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10. 发明专利

AR111081A1 MODULADORES DE LA PROTEÍNA REGULADORA DE LA CONDUCTANCIA TRANSMEMBRANA EN FIBROSIS QUÍSTICA Y MÉTODOS DE EMPLEO 未知
公开(公告)号：AR111081A1
公开(公告)日：2019-05-29
申请号：ARP180100443
申请日：2018-02-23
申请人： ABBVIE SARL , GALAPAGOS NV
发明人： DESROY NICOLAS , ZHAO GANG , YEUNG MING C , WANG XUEQING , VAN DER PLAS STEVEN EMIEL , SEARLE XENIA B , PIZZONERO MATHIEU RAFAEL , MERAYO MERAYO NURIA , MALAGU KARINE FABIENNE , LIU BO , KYM PHILIP R , GRESZLER STEPHEN N , GFESSER GREGORY A , BOGDAN ANDREW , ALTENBACH ROBERT J
IPC分类号： C07D307/84 , A61K31/343 , A61K31/353 , A61P11/00 , C07D311/58
摘要： Compuestos y su uso en el tratamiento de la fibrosis quística, métodos para su producción, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de la fibrosis quística. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde A¹ se selecciona entre el grupo que consiste en los restos del grupo de fórmulas (2); R¹ se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, OH, CN, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alcoxi C₁₋₆, arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₁, cicloalquenilo C₄₋₁₁ y heterociclilo de 4 - 12 miembros; en donde el R¹ alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆ y alcoxi C₁₋₆ están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en R⁷, OR⁷, SR⁷, NHR⁷, N(R⁷)₂, NH₂, C(O)OH, OH, CN, NO₂, F, Cl, Br e I; en donde el R¹ arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₁, cicloalquenilo C₄₋₁₁ y heterociclilo de 4 - 12 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, C₍O₎OH, OH, ₒˣₒ, CN, NO₂, F, Cl, Br e I; uno de R²A, R²B, R²C, y R²D es hidrógeno y los restantes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, R⁸, OR⁸, C(O)R⁸, C(O)OR⁸, SO₂R⁸, NHR⁸, N(R⁸)₂, NH₂, C(O)OH, OH, CN, NO₂, F, Cl, Br e I; o dos de R²A, R²B, R²C y R²D en carbonos adyacentes forman un anillo condensado seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, heteroarilo de 5 - 6 miembros, cicloalquilo C₃₋₇, cicloalquenilo C₄₋₇ y heterociclilo de 4 - 7 miembros; y los restantes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, R⁸, OR⁸, C(O)R⁸, OC(O)R⁸, C(O)OR⁸, SO₂R⁸, NHR⁸, N(R⁸)₂, NH₂, C(O)OH, OH, CN, NO₂, F, Cl, Br e I; en donde el fenilo, heteroarilo de 5 - 6 miembros, cicloalquilo C₃₋₇, cicloalquenilo C₄₋₇ y heterociclilo de 4 - 7 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en R⁸, OR⁸, C(O)R⁸, OC(O)R⁸, C(O)OR⁸, SO₂R⁸, NHR⁸, N(R⁸)₂, NH₂, C(O)OH, OH, CN, NO₂, F, Cl, Br e I; R³ se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₁, cicloalquenilo C₄₋₁₁ y heterociclilo de 4 - 12 miembros; en donde el R³ alquilo C₂₋₆, alquenilo C₂₋₆ y alquinilo C₂₋₆ están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C₁₋₆, fenilo, OH, oxo, CN, NO₂, F, Cl, Br e I; en donde el R³ arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₁, cicloalquenilo C₄₋₁₁ y heterociclilo de 4 - 12 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en R⁹, OR⁹, C(O)R⁹, OC(O)R⁹, C(O)OR⁹, SO₂R⁹, C(O)NH₂, C(O)NHR⁹, C(O)N(R⁹)₂, NHC(O)R⁹, NHR⁹, N(R⁹)₂, NH₂, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO₂, F, Cl, Br e I; R⁴ se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C₁₋₆; en donde el R⁴ alquilo C₁₋₆ está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en R¹⁰, OR¹⁰, SR¹⁰, NHR¹⁰, N(R¹⁰)₂, NH₂, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO₂, F, Cl, Br e I; cada uno de R⁵A, R⁵B, R⁵C y R⁵D se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alcoxi C₁₋₆, arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₁ cicloalquenilo C₄₋₁₁ y heterociclilo de 4 - 12 miembros; en donde el R⁵A, R⁵B, R⁵C y R⁵D alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆ y alcoxi C₁₋₆ están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₁, cicloalquenilo C₄₋₁₁, heterociclilo de 4 - 12 miembros, tioalquilo C₁₋₆, OH, oxo, CN, NO₂, F, Cl, Br e I; en donde el R⁵A, R⁵B, R⁵C y R⁵D arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₁, cicloalquenilo C₄₋₁₁ y heterociclilo de 4 - 12 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, C₍O₎OH, NH₂, OH, oxo, CN, NO₂, F, Cl, Br e I; o R⁵A y R⁵B, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo monocíclico C₃₋₇ o un heterociclo monocíclico de 4 - 7 miembros; en donde el cicloalquilo monocíclico C₃₋₇ y el heterociclo monocíclico de 4 - 7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, C₍O₎OH, NH₂, OH, oxo, CN, NO₂, F, Cl, Br e I; y cada uno de R⁵C y R⁵D se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alcoxi C₁₋₆, arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₁, cicloalquenilo C₄₋₁₁ y heterociclilo de 4 - 12 miembros; en donde el R⁵C y R⁵D alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆ y alcoxi C₁₋₆ están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₁, cicloalquenilo C₄₋₁₁, heterociclilo de 4 - 12 miembros, tioalquilo C₁₋₆, OH, oxo, CN, NO₂, F, Cl, Br e I; en donde el R⁵C, y R⁵D arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₁, cicloalquenilo C₄₋₁₁ y heterociclilo de 4 - 12 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, C₍O₎OH, NH₂, OH, oxo, CN, NO₂, F, Cl, Br e I; o R⁵C y R⁵D, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo monocíclico C₃₋₇ o un heterociclo monocíclico de 4 - 7 miembros; en donde el cicloalquilo monocíclico C₃₋₇ y el heterociclo monocíclico de 4 - 7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, C₍O₎OH, NH₂, OH, oxo, CN, NO₂, F, Cl, Br e I; y cada uno de R⁵A y R⁵B se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alcoxi C₁₋₆, arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₁, cicloalquenilo C₄₋₁₁ y heterociclilo de 4 - 12 miembros; en donde el R⁵A y R⁵B alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆ y alcoxi C₁₋₆ están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₁, cicloalquenilo C₄₋₁₁, heterociclilo de 4 - 12 miembros, tioalquilo C₁₋₆, OH, oxo, CN, NO₂, F, Cl, Br e I; en donde el R⁵A y R⁵B arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₁, cicloalquenilo C₄₋₁₁ y heterociclilo de 4 - 12 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, C₍O₎OH, NH₂, OH, oxo, CN, NO₂, F, Cl, Br e I; cada uno de R⁶A, R⁶B, R⁶C y R⁶D es independientemente hidrógeno; R⁷, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₁, cicloalquenilo C₄₋₁₁ y heterociclilo de 4 - 12 miembros; donde cada R⁷ alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆ y alquinilo C₂₋₆ está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C₁₋₆, OH, oxo, CN, NO₂, F, Cl, Br e I; donde cada R⁷ arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₁, cicloalquenilo C₄₋₁₁ y heterociclilo de 4 - 12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, oxo, OH, CN, NO₂, F, Cl, Br e I; R⁸, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₁, cicloalquenilo C₄₋₁₁ y heterociclilo de 4 - 12 miembros; donde cada R⁸ alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆ y alquinilo C₂₋₆ está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en R¹¹, OR¹¹, C(O)OR¹¹, NHR¹¹, N(R¹¹)₂, NH₂, C(O)OH, OH, CN, NO₂, F, Cl, Br e I; donde cada R⁸ arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₁, cicloalquenilo C₄₋₁₁ y heterociclilo de 4 - 12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en R¹², OR¹², C(O)OR¹², NHR¹², N(R¹²)₂, NH₂, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO₂, F, Cl, Br e l; R⁹, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₁, cicloalquenilo C₄₋₁₁ y heterociclilo de 4 - 12 miembros; donde cada R⁹ alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆ y alquinilo C₂₋₆ está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en R¹³, OR¹³, SR¹³, C(O)R¹³, NHR¹³, N(R¹³)₂, C(O)OH, OH, CN, NO₂, F, Cl, Br e I; donde cada R⁹ arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₁, cicloalquenilo C₄₋₁₁ y heterociclilo de 4 - 12 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en R¹⁴, OR¹⁴, C(O)R¹⁴, OC(O)R¹⁴, C(O)OR¹⁴, SO₂R¹⁴, NHR¹⁴, N(R¹⁴)₂, NH₂, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO₂, F, Cl, Br e I; R¹⁰, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₁ cicloalquenilo C₄₋₁₁ y heterociclilo de 4 - 12 miembros; donde cada R¹⁰ alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆ y alquinilo C₂₋₆ está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH, oxo, CN, NO₂, F, Cl, Br e I; donde cada R¹⁰ arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₁, cicloalquenilo C₄₋₁₁ y heterociclilo de 4 - 12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, heteroarilo de 5 - 6 miembros, OH, oxo, CN, NO₂, F, Cl, Br e I; R¹¹, en cada caso, se selecciona, independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, arilo de 6 - 10 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₁, heterociclilo de 4 - 12 miembros, cicloalquenilo C₄₋₁₁ y heteroarilo de 5 - 6 miembros; donde cada R¹¹ alquilo C₁₋₆ y alcoxi C₁₋₆ está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH, oxo, CN, NO₂, F, Cl, Br e I; donde cada R¹¹ arilo de 6 - 10 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₁, heterociclilo de 4 - 12 miembros, cicloalquenilo C₄₋₁₁ y heteroarilo de 5 - 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, F, Cₗ, Bʳₑ I; R¹², en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, arilo de 6 - 10 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₁, heterociclilo de 4 - 12 miembros, cicloalquenilo C₄₋₁₁ y heteroarilo de 5 - 6 miembros; donde cada R¹² alquilo C₁₋₆ y alcoxi C₁₋₆ está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH, oxo, CN, NO₂, F, Cl, Br e I; donde cada R¹² arilo de 6 - 10 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₁, heterociclilo de 4 - 12 miembros, cicloalquenilo C₄₋₁₁ y heteroarilo de 5 - 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, F, Cₗ, Bʳₑ I; R¹³ en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₁ cicloalquenilo C₄₋₁₁ y heterociclilo de 4 - 12 miembros; donde cada R¹³ alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆ y alquinilo C₂₋₆ está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH, oxo, CN, NO₂, F, Cl, Br e I; donde cada R¹³ arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₁, cicloalquenilo C₄₋₁₁ y heterociclilo de 4 - 12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, heteroarilo de 5 - 6 miembros, OH, oxo, CN, NO₂, F, Cl, Br e I; y R¹⁴, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo de 6 - 10 miembros, heteroarilo de 5 - 11 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₁, cicloalquenilo C₄₋₁₁ y heterociclilo de 4 - 12 miembros; donde cada R¹⁴ alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆ y alquinilo C₂₋₆ esta opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, heteroarilo de 5 - 6 miembros, heterociclilo de 4 - 12 miembros, OH, oxo, CN, NO₂, F, Cl, Br e I; con la condición de que R³ no sea alquilo C₁ o tienilo; con la condición de que, cuando R²A, R²B, R²C y R²D son cada uno hidrógeno, R¹ no sea hidrógeno; con la condición de que, cuando R³ es imidazolilo, R⁹ no sea CH₂CH(CH₃)₂; con la condición de que cuando R²B es Cl, R³ no sea 2,4-dimetil-5-tiazolilo o 2-ciano-3-fluorofenilo; con la condición de que, cuando R³ es ciclohexilo, R²C no sea OCH₃; con la condición de que, cuando R³ es 3-piridinilo, R²C no sea Cl; y con la condición de que, cuando R³ es fenilo, R¹³ no sea C(O)CH₃.

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