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2. 发明专利

ES2858151T3 Conjugados de PROTAC-anticuerpo y procedimientos de uso 未知
公开(公告)号：ES2858151T3
公开(公告)日：2021-09-29
申请号：ES17728325
申请日：2017-05-19
申请人： HOFFMANN LA ROCHE
发明人： PILLOW THOMAS , SADOWSKY JACK , STABEN LEANNA , STABEN STEVEN , WEI BINQING , WERTZ INGRID , ADHIKARI PRAGYA , BLAQUIERE NICOLE , DRAGOVICH PETER , FAIRBROTHER WAYNE
IPC分类号： A61K47/54 , A61K47/68 , A61P35/00
摘要： Un conjugado que tiene la estructura química Ab-(L1-D)p, en la que, D es una PROTAC que tiene la estructura E3LB-L2-PB; E3LB es un inhibidor de XIAP que es una tetrahidrobenzodiacepinona unida covalentemente a L2 que tiene la fórmula **(Ver fórmula)** en la que **(Ver fórmula)** W y X son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en - H, **(Ver fórmula)** - hidroxil-alquilo C1-6 y - alquilo C1-6 que opcionalmente incluye 1-3 átomos de deuterio, o, de forma alternativa, W conjuntamente con el nitrógeno al que está unido e Y conjuntamente con el carbono al que está unido pueden formar un heterociclo C3-9; Y es alquilo C1-6 Z se selecciona del grupo que consiste en - alquilo C1-6 que opcionalmente puede estar sustituido con arilo, - arilo que opcionalmente puede estar sustituido con ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, OCD3, halo-alcoxi C1-6, halo, COO-alquilo C1-6, COOH o CON(H, alquilo C1-6) y - heteroarilo que opcionalmente puede estar sustituido con alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, halo-alcoxi C1-6, halo, COOR9, CONR6R7, oxo o fenilo que opcionalmente puede estar sustituido con ciano, - CONR10R11; R1, R2 y R3 se seleccionan del grupo que consiste en - H, - CN, - halo y - halo-alquilo C1-6; 0 R4 se selecciona del grupo que consiste en - H, - alquilo C1-6 y - arilo; R5 se selecciona del grupo que consiste en - H, - bencilo que opcionalmente puede estar sustituido con acetilo, amido, amino, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, halo y nitro, - arilo que opcionalmente puede estar sustituido con acetilo, amido, amino, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, halo y nitro, - heteroarilo, - alquilo C1-6 que opcionalmente puede estar sustituido con arilo que opcionalmente puede estar sustituido con ciano o alcoxi C1-6, - C(O)R6, - SO2-CH2-SO2-alquilo C1-6, - SO2-N(alquilo C1-6)2, - SO2-NH2,- - SO2-N(H, alquilo C1-6), - SO2-arilo que opcionalmente puede estar sustituido con alcoxi C1-6, nitro, amino, N(H, C(O)-alquilo C1-6) o C(O)-alquilo C1-6, - SO2-alquilo C1-6 y - COO-alquilo C1-6, y R5 opcionalmente se puede unir con Z para formar -C(=O)-(CH2)a-NR12-C(=O)-aril-CH2-, con lo que - - a es 1, 2, 3 o 4, y el resto arilo puede estar opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6; R6 se selecciona del grupo que consiste en - 6, alquilo C1-6 que opcionalmente puede estar sustituido con amino, N(H, alquilo C1-6), COOH, nitro o alcoxi C1- - (CH2)i-arilo que opcionalmente puede estar sustituido con amino, ciano, nitro, halo, SO2-alquilo C1-6, C(O)- alquilo C1-6, C(O)-O-alquilo C1-6, C(O)-OH, alcoxi C1-6, C(O)-NH2, C(O)-NH-(CH2)j-cicloalquilo C3-7, N(H, C(O)-alquilo 0 C1-6), N(H, C(O)-O-alquil C1-6-arilo) o alquilo C1-6 que opcionalmente puede estar sustituido con halo e hidroxi, i = 0 o 1 y j = 0 o 1, - (CH2)k-heterociclo que opcionalmente puede estar sustituido con alquilo C1-6, k = 0, 1 o 2, - (CH2)l-heterociclo que opcionalmente puede estar sustituido con alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, fenilo o halo, l = 0, 1 o 2 y el resto arilo puede estar opcionalmente sustituido con CN, - (CH2)m-O-(CH2)n-O-alquilo C1-6, m = 1 o 2, n = 1, 2 o 3, - (CH2)o-(C=O)-NR7R8, o = 0, 1 o 2, - (CH2)p-O-(CH2)q-O-(CH2)r-O-alquilo C1-6, p = 1 o 2, q = 1, 2 o 3, r = 1, 2 o 3, - (CH2)s-(C=O)-alquilo C1-6, s = 1, 2 o 3, - (CH2)t-(C=O)-O-alquilo C1-6, t = 1, 2, 3 o 4, - (CH2)u-cicloalquilo C3-7, u = 1 o 2, - (CH2)v-NH-(C=O)-O-(CH2)w-arilo, v = 1, 2 o 3, w = 1 o 2, y - (CH2)x-SO2-alquilo C1-6, x = 1 o 2, - N(H, alquilo C1-6); - R7 o R8 cada uno seleccionado individualmente del grupo que consiste en - H y- - alquilo C1-6; - R9 se selecciona del grupo que consiste en - H, - R10 se selecciona del grupo que consiste en - H, - R11 se selecciona del grupo que consiste en - arilo y - heteroarilo; - R12 se selecciona del grupo que consiste en - H y alquilo C1-6; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; L2 es un conector unido covalentemente a E3LB y a PB; PB es un grupo de unión a proteínas unido covalentemente a L2; Ab es un anticuerpo unido covalentemente a L1; L1 es un conector unido covalentemente a Ab y a D; y p tiene un valor de aproximadamente 1 a aproximadamente 8.

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