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4. 发明专利

ES2601029T3 Derivado de ciclosporina 未知
公开(公告)号：ES2601029T3
公开(公告)日：2017-02-14
申请号：ES12751509
申请日：2012-08-29
申请人： MAX-PLANCK-GESELLSCHAFT ZUR FÖRDERUNG DER WSS E V , LEAD DISCOVERY CENTER GMBH
发明人： FISCHER GUNTER , MALESEVIC MIROSLAV , ERDMANN FRANK , KÜHLING JAN , BUKRINSKY MICHAEL , CONSTANT STEPHANIE , RÜHTER GERD , NUSSBAUMER PETER , DINKEL KLAUS
IPC分类号： C07K7/64 , A61K38/13 , A61P31/12
摘要： Compuesto de fórmula 1**Fórmula** donde A es un aminoácido de la siguiente fórmula II,**Fórmula** donde los enlaces, que terminan en las líneas onduladas representan enlaces a las unidades B y K y R9 es un grupo de la siguiente fórmula III, y**Fórmula** en el que R8 es un grupo de la siguiente fórmula IV, o**Fórmula** en el que R8 es un grupo de la siguiente fórmula V, o**Fórmula** en el que R8 es un grupo de la siguiente fórmula VI, o**Fórmula** en el que R8 es un grupo de la siguiente fórmula VII, o**Fórmula** donde R8 es un grupo de la siguiente fórmula VIII, en el que los residuos de L-R2 y R3 pueden estar unidos a los 65 mismos o diferentes anillos de fenilo, o**Fórmula** donde R8 es un grupo de la siguiente fórmula IX, y en donde los residuos de L-R2 y R3 pueden estar unidos a los mismos o diferentes anillos Q2 o Q3, o**Fórmula** donde R8 es un grupo de la siguiente fórmula X, y en el que los residuos de L-R2 y R3 pueden estar unidos a los mismos o diferentes anillos Q2 o Q3, o**Fórmula** donde R8 es un grupo de la siguiente fórmula XI, y en la que los residuos de L-R2 y R3 pueden estar unidos a los mismos o diferentes anillos Q2 o Q3, o**Fórmula** donde R8 es un grupo de la siguiente fórmula XII, y en el que los residuos de L-R2 y R3 pueden estar unidos a los mismos o diferentes anillos de fenilo, o**Fórmula** en el que R8 es un grupo de la siguiente fórmula XIII,**Fórmula** donde el grupo de fórmula II se une covalentemente a la alfa-aminoácido B en la fórmula I a través de su CO mediante la formación de un enlace amida y N-Ro en la fórmula II está unido covalentemente a un grupo carboxi de K mediante la formación de un enlace amida, en el que B es un aminoácido, seleccionado de entre el siguiente grupo: ácido alfa-aminobutírico; alanina; treonina; valina; norvalina; y moléculas de ácido alfa-aminobutírico, alanina, treonina, valina o norvalina modificados con un grupo hidroxi en la cadena lateral; C representa sarcosina; D es un aminoácido, seleccionado de entre el siguiente grupo: leucina; N-metilleucina; valina; gamma-hidroxi-N-metilleucina; y gamma-hidroxileucina; E es un aminoácido, seleccionado de entre el siguiente grupo: valina; norvalina; y una valina modificada o norvalina en el que un átomo de carbono de la cadena lateral está sustituido por un grupo hidroxi; F es un aminoácido, seleccionado de entre el siguiente grupo: leucina; N-metilleucina; gamma-hidroxi-N-metilleucina; y gamma-hidroxileucina; G es igual a ácido alfa-aminobutírico o alanina; H es igual a D-alanina o D-serina; I y J son aminoácidos, seleccionados independientemente entre sí entre el grupo siguiente: leucina; N-metilleucina; gamma-hidroxi-N-metilleucina; y gamma-hidroxileucina; K es igual a N-metilvalina o valina; donde los aminoácidos B a K están unidos entre sí mediante la formación de enlaces amida; donde los símbolos e índices utilizados tienen los siguientes significados: X representa O, S, o N-R1; Y representa O, S, N-R1, -CH2- o -CH2CH2-; A tal como se utiliza en las fórmulas IX, X, XI y representa CH o N; L representa un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH>=CH-, -CH>=CHCH2-, - CH2CH>=CH-, -CH2CH2CH>=CH-, -CH2CH>=CHCH2- , -CH>=CHCH2CH2-, -OCH2-, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, - OCH2CH>=CH-, -CONH-, -CONHCH2 o -CONHCH2CH2-, -CONHCH2CH2OCH2CH2- o - CONHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-; Q1 representa, junto con los dos átomos del anillo condensado un anillo aromático o heteroaromático de entre el grupo de benceno, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, tiofeno, furano, pirrol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, imidazol o pirazol; Q2 representa, junto con los dos átomos del anillo condensado un anillo aromático o heteroaromático de entre el grupo de benceno, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, tiofeno, furano, pirrol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, imidazol, pirazol, tiadiazol, oxadiazol o triazol; Q3 define el anillo de seis miembros en el que se encuentra; Ro representa H o CH3; R1 representa H, (C1-C4)-alquilo o bencilo, que también puede estar sustituido por un grupo -COOH; R2 representa un grupo desprotonable polar Ps seleccionado del grupo que consiste en: a) -COOH, -SO3H, -CONH2, -CONHNH2, -SO2NH2, -PO3H2, -PO(OH)(NH2), -CO(NHOH), -CO(-NH(O- C1-C4- alquilo)), -CSNH2, -NHCONH2, -N(OH)CONH2, -NHCO(NHOH)-, -NHCSNH2, -CSNHNH2; b)**Fórmula** y R >= -(C1-C4-alquilo), -O(C1-C4-alquilo), -NH(C1-C4-alquilo), -NH(C1-C4-alquenilo), (sustituido) arilo, (sustituido) O-arilo, (sustituido) NH-arilo, -CF3 y otros grupos fluorados (C1-C4-alquilo); c)**Fórmula** y R >= (C1-C4-alquilo), (subsituted) arilo, -CF3 y otros grupos fluorados 20 (C1-C4-alquilo) y; e)**Fórmula** y R >= -(C1-C4-alquilo), -O(C1-C4-alquilo), -NH(C1-C4-alquilo), -NH(C1-C4-alquenilo), (sustituido) arilo, (sustituido) O-arilo, (sustituido) NH-arilo, -CF3 y otros grupos fluorados (C1-C4-alquilo; f)**Fórmula** donde R >= H, -(C1-C4-alquilo) -CF3 y otros grupos fluorados 10 (C1-C4-alquilo). g) -OH y -SH, siempre que L represente un enlace sencillo covalente, y que-OH o -SH sólo pueden ser un sustituyente en un anillo Q1, Q2 o Q3 y es al mismo tiempo vinculado a un átomo de carbono que es adyacente a un átomo de nitrógeno o un grupo Ps', que se puede convertir en condiciones fisiológicas a Ps, o un grupo protonable polar Pb seleccionado del grupo que consiste en a)**Fórmula** donde Ra, Rb y Rc representan H y -(C1-C4-alquilo), Ra y Rb pueden ser juntos -(CH2CH2) - o -(CH2CH2CH2)-y Rb y Rc pueden ser, junto con el átomo de nitrógeno pirrolidina, piperidina o morfolina; b)**Fórmula** donde Ra, Rb, Rc y Rd representan H y -(C1-C4-alquilo), Ra y Rb, Ra y Rd, así como Rb y Rd pueden ser juntos - (CH2CH2) - o -(CH2CH2CH2) - y Rb y Rc puede ser juntos con el átomo de nitrógeno pirrolidina, piperidina o morfolina; c) un grupo amino seleccionado entre -NH2, (C1-C6)alquilo-amino, (C1-C6)dialquilo-amino, pirrolidina, piperidina, morfolina o piperazina, que puede estar sustituido en la posición 4 coN(C1-C6)alquilo, -(C1-C6)alcanoilo, bencilo, benzoilo o fenilo, en donde estos sustituyentes llevan opcionalmente un grupo -COOH o un grupo Pb ', que se puede convertir en condiciones fisiológicas a Pb; R3 representa H, (C1-C6)-alquilo, (C1-C6)-alcoxi, -OH, (C1-C6)-alquiltio, (C1-C6)alquilsulfonilo, -SH, -CF3, - COOH, -COO((C1-C6)alquilo)), -CONH2, -CO-NH((C1-C6)alquilo-amino), -CON((C1-C6) alquilo)2, nitro, halógeno, ciano, amino, (C1-C6)alquilo-amino o (C1-C6)dialquil-amino; o R3 existe en forma de un par de electrones libres, si se uniría a un heteroátomo de los anillos Q1, Q2 o Q3; R4 y R5 representan independientemente el uno del otro H, (C1-C6)-alquilo, (C1-C6)-alcoxi, -CF3, halógeno o pueden formar juntos -OCH2O-o -OCH2CH2O-, si R4 y R5 están unidos al anillo en posición orto entre sí; R7 representa H, -OH, -OCOOR12, -OCOR13, -OCONR14R15, -O-tetrahidropirano-2-ilo), -O-(tetrahidrofurano- 2-ilo), -O-CHR16-OR17 o -SiR18R19R20; R10 y R11 representan independientemente uno del otro H, (C1-C6)-alquilo, -CF3 o halógeno; o R10 y R11 forman juntos -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- o -CH2CH2CH2CH2CH2-; R12 representa (C1-C6)-alquilo, bencilo o fenilo, en el que opcionalmente el grupo alquilo está sustituido con flúor o cloro y bencilo y fenilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo de (C1-C6)-alquilo, (C1-C6)-alcoxi, -CF3, ciano, nitro o halógeno; R13 representa H o R12; R14 y R15 representan independientemente uno del otro H, (C1-C6)-alquilo, bencilo o fenilo, en el que, si es necesario, bencilo y fenilo pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de 5 entre el grupo de (C1-C6)-alquilo, (C1-C6)-alcoxi, -CF3, ciano, nitro o halógeno; R16 representa H o (C1-C6)-alquilo; R17 representa (C1-C6)-alquilo, bencilo o fenilo R18, R19 y R20 representan independientemente el uno del otro (C1-C6)-alquilo, bencilo o fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, así como una forma tautomérica, enantiomérica u otra estereoisomérica de la misma.

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