键)；环Q可具有至少一个取代基，该取代基系选自低级烷基基团、低级烯基基团、低级炔基基团、羟基基团、低级烷氧基基团、卤化低级烷基基团、芳基基团、芳基低级烷基基团、芳基低级烷氧基基团、芳羰基基团、低级烯氧基基团、低级烷酰基基团、低级烷酰氧基基团、环烷基基团、环烷基低级烷基基团、卤素原子、可具有低级烷基基团之胺甲酰基基团、羧基基团、低级烷氧羰基基团、可具有低级烷酰基基团之胺基基团、硝基基团、羟基低级烷基基团、可具有低级烷基基团之胺基低级烷基基团、噻吩基基团、包含1至2个氮原子之饱和3－至8－员杂单环基团－取代之低级烷基基团和酮基基团；R2表示氢原子或低级烷基基团；和A表示－O－A1－(其中A1表示可经羟基基团取代之伸烷基基团(其中伸烷基基团可包含一个氧原子)或低级伸烯基基团)或低级伸烷基基团；其先决条件为当A表示低级伸烷基基团时，其中该环Q表示选自下列之双环基团：(其中碳－碳键表示单键或双键)]或其盐。本发明提供一种以通式(1)表示之杂环化合物，其中该环Q表示选自下列之双环基团：和(其中在双环杂环骨架的3－位置和4－位置之间的碳－碳键表示单键或双键)；该环Q可具有1至3个取代基，该取代基系选自低级烷基基团、低级烯基基团、低级炔基基团、羟基基团、低级烷氧基基团、卤化低级烷基基团、苯基基团、苯基低级烷基基团、萘基低级烷基基团、苯基低级烷氧基基团、萘基低级烷氧基基团、苯甲酰基基团、低级烯氧基基团、低级烷酰基基团、低级烷酰氧基基团、环C3－C8烷基基团、环C3－C8烷基低级烷基基团、卤素原子、可具有低级烷基基团之胺甲酰基基团、羧基基团、低级烷氧羰基基团、可具有低级烷酰基基团之胺基基团、硝基基团、羟基低级烷基基团、可具有低级烷基基团之胺基低级烷基基团、噻吩基基团和包含1至2个氮原子之饱和3－至8－员杂单环基团－取代之低级烷基基团；及A表示－O－A1－(其中A1表示可经羟基基团取代之C1－C6伸烷基基团(其中伸烷基基团可包含一个氧原子))，或其盐。本发明提供一种以通式(1)表示之杂环化合物，其中该环Q表示选自下列之双环基团：该环Q可具有1至3个取代基，该取代基系选自低级烷基基团、低级烯基基团、低级炔基基团、羟基基团、低级烷氧基基团、卤化低级烷基基团、苯基基团、苯基低级烷基基团、萘基低级烷基基团、苯基低级烷氧基基团、萘基低级烷氧基基团、苯甲酰基基团、低级烯氧基基团、低级烷酰基基团、低级烷酰氧基基团、环C3－C8烷基基团、环C3－C8烷基低级烷基基团、卤素原子、可具有低级烷基基团之胺甲酰基基团、羧基基团、低级烷氧羰基基团、可具有低级烷酰基基团之胺基基团、硝基基团、羟基低级烷基基团、可具有低级烷基基团之胺基低级烷基基团、苯基基团、噻吩基基团和吡咯啶基低级烷基基团；和A表示－O－A1－(其中A1表示可经羟基基团取代之C1－C6伸烷基基团(其中伸烷基基团可包含一个氧原子))，或其盐。本发明提供一种以通式(1)表示之杂环化合物，其中该环Q表示选自下列之双环基团： (该环Q可具有1至3个取代基，该取代基系选自低级烷基基团、低级烯基基团、低级炔基基团、羟基基团、低级烷氧基基团、卤化低级烷基基团、苯基基团、苯基低级烷基基团、萘基低级烷基基团、苯基低级烷氧基基团、萘基低级烷氧基基团、苯甲酰基基团、低级烯氧基基团、低级烷酰基基团、低级烷酰氧基基团、环C3－C8烷基基团、环C3－C8烷基低级烷基基团、卤素原子、可具有低级烷基基团之胺甲酰基基团、羧基基团、低级烷氧碳基基团、可具有低级烷酰基基团之胺基基团、硝基基团、羟基低级烷基基团、可具有低级烷基基团之胺基低级烷基基团、噻吩基基团和吡咯啶基低级烷基基团)或其盐。本发明提供一种以通式(1)表示之杂环化合物，其中该环Q表示选自下列之双环基团：(其中在上述双环杂环骨架的3－位置和4－位置之间的碳－碳键表示单键或双键)；该环Q其上可具有1至3个取代基，该取代基系选自低级烷基基团、低级烯基基团、低级炔基基团、羟基基团、低级烷氧基基团、卤化低级烷基基团、苯基基团、苯基低级烷基基团、萘基低级烷基基团、苯基低级烷氧基基团、萘基低级烷氧基基团、苯甲酰基基团、低级烯氧基基团、低级烷酰基基团、低级烷酰氧基基团、环C3－C8烷基基团、环C3－C8烷基低级烷基基团、卤素原子、可具有低级烷基基团之胺甲酰基基团、羧基基团、低级烷氧羰基基团、可具有低级烷酰基基团之胺基基团、硝基基团、羟基低级烷基基团、可具有低级烷基基团之胺基低级烷基基团、噻吩基基团、吡咯啶基低级烷基基团和酮基基团；及A表示低级伸烷基基团，或其盐。本发明提供一种以通式(1)表示之杂环化合物，其中该环Q表示选自下列之双环基团：(其中在上述双环杂环骨架的3－位置和4－位置之间的碳－碳键表示单键或双键)；该环Q可具有1至3个取代基，该取代基系选自低级烷基基团、低级烯基基团、低级炔基基团、羟基基团、低级烷氧基基团、卤化低级烷基基团、苯基基团、苯基低级烷基基团、萘基低级烷基基团、苯基低级烷氧基基团、萘基低级烷氧基基团、苯甲酰基基团、低级烯氧基基团、低级烷酰基基团、低级烷酰氧基基团、环C3－C8烷基基团、环C3－C8烷基低级烷基基团、卤素原子、可具有低级烷基基团之胺甲酰基基团、羧基基团、低级烷氧羰基基团、可具有低级烷酰基基团之胺基基团、硝基基团、羟基低级烷基基团、可具有低级烷基基团之胺基低级烷基基团、噻吩基基团和吡咯啶基低级烷基基团，或其盐。于以通式(1)表示之杂环化合物或其盐中，较佳化合物包括选自下列之化合物或其盐：(1)7－[4－(4－苯并[b]噻吩－4－基－哌－1－基)丁氧基]－1H－喹啉－2－酮、(2)7－[3－(4－苯并[b]噻吩－4－基－哌－1－基)丙氧基]－1H－喹啉－2－酮、(3)7－[3－(4－苯并[b]噻吩－4－基－哌－1－基)丙氧基]－3,4－二氢－1H－喹啉－2－酮、(4)7－[4－(4－苯并[b]噻吩－4－基－哌－1－基)丁氧基]－3,4－二氢－1H－喹啉－2－酮、(5)7－[4－(4－苯并[b]噻吩－4－基－哌－1－基)丁氧基]－1－甲基－3,4－二氢－1H－喹啉－2－酮和(6)6－[3－(4－苯并[b]噻吩－4基－哌－1－基)丙氧基]－3,4－二氢－1H－喹啉－2－酮；或其盐。除此之外，于以通式(1)表示之杂环化合物或其盐之中，较佳化合物包括选自下列之化合物或其盐：(1)7－[3－(4－苯并[b]噻吩－4－基－哌－1－基)丙氧基]－3,4－二氢－2H－异喹啉－1－酮(2)7－[3－(4－苯并[b]噻吩－4－基－哌－1－基)丙氧基]－2－甲基－3,4－二氢－2H－异喹啉－1－酮、(3)7－[4－(4－苯并[b]噻吩－4－基－哌－1－基)丁氧基]－2－甲基－3,4－二氢－2H－异喹啉－1－酮、(4)7－[4－(4－苯并[b]噻吩－4－基－哌－1－基)丁氧基]－3,4－二氢－2H－异喹啉－1－酮、(5)7－[3－(4－苯并[b]噻吩－4－基－哌－1－基)丙氧基]－2H－异喹啉－1－酮和(6)7－[3－(4－苯并[b]噻吩－4－基－哌－1－基)丙氧基]－2－甲基－2H－异喹啉－1－酮；或其盐。本发明提供医药组成物，其包含以通式(1)表示之杂环化合物或其盐作为活性成分且与一种医药上可接受的载体混合。根据本发明之医药组成物可有效地用于治疗或预防中枢神经系统障碍。根据本发明之医药组成物可作为治疗或预防中枢神经系统障碍的医药组成物，该中枢神经系统障碍系选自：精神分裂症；难治型、顽固性或慢性的精神分裂症；情绪障碍(emotional disturbance)；精神病性障碍(psychotic disorder)；情绪障碍(mood disorder)；第一型躁郁症(bipolar I type disorder)；第二型躁郁症(bipolar II type disorder)；抑郁症；内发性抑郁；重度抑郁症；沮丧(melancholy)和难治型忧郁症(refractory depression)；轻郁症(dysthymic disorder)；循环情绪症(cyclothymic disorder)；恐慌发作(panic attack)；惊惧症；广场恐怖；社交恐惧症(social phobia)；强迫行为疾病；创伤后压力症(post－traumatic stress disorder)；广泛性焦虑症(generalized anxiety disorder)；急性压力症(acute stress disorder)；歇斯底里症；身体化症(somatization disorder)；转化症(conversion disorder)；疼痛症(pain disorder)；疑病症；伪病症(factitious disorder)；解离症(dissociative disorder)；性功能障碍；性欲望障碍症(sexual desire disorder)；性兴奋障碍症(sexual arousal disorder)；勃起障碍；神经性厌食症；神经性贪食症(bulimia nervosa)；睡眠障碍；适应障碍(adjustment disorder)；酒精滥用(alcohol abuse)；酒精中毒(alcohol intoxication)；药瘾；兴奋剂中毒(stimulant intoxication)；麻醉瘾；快感缺乏(anhedonia)；性快感缺失；精神或心智肇因之快感缺乏；与抑郁症有关之快感缺乏；与精神分裂症有关之快感缺乏；谵妄；认知障碍(cognitive impairment)；与阿耳滋海默症、帕金森氏病症和其他神经退化性疾病有关之认知障碍；由阿耳滋海默症、帕金森氏病症和相关之神经退化性疾病引起之认知障碍；精神分裂症之认知障碍；由难治型、顽固性或慢性的精神分裂症引起之认知障碍；呕吐；动晕症(motion sickness)；肥胖；偏头痛；痛(疼痛)；心理迟滞；自闭症(autism disorder)(自闭)；杜雷氏症(Tourette’s disorder)；抽动障碍(tic disorder)；注意力不足/过动障碍症；行为障碍症(conduct disorder)；和唐氏症候群。本发明提供一种制备医药组成物之方法，其包含混合以上述式(1)表示之杂环化合物或其盐与医药上可接受的载体。本发明提供一种以上述式(1)表示之杂环化合物或其盐作为药物的用途。特别提供的是一种以上述式(1)表示之杂环化合物或其盐作为一种多巴胺D2受体局部促效剂及/或羟色胺5－HT2A受体拮抗剂及/或肾上腺素α1受体拮抗剂及/或羟色胺吸收抑制剂(或羟色胺再吸收抑制剂)的用途。本发明提供一种治疗或预防中枢神经系统障碍之方法，其包含将一种以上述式(1)表示之化合物或其盐投予至人类或动物。本发明提供一种制备以上述式(1)表示的杂环化合物之方法：或其盐，其特征在于包含一种以下式表示之化合物： (其中该环Q和A与上述定义相同，和X1表示卤素原子或其引起与卤素原子相同取代反应之基团)或其盐与一种以下式表示之化合物之反应： (其中R2与上述定义相同)或其盐。详而言之，上述通式(1)中所示之个别基团为下列。作为低级烷基基团，可提及具有1到6个碳原子之直链或支链烷基基团。更详而言之，包括甲基、乙基、正－丙基、异丙基、正－丁基、异丁基、第三－丁基、第二－丁基、正－戊基、1－乙基丙基、异戊基、新戊基、正－己基、1,2,2－三甲基丙基、3,3－二甲基丁基、2－乙基丁基、异己基、3－甲基戊基基团。作为低级烷氧基基团，可提及具有1到6个碳原子之直链或支链烷氧基基团。更详而言之，包括甲氧基、乙氧基、正－丙氧基、异丙氧基、正－丁氧基、异丁氧基、第三－丁氧基、第二－丁氧基、正－戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正－己氧基、异己氧基、3－甲基戊氧基基团。作为低级烯基基团，可提及包括反式和顺式组态二者之具有1至3个双键和2至6个碳原子之直链或支链烯基基团。更详而言之，包括乙烯基、1－丙烯基、2－丙烯基、1－甲基－1－丙烯基、2－甲基－1－丙烯基、2－甲基－2－丙烯基、2－丙烯基、2－丁烯基、1－丁烯基、3－丁烯基、2－戊烯基、1－戊烯基、3－戊烯基、4－戊烯基、1,3－丁二烯基、1,3－戊二烯基、2－戊烯－4－基、2－己烯基、1－己烯基、5－己烯基、3－己烯基、4－己烯基、3,3－二甲基－1－丙烯基、2－乙基－1－丙烯基、1,3,5－己三烯基、1,3－己二烯基、1,4－己二烯基基团。作为低级炔基基团，可提及具有2至6个碳原子之直链或支链炔基基团。更详而言之，包括乙炔基、2－丙炔基、2－丁炔基、3－丁炔基、1－甲基－2－丙炔基、2－戊炔基、2－己炔基基团。作为卤素原子，可提及氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。作为卤化低级烷基基团，可提及经1至7个卤素原子，较佳1至3个卤素原子取代之如上说明的低级烷基基团。更详而言之，包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、二氯氟甲基、2,2－二氟乙基、2,2,2－三氟乙基、五氟乙基、2－氟乙基、2－氯乙基、3,3,3－三氟丙基、七氟丙基、2,2,3,3,3－五氟丙基、七氟异丙基、3－氯丙基、2－氯丙基、3－溴丙基、4,4,4－三氟丁基、4,4,4,3,3－五氟丁基、4－氯丁基、4－溴丁基、2－氯丁基、5,5,5－三氟戊基、5－氯戊基、6,6,6－三氟己基、6－氯己基、全氟己基。作为芳基基团，例如，可提及苯基、联苯基、萘基基团和作为苯基环或萘环上之取代基，包括低如上说明之级烷基基团(较佳地具有1到6个碳原子之直链或支链烷基基团)、如上说明之低级烷氧基基团(较佳地具有1到6个碳原子之直链或支链烷氧基基团)、和可具有1至3个选自硝基基团和卤素原子之基团的苯基、联苯基、或萘基基团。芳基基团之特殊例子包括苯基、2－(或3－或4－)甲基苯基、2－(或3－或4－)硝基苯基、2－(或3－或4－)甲氧基苯基、2－(或3－或4－)氯苯基、聨苯基、α－萘基、β－萘基基团。作为芳基低级烷基基团，可提及如上说明之低级烷基基团(较佳地具有1到6个碳原子之直链或支链烷基基团)，其具有1至3个，较佳地一个如上说明之芳基基团。芳基低级烷基基团之特殊例子包括苯甲基、2－(或3－或4－)甲基苯甲基、2－(或3－或4－)硝基苯甲基、2－(或3－或4－)甲氧基苯甲基、2－(或3－或4－)氯苯甲基、1－(或2－)苯基乙基、1－甲基－1－苯基乙基、1,1－二甲基－2－苯基乙基、1,1－二甲基－3－苯基丙基、α－萘基甲基、β－萘基甲基基团。作为芳基低级烷氧基基团，可提及如上说明之低级烷氧基基团(较佳地具有1到6个碳原子之直链或支链烷氧基基团)，其具有1至3个，较佳地一个如上说明之芳基基团。芳基低级烷氧基基团之特殊例子包括苯甲氧基、2－(或3－或4－)甲基苯甲氧基、2－(或3－或4－)硝基苯甲氧基、2－(或3－或4－)甲氧基苯甲氧基、2－(或3－或4－)氯苯甲基、1－(或2－)苯基乙氧基、1－甲基－1－苯基乙氧基、1,1－二甲基－2－苯基乙氧基、1,1－二甲基－3－苯基丙氧基、α－萘基甲氧基、β－萘基甲氧基基团。作为芳羰基基团的芳基部分，可提及如上述说明之芳基基团。芳羰基基团之特殊例子包括苯甲酰基、2－(或3－或4－)甲基苯甲酰基、2－(或3－或4－)硝基苯甲酰基、2－(或3－或4－)甲氧基苯甲酰基、2－(或3－或4－)氯苯甲酰基、α－萘酰基、β－萘酰基基团。作为低级烯氧基基团，可提及如上述说明之具有低级烯基基团的低级烯氧基基团(较佳地具有1至3个双键和2至6个碳原子之直链或支链烯氧基基团)。更详而言之包括者为乙烯氧基、1－丙烯氧基、1－甲基－1－丙烯氧基、2－甲基－1－丙烯氧基、2－丙烯氧基、2－丁烯氧基、1－丁烯氧基、3－丁烯氧基、2－戊烯氧基、1－戊烯氧基、3－戊烯氧基、4－戊烯氧基、1,3－丁二烯氧基、1,3－戊二烯氧基、2－戊烯－4－基氧基、2－己烯氧基、1－己烯氧基、5－己烯氧基、3－己烯氧基、4－己烯氧基、3,3－二甲基－1－丙烯氧基、2－乙基－1－丙烯氧基、1,3,5－己三烯氧基、1,3－己二烯氧基、1,4－己二烯氧基基团。作为低级烷酰基基团，可提及具有1到6个碳原子之直链或支链烷酰基基团。更详而言之，包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、第三－丁羰基、己酰基基团。作为低级烷酰氧基基团，可提及具有1到6个碳原子之直链或支链烷酰氧基基团。更详而言之，包括甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、第三－丁羰氧基、己酰氧基基团。作为环烷基基团，可提及具3至8个碳原子之环C3－C8烷基基团。其例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基基团。作为环烷基低级烷基基团，可提及如上述说明之低级烷基基团，其具有1至3个，较佳地一个如上述说明之环烷基基团(较佳地，具3至8个碳原子之环C3－C8烷基基团)。更详而言之包括环丙基甲基、环己基甲基、2－环丙基乙基、1－环丁基乙基、环戊基甲基、3－环戊基丙基、4－环己基丁基、5－环庚基戊基、6－环辛基己基、1,1－二甲基－2－环己基乙基、2－甲基－3－环丙基丙基基团。作为可具有低级烷基基团之胺甲酰基基团，可提及如上述说明之胺甲酰基基团，其可具有1至2个低级烷基基团(较佳地，具有1到6个碳原子之烷基基团)。更详而言之包括者为胺甲酰基、N－甲基胺甲酰基、N,N－二甲基胺甲酰基、N－甲基－N－乙基胺甲酰基基团。作为低级烷氧羰基基团，可提及该等具有如上述说明之低级烷氧基部分，较佳地具有1到6个碳原子之直链或支链烷氧羰基基团者。更详而言之包括者为甲氧羰基、乙氧羰基、正－丙氧羰基、异丙氧羰基、正－丁氧羰基、异丁氧羰基、第三－丁氧羰基、第二－丁氧羰基、正－戊氧羰基、新戊氧基、正－己氧羰基、异己氧羰基、3－甲基戊氧羰基基团。作为可具有低级烷酰基基团之胺基基团，可提及该等具有一个如上述说明之低级烷酰基基团(较佳地具有1到6个碳原子之直链或支链烷酰基基团)。更详而言之，例子包括胺基、N－甲酰胺基、N－乙酰胺基基团。作为羟基低级烷基基团，可提及如上述说明之具有1至5个，较佳地1至3个羟基基团的低级烷基基团(较佳地，具有1到6个碳原子之直链或支链烷基基团)。更详而言之包括者为羟甲基、2－羟乙基、1－羟乙基、3－羟丙基、2,3－二羟丙基、4－羟丁基、3,4－二羟丁基、1,1－二甲基－2－羟乙基、5－羟戊基、6－羟己基、3,3－二甲基－3－羟丙基、2－甲基－3－羟丙基、2,3,4－三羟丁基、全羟己基基团。作为可具有低级烷基基团之胺基低级烷基基团，可提及具有1至5个，较佳地一个胺基基团(其可具有1至2个如上述说明之低级烷基基团(较佳地，具有1到6个碳原子之直链或支链烷基基团))的如上述说明之低级烷基基团(较佳地，具有1到6个碳原子之直链或支链烷基基团)。更详而言之，该等可具有低级烷基基团之胺基低级烷基基团之例子包括胺基甲基、2－胺乙基、1－胺乙基、3－胺丙基、4－胺丁基、5－胺戊基、6－胺己基、1,1－二甲基－2－甲基－3－胺丙基、N,N－二甲胺基甲基、N－甲基－N－乙胺基甲基、N－甲胺基甲基、2－(N－甲胺基)乙基、1－甲基－2－(N,N－二甲胺基)乙基、2－(N,N－二甲胺基)乙基、2－(N,N－二乙胺基)乙基、2－(N,N－二异丙胺基)乙基、3－(N,N－二甲胺基)丙基、3－(N,N－二乙胺基)丙基基团。作为包含1至2个氮原子基团之饱和3－至8－员杂单环基团，例如，可提及氮呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌啶基、哌基吗福啉基、硫吗福啉基基团(较佳地包含1至2个氮原子基团之饱和5－至6－员杂单环基团例如吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、N－哌啶基、吡唑啶基和哌基)。作为包含1至2个氮原子之饱和3－至8－员杂单环基团－取代之低级烷基基团，可提及具有1至2个(较佳地一个)如上述说明之包含1至2个氮原子的饱和3－至8－员(较佳地5－至6－员)杂单环基团的如上述说明之低级烷基(较佳地，具有1到6个碳原子之直链或支链烷基基团)。更详而言之，包括[(1－、2－或3－)氮呾基]甲基、[(1－、2－或3－)吡咯啶基]甲基、[(1－、2－或4－)－咪唑啶基]甲基、[(1－、3－或4－)－吡唑啶基]甲基、[(1－、2－、3－或4－)－哌啶基]甲基、[(2－、3－或4－)吗福啉基]甲基、2－[(1－、2－或3－)吡咯啶基]乙基、1－[(1－、2－或3－)－吡咯啶基]乙基、3－[(1－、2－或3－)哌啶基]丙基、4－[(1－、2－或3－)吡咯啶基]丁基、5－[(1－、2－或3－)－哌啶基]戊基。可经羟基基团取代之伸烷基基团(其中伸烷基基团可包含一个氧原子)之例子包括具有1至12个(较佳地1至6个)碳原子之直链或支链伸烷基基团(其中伸烷基基团可包含一个氧原子)例如亚甲基、伸乙基、三亚甲基、2－甲基三亚甲基、2－羟基三亚甲基、3－羟基四亚甲基、3－甲基四亚甲基、2,2－二甲基三亚甲基、1－甲基三亚甲基、甲基亚甲基、乙基亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、2－乙氧基伸乙基(－CH2 CH2 OCH2 CH2－)、甲氧基亚甲基(－CH2 OCH2－)、1－乙氧基伸乙基(－CH2 CH2 OCH(CH3)－)、2－甲氧基伸乙基(－CH2 OCH2 CH2－)、2－丙氧基伸乙基(－CH2 CH2 CH2 OCH2 CH2－)、3－异丙氧基三亚甲基(－CH(CH3)CH2 OCH2 CH2－)、4－丁氧基四亚甲基(－CH2 CH2 CH2 CH2 OCH2 CH2 CH2 CH2－)、5－戊氧基五亚甲基(－CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 OCH2 CH2 CH2 CH2 CH2－)、6－己氧基六亚甲基(－CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 OCH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2－)、1,1－二甲基－2－甲氧基伸乙基(－CH2 OCH2 C(CH3)2－)、2－甲基－3－乙氧基三亚甲基(－CH2 CH2 OCH2 CH(CH3)CH2－)、3－甲氧基三亚甲基(－CH2 OCH2 CH2 CH2 CH2－)基团。低级伸烯基基团之例子包括具有1至3个双键和2至6个碳原子之直链或支链伸烯基基团例如伸乙烯基、1－伸丙烯基、1－甲基－1－伸丙烯基、2－甲基－1－伸丙烯基、2－伸丙烯基、2－伸丁烯基、1－伸丁烯基、3－伸丁烯基、2－伸戊烯基、1－伸戊烯基、3－伸戊烯基、4－伸戊烯基、1,3－伸丁二烯基、1,3－伸戊二烯基、2－伸戊－4－基、2－伸己烯基、1－伸己烯基、5－伸己烯基、3－伸己烯基、4－伸己烯基、3,3－二甲基－1－伸丙烯基、2－乙基－1－伸丙烯基、1,3,5－伸己三烯基、1,3－伸己二烯基、1,4－伸己二烯基基团。低级伸烷基基团之例子包括具有1到6个碳原子之直链或支链伸烯基基团例如亚甲基、伸乙基、三亚甲基、2－甲基三亚甲基、3－甲基四亚甲基、2,2－二甲基三亚甲基、1－甲基三亚甲基、甲基亚甲基、乙基亚甲基、四亚甲基、五亚甲基和六亚甲基基团。以上述通式(1)表示之杂环化合物可以各种类之方法制备，但，例如，其可借由下列反应式中所示之方法制备。 (其中环Q、A和R2与上述定义相同，和X1表示卤素原子或其引起与卤素原子相同取代反应之基团)。于此，引起与卤素原子相同取代反应之基团的例子包括低级烷磺酰氧基基团、芳基磺酰氧基基团和芳烷基磺酰氧基基团。在通式(2)中以X1显示之卤素原子与上述定义相同。作为以X1显示之低级烷磺酰氧基基团，例子包括具有1到6个碳原子之直链或支链烷磺酰氧基基团例如甲烷磺酰氧基、乙烷磺酰氧基、正－丙烷磺酰氧基、异丙烷磺酰氧基、正－丁烷磺酰氧基、第三－丁烷磺酰氧基、正－戊烷磺酰氧基和正－己烷磺酰氧基基团。作为以X1显示之芳基磺酰氧基基团，例子包括苯基磺酰氧基和萘基磺酰氧基基团，其可在苯基环上具有1到3个选自下列的取代基：具有1到6个碳原子之直链或支链烷基基团、具有1到6个碳原子之直链或支链烷氧基基团、硝基基团和卤素原子，例如。可具有一取代基之苯基磺酰氧基基团的特殊例子包括苯基磺酰氧基、4－甲基苯基磺酰氧基、2－甲基苯基磺酰氧基、4－硝基苯基磺酰氧基、4－甲氧基苯基磺酰氧基、2－硝基苯基磺酰氧基、3－氯苯基磺酰氧基基团。萘基磺酰氧基基团之特殊例子包括α－萘基磺酰氧基、β－萘基磺酰氧基基团。作为以X1显示之芳烷基磺酰氧基基团，例子包括具有1到6个碳原子和经苯基基团取代之直链或支链烷磺酰氧基基团、具有1到6个碳原子和经萘基基团取代之直链或支链烷磺酰氧基基团，该等基团其可在苯基环上具有1到3个选自下列的取代基：具有1到6个碳原子之直链或支链烷基基团、具有1到6个碳原子之直链或支链烷氧基基团、硝基基团和卤素原子，例如。如上所述经萘基基团取代之苯基磺酰氧基基团的特殊例子包括苯甲基磺酰氧基、2－苯乙基磺酰氧基、4－苯丁基磺酰氧基、4－甲基苯甲基磺酰氧基、2－甲基苯甲基磺酰氧基、4－硝基苯甲基磺酰氧基、4－甲氧基苯甲基磺酰氧基、3－氯苯甲基磺酰氧基基团。如上所述经萘基基团取代烷磺酰氧基基团的特殊例子包括α－萘甲基磺酰氧基、β－萘甲基磺酰氧基基团。以通式(2)表示之化合物和以表示通式(3)之化合物的反应系在没有溶剂或在惰性溶剂中有或没有碱性化合物存在下进行。惰性溶剂之例子包括水；醚类例如二恶啶、四氢呋喃、二乙醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚；芳香烃类例如苯、甲苯、二甲苯；低级醇类例如甲醇、乙醇、异丙醇；酮类例如丙酮、甲基乙基酮；极性溶剂例如N,N－二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、六甲基磷酸三酰胺、乙腈。作为碱性化合物，可广泛地使用已知化合物，且例子包括碱金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂；碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂；碱金属碳酸氢盐例如碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾；碱金属类例如钠、钾；无机碱类例如胺化钠、氢化钠、氢化钾和碱金属醇化物例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾；有机碱类例如三乙胺、三丙胺、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、N－乙基二异丙胺、二甲胺基吡啶、三甲胺、二甲基苯胺、N－甲基吗福啉、1,5－二氮杂双环[4.3.0]癸烷－5(DBN)、1,8－二氮杂双环[5.4.0]十一烷－7(DBU)、1,4－二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。对于这些碱性化合物，可使用单独一种化合物或二个或多个之组合。碱性化合物欲使用之量通常为通式(2)化合物之莫耳量的0.5至10倍，较佳地0.5至6倍。如果需要，上述反应可以加入作为反应加速剂的碱金属碘化物例如碘化钾，碘化钠进行。至于在上述反应式1中之通式(2)的化合物和通式(3)的化合物，后者通常可为前者之莫耳量的至少0.5，较佳地0.5至5倍。上述反应通常在从室温至200℃，较佳地从室温至150℃进行和通常在约1至30小时内完成。 (其中环Q、R2和A1与上述定义相同。X2表示羟基基团、卤素原子或其引起与卤素原子相同取代反应之基团)。以通式(4)表示之化合物和以通式(5a)表示之化合物的反应系与在上述反应式1中以表示通式(2)之化合物和以通式(3)表示之化合物的反应中相同之条件下进行。在其中X2表示羟基基团之化合物(5a)的情形中，化合物(4)和化合物(5a)之反应可在适当溶剂中于缩合剂存在下进行。至于此处可使用之溶剂，特殊例子包括卤化烃类例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳；芳香族烃类例如苯、甲苯、二甲苯；醚类例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷；酯类例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯；极性溶剂例如乙腈、吡啶、丙酮、DMF、DMSO、六甲基磷酸三酰胺或这些之混合溶剂。作为缩合剂，可提及偶氮羧酸酯类例如偶氮二羧酸二乙酯和磷化合物例如三苯基膦的混合物。欲使用之缩合剂的量通常为化合物(4)的量之至少等莫耳，较佳地等莫耳至2倍。欲使用之化合物(5a)的量通常为化合物(4)的量之至少等莫耳，较佳地等莫耳至2倍。此反应通常在0至200℃，较佳地在0至150℃下进行和通常在约1至10小时内完成。 [其中R2与上述相同，X3表示卤素原子或其引起与卤素原子相同取代反应之基团，A2表示低级伸烷基基团，和该环Q1表示选自下列的双环基团：(其中碳－碳键表示单键或双键)；该环环Q1可具有至少一个取代基，该取代基系选自低级烷基基团、低级烯基基团、低级炔基基团、羟基基团、低级烷氧基基团、芳基基团、芳基低级烷基基团、芳基低级烷氧基基团、低级烯氧基基团、低级烷酰基基团、低级烷酰氧基基团、环烷基基团、环烷基(低级)烷基基团、卤素原子、可具有低级烷基基团之胺甲酰基基团、羧基基团、低级烷氧羰基基团、可具有低级烷酰基基团之胺基基团、硝基基团、羟基低级烷基基团、可具有低级烷基基团之胺基低级烷基基团、噻吩基基团、包含1至2个氮原子的饱和3－至8－员杂单环基团－取代之低级烷基基团和酮基基团]。以通式(6)表示之化合物和以通式(5b)表示之化合物的反应系在与上述反应式1中的以通式(2)表示之化合物和以通式(3)表示之化合物的反应中相似之条件下完成。以通式(2)表示之化合物，其用作起始物质，可(例如)根据下列反应式4制备和以通式(5)表示之化合物可(例如)根据下列反应式5制备，分别地。 (其中环Q、A1、X1和X3与上述相同)。以表示通式(4)之化合物和以表示通式(8)之化合物的反应系在与上述反应式2中的以通式(4)表示之化合物和以通式(5a)表示之化合物的反应中相似之条件下完成。 (其中R2、A和X2与上述相同，和X4表示卤素原子或其引起与卤素原子相同取代反应之基团)。以表示通式(3)之化合物和以表示通式(9)之化合物的反应系在与上述反应式1中的以通式(2)表示之化合物和以通式(3)表示之化合物的反应中相似之条件下完成。通式(3)之化合物和通式(9)之化合物二者为易取得之已知化合物。在化合物(1)中，于环Q具有羟基基团之化合物可借由处理一种在化合物(1)中之环Q具有甲氧基基团的化合物在酸存在下于适当溶剂中或没有溶剂而制备。至于可使用于此处之惰性溶剂，例子包括水；芳香族烃类例如苯、甲苯、二甲苯；醚类例如二乙醚、四氢呋喃、二恶烷、单甘二甲醚、二甘二甲醚；卤化烃类例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳；低级醇类例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、第三－丁醇、乙二醇；肪酸类例如乙酸；酯类例如乙酸乙酯、乙酸甲酯；酮类例如丙酮、甲基乙基酮；乙腈、吡啶、DMF、DMSO、六甲基磷酸三酰胺或这些之混合溶剂。至于该酸，例子包括无机酸类例如氢溴酸、盐酸、浓硫酸；脂肪酸类例如甲酸、乙酸、有机酸类例如p－甲苯磺酸；刘易斯酸类例如氯化铝、氯化锌、氯化铁、氯化锡、三氟化硼、三溴化硼；碘化物类例如碘化钠、碘化钾；刘易斯酸类和如上所述之碘化物的混合物。该类酸通常使用于化合物(1)之莫耳量的0.1至15倍，较佳地0.5至10倍是适合的。当反应在没有溶剂下产生时，该酸通常使用于大量过量。此反应通常0至150℃，较佳地在约0至100℃完成，和通常约0.5至75小时完成。使用在各上述反应反式中的起始化合物可为适当的盐，可借由各反应获得之标的化合物可形成一种适当的盐。该等适当盐包括举例于下的化合物(1)之较佳盐。化合物(1)之较佳盐为药理上可接受的盐且例子包括金属盐类例如碱金属盐类(例如，钠盐、钾盐、等等)，碱土金属盐类(例如，钙盐、镁盐、等等)、无机碱类的盐类例如铵盐、碱金属碳酸盐类(例如，碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、等等)、碱金属碳酸氢盐类(例如、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、等等)、碱金属氢氧化物(例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、等等)；例如，有机碱类之盐类例如三(低级)烷胺(例如、三甲胺、三乙胺、N－乙基二异丙胺基)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲吡啶、二甲胺基吡啶、二甲基苯胺、N－(低级)烷基－吗福啉(例如、N－甲基吗福啉)、1,5－二氮杂双环[4.3.0]壬烯－5(DBN)、1,8－二氮杂双环[5.4.0]十一烯－7(DBU)、1,4－二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)；无机酸类之盐类例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；有机酸之盐类例如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸酯、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、碳酸盐、苦味酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、p－甲苯磺酸盐、谷胺酸盐。除此之外，其中溶剂合物(例如，水合物，乙醇合物等等)加至在各反应式中所显示的起始化合物和标的化合物之形式的化合物包含在各通式中。作为较佳溶剂合物，可提及水合物。各个借由各通式获得的标的化合物可借由(例如)在冷却之后使反应混合物进行单离操作例如过滤、浓缩和萃取以分离粗产物接着习知纯化操例如管柱层析法或再结晶作用而从反应混合物单离及纯化。本发明的以通式(1)表示之化合物自然包含异构物例如几何异构物、三維异构物和映射异构物。通式(1)的化合物及其盐可以医药制剂之常见形式使用。医药制剂系借由使用通常使用之稀释剂或赋形剂例如填充剂、增效剂(extending agent)、黏合剂、保湿剂、崩解剂、界面活性剂和润滑剂制备。至于此医药制剂，可视治疗目的而选择各种形式，且典型的例子包括锭剂、药丸、粉、溶液、悬浮液、乳液、粒剂、胶囊、栓剂、和注射剂(溶液、悬浮液)。为了成形成锭剂形式，可广泛地使用在该技艺中习知为载体之各种材料。作为例子，可使用赋形剂例如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸盐；黏合剂例如水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉液体、明胶溶液、羧甲基维维素、虫漆、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯啶酮；崩解剂例如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉、昆布糖粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、月桂硫酸钠、硬脂酸单甘油酸酯、淀粉、乳糖；崩解防止剂例如蔗糖、硬酯、可可脂、氢化油；吸附促进剂例如季铵碱、月桂硫酸钠；湿润剂例如甘油、淀粉；吸收剂例如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶体硅石；润滑剂例如纯化滑石、硬脂酸盐、硼酸盐粉、聚乙二醇，例如。此外，若需要锭剂可为备有习知涂层之锭剂，例如，糖衣锭、明胶封胶锭、肠衣锭、膜衣锭或双层锭、多层锭。为了成形成药丸形式，可广泛地使用在该技艺中习知为载体之各种材料。作为例子，可使用赋形剂例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化蔬菜油、高岭土、滑石；黏合剂例如阿拉伯胶粉、黄蓍胶粉、明胶、乙醇；崩解剂例如昆布糖、琼脂，例如。为了成形成栓剂形式，可广泛地使用在该技艺中习知为载体之各种材料。其例子包括聚乙二醇、可可脂、高级醇、高及醇的酯、明胶、半合成甘油脂，例如。胶囊通常依照习知方法借由混合活性成分化合物与上述举例之各种载体和将其充入硬明胶胶囊、软胶囊或相似者内而制得。当制备成注射制液体时，最好将溶液、乳液和悬浮液灭菌和与血液等张且为了形成这些模态，可使用任何习用于该技艺中作为稀释剂者，和，例如，水、乙醇、聚乙二醇(macrogol)、丙二醇、乙氧化异硬脂醇、聚氧化(polyoxylated)异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯等。医药制剂可包含于足以在此情况中制备等张溶液之量的食盐、葡萄糖或甘油，且也可加入习知助溶剂、缓冲液、抚慰剂(soothing agent)。如需要可进一步包含颜料、防腐剂、芳香族、调味剂、甜味剂和其他的药剂。欲包含在本发明医药制剂中的通式(1)之化合物或其盐的量不被特别地限制但通常在组成物中约1到70%是适当的和较佳约1到30重量%。本发明医药制剂的投予方式没有特别地限制和可根据制剂之特殊形式、病人之年龄、性别和其他情况、疾病的严重性等而投予。例如，在锭剂、药丸、溶液、悬浮液、乳液、粒剂和胶囊的情况中，其被口服地投予。在注射剂的情况，其单独地或以与习知替换液体例如葡萄糖和氨基酸之混合物而被静脉内地投予和如果需要，和制剂也可单独地被肌内地、皮内地、皮下地或腹腔内地投予。在栓剂的情况中其投予于直肠中。本发明医药制剂之应用剂量系根据剂量计划、病人之年龄、性别和其他情况，疾病的严重性等等适当地选择，但活性成分化合物的量通常是每天每1公斤体重约0.1到10毫克是适当的。除此之外，活性成分化合物以约1到200毫克之范围包含在剂量单位形式的制剂中是令人想要的。本发明之化合物具有D2受体局部促效剂效果、5－HT2A受体拮抗剂效果和羟色胺吸收抑制效果(或羟色胺吸收抑制效果)。当D2受体局部促效剂效果提高时，其抑制多巴胺能性(DA)神经传递(dopaminergic neurotransmission)，和当其降低时，加速DA神经传递且因此具有稳定DA神经传递至正常状态的功能(多巴胺系统稳定剂)。根据此功能，对于以DA反常神经传导(增强和降底)为基础之情况具有优异的临床改善效果，例如，改善正和负性症状之效果、改善认知损害的效果、改善抑郁症状的效果，等等而没有发展副作用(参见Michio Toru：Seishin－Igaku(Psychiatry),Vol.46,pp.855－864(2004),Tetsuro Kikuchi and Tsuyoshi Hirose：Nou－no－Kagaku(Brain Science),Vol.25,pp.579－583(2003)and Harrison,T.S.和Perry,C.M.：Drugs 64：1715－1736,2004)。 5－HT2A受体拮抗剂效果减少锥体外副作用、发展优异临床效果、和有效改善负型症状，改善认知损害、改善忧郁症情况、改善不眠症，例如(参见Jun Ishigooka and Ken Inada：Rinsho－Seishin－Yakuri(Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology),Vol.4,pp.1653－1664(2001),Mitsukuni Murasaki：Rinsho－Seishin－Yakuri(Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology),Vol.1,pp.5－22(1998),Puller,I.A.et al.,Eur.J.Pharmacol.,407：39－46,2000,and Meltzer,H.Y.et al.Prog.Neuro－Psychopharmacol.Biol.Psychiatry 27：1159－1172,2003)。羟色胺吸收抑制效果(或羟色胺再吸收抑制效果)有效改善抑郁症状，例如(参见Mitsukuni Murasaki：Rinsho－Seishin－Yakuri(Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology),Vol.1,pp.5－22(1998))。本发明的化合物在这三个效果全部是优异的，或在这些效果中的一或二个显着优异的。此外，一些本发明之化合物除上述效果之外具有α1受体拮抗剂效果。α1受体拮抗剂效果有效改善精神分裂症之正性症状(positive symptoms)，(参见Svensson,T.H.：Prog.Neuro－Psychopharmacol.Biol.Psychiatry 27：1145－1158,2003)。因此，本发明之化合物具有广泛治疗范围和对精神分裂症和其他中枢神经系统障碍优异临床效果。因此，本发明之化合物用于治疗或预防中枢神经系统障碍非常有效，该中枢神经系统障碍包括精神分裂症；难治型、顽固性或慢性的精神分裂症；情绪障碍(emotional disturbance)；精神病性障碍(psychotic disorder)；情绪障碍(mood disorder)；躁郁症(例如第一型躁郁症(bipolar I type disorder)和第二型躁郁症(bipolar II type disorder))；抑郁症；内发性抑郁；重度抑郁症；沮丧(melancholy)和难治型忧郁症(refractory depression)；轻郁症(dysthymic disorder)；循环情绪症(cyclothymic disorder)；焦虑症(例如，恐慌发作(panic attack)、惊惧症、广场恐怖、社交恐惧症(social phobia)、强迫行为疾病、创伤后压力症(post－traumatic stress disorder)、广泛性焦虑症(generalized anxiety disorder)、急性压力症(acute stress disorder)、等等)；身体型疾患(somatoform disorder)(例如，歇斯底里症、身体化症(somatization disorder)、转化症(conversion disorder)、疼痛症(paindisorder)、疑病症(hypochondriasis)、等等)；伪病症(factitious disorder)；解离症(dissociative disorder)；性功能疾病(例如，性功能障碍、性欲望障碍症(sexual desire disorder)、勃起障碍、等等)；神经性厌食症；饮食性疾患(eating disorder)(例如，神经性厌食症、神经性贪食症(bulimia nervosa)、等等)；睡眠障碍；适应障碍(adjustment disorder)；物质相关障碍(例如，酒精滥用(alcohol abuse)、酒精中毒(alcohol intoxication)、药瘾、兴奋剂中毒(stimulant intoxication)、麻醉瘾、等等)；快感缺乏(anhedonia)(例如，医源性快感缺失(iatrogenic anhedonia)、精神或心智肇因之快感缺乏、与抑郁症有关之快感缺乏、与精神分裂症有关之快感缺乏、等等)；谵妄；认知障碍(cognitive impairment)；与阿耳滋海默症有关之认知障碍、帕金森氏病症和其他神经退化性疾病；由阿耳滋海默症、帕金森氏病症和相关之神经退化性疾病引起之认知障碍；精神分裂症之认知障碍；由难治型、顽固性或慢性的精神分裂症引起之认知障碍；呕吐；动晕症(motion sickness)；肥胖；偏头痛；痛(疼痛)；心理迟滞；自闭症(autism disorder)(自闭)；杜雷氏症(Tourette’s disorder)；抽动障碍(tic disorder)；注意力不足/过动障碍症；行为障碍症(conduct disorder)；和唐氏症候群。此外，本发明的化合物具有很小的或甚至没有副作用，且他们的安全性和容忍性优异。

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