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    • 3. 发明专利
    • DERIVADOS DE HETEROARILO CONDENSADOS.
    • ES2360933T3
    • 2011-06-10
    • ES01925981
    • 2001-04-26
    • ASTELLAS PHARMA INCLUDWIG INST CANCER RESIMP CANCER RES TECH
    • HAYAKAWA MASAHIKOKAIZAWA HIROYUKIMORITOMO HIROYUKIKAWAGUCHI KEN-ICHIKOIZUMI TOMONOBUYAMANO MAYUMIMATSUDA KOYOOKADA MINORUOHTA MITSUAKI
    • C07D215/42A61K31/4355A61K31/4365A61K31/437A61K31/444A61K31/517A61K31/519A61K31/5377A61P35/00A61P43/00C07D239/94C07D401/04C07D401/12C07D403/04C07D405/04C07D405/12C07D409/04C07D409/12C07D413/04C07D417/12C07D471/04C07D487/04C07D491/04C07D491/048C07D491/147C07D495/04C07D495/14
    • Una composición farmacéutica para su uso como un inhibidor de fosfatidilinositol 3 quinasa que comprende un derivado de heteroarilo condensado representado por la fórmula general (I) o una sal del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable: en la que B representa un anillo de benceno, o un anillo de piridina, pirazina o tiofeno; R 1 representa -alquilo C1-6, -alquenilo de hasta 6 átomos de carbono, -alquinilo de hasta 6 átomos de carbono, ­ cicloalquilo C3-8, -arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -un halógeno, -NO2, -CN, -un alquilo C1-6 halogenado, -ORb, -SRb, -SO2-Bb, -SO-Rb, -COORb, -CO-Rb, -CONRaRb, ­ SO2NRaRb, -NRaRb, -NRa-CORb, -NRa-SO2Rb, -O-CO-NRaRb o -NRaCO-COORb, -CO-un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede contener además un átomo de O o S y puede formar una estructura puente o puede estar condensado con un anillo de benceno, -CONRa-alquileno C1-6-ORb, -CONRa-alquileno C1-6-NRbRc, -Oalquileno C1-6-ORb, -O-alquileno C1-6-O-alquileno C1-6-ORb, -O-alquileno C1-6-NRaRb, -O-alquileno C1-6-O-alquileno C1-6-NRaRb, -O-alquileno C1-6-NRc-alquileno C1-6-NRaRb, -NRc-alquileno C1-6-NRaRb, -N(alquileno C1-6-NRaRb)2, ­ 25 CON-Ra-ORb, -NRa-CO-NRbRc o -OCORb; el Grupo A comprende -alquilo C1-6, -alquenilo de hasta 6 átomos de carbono, -alquinilo de hasta 6 átomos de carbono, -un halógeno, -un alquilo C1-6 halogenado, -alquileno C1-6-OR, -NO2, -CN, =O, -OR, -O-un alquilo C1-6 halogenado, -O-alquileno C1-6-NRR', -O-alquileno C1-6-OR, -O-alquileno C1-6-arilo C6-14, -SR, -SO2alquilo C1-6, -SOalquilo C1-6, -COOR, -COO-alquileno C1-6-arilo C6-14, -COR, -CO-arilo C6-14, -arilo C6-14, -CONRR', -SO2NRR', -NRR', ­ NR"-alquileno C1-6-NRR', -NR'-alquileno C1-6-OR, -NR-alquileno C1-6-arilo C6-14, -NRCO-alquilo C1-6, -NRSO2-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-8 y -cicloalquenilo C3-8; R, R' y R", que pueden ser iguales o diferentes, representan H o alquilo C1-6; R 2 y R 3 se combinan junto con el átomo de N adyacente a los mismos para formar un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno como -NR 2 R 3 seleccionado entre un grupo que consiste en 1-pirrolidinilo, 1-piperazinilo, piperidino y morfolino, y que puede tener de 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que comprende -OH, =O y -alquilo C1-6; cada uno de Ra y Re, que pueden ser iguales o diferentes, representa -H o -alquilo C1-6; Rb representa -H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-8, -arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A o -un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A; n representa 0, 1, 2 ó 3, mientras que n representa 1, 2 ó 3 cuando B representa un anillo de benceno; R 4 representa -arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A 4 , -alquileno C1-6arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A 4 , -alquenileno de hasta 6 átomos de carbono-arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A 4 , -alquinileno de hasta 6 átomos de carbono-arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A 4 , -cicloalquilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -cicloalquenilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -alquileno C1-6-cicloalquilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -alquenileno de hasta 6 átomos de carbono cicloalquilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -alquileno C1-6-un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede contener además un átomo de O o S y puede formar una estructura puente o puede estar condensado con un anillo de benceno, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -alquenileno de hasta 6 átomos de carbono-un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede contener además un átomo de O o S y puede formar una estructura puente o puede estar condensado con un anillo de benceno, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A 4 , -alquileno C1-6-un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A 4 , o -alquenileno de hasta 6 átomos de carbono-un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A 4 ; El Grupo A 4 comprende a): -alquilo C1-6, -alquenilo de hasta 6 átomos de carbono, -alquinilo de hasta 6 átomos de carbono, -un halógeno, -un alquilo C1-6 halogenado, -alquileno C1-6-OR, -NO2, -CN, =O, -O-alquilo C1-6 halogenado, ­ SO2alquilo C1-6, -SO-alquilo C1-6, -COOR, -COO-alquileno C1-6-arilo C6-14, -COR, -CO-arilo C6-14, -CONRR', ­ SO2NRR', -Cic o -Alp-Cic, en los que Alp representa alquileno C1-6, alquenileno de hasta 6 átomos de carbono o alquinileno de hasta 6 átomos de carbono, y Cic representa arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A; un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A; un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede contener además un átomo de O o S y puede formar una estructura puente o puede estar condensado con un anillo de benceno, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A; cicloalquilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A; o cicloalquenilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, b): -NR-E-F, en el que E representa -CO-, -COO-, -CONR' -, -SO2NR'- o -SO2-; F representa -Cic o -alquilo C1-6, alquenilo de hasta 6 átomos de carbono o alquinilo de hasta 6 átomos de carbono, que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que comprende -un halógeno, -NO2, -CH, -OR, -O­ alquileno C1-6-NRR', -O-alquileno C1-6-OR, -SR, -SO2-alquilo C1-6, -SO-alquilo C1-6, -COOR, -COR, -CO-arilo C6­ 14, -CONRR', -SO2NRR', -NRCO-alquilo C1-6, -NRR', -NR'-alquileno C1-6-OR, -NR"-alquileno C1-6-NRR', y -Cic; y c): -Z-R', -Z-Cic, -Z-Alp-Cic, -Z-Alp-Z' -R' o -Z-Alp-Z'-Cic, en los que cada uno de Z y Z', que pueden ser iguales o diferentes, representa independientemente O, S o NR; con la condición de que cuando R 2 y R 3 forman -NR 2 R 3 que es -morfolino, y R 4 representa -arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A 4 o -un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A 4 , y de que se exculyen los siguientes compuestos: (1) 4-(4-morfolinil)-2-fenilpirido[2,3-d]pirimidina, (2) 4-(4-morfolinil)-2-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-7(1H)-ona, (3) 4-(4-morfolinil)-2-fenil-6-quinazolinol y 6-metoxi-4-(4-morfolinil)-2-fenilquinazolina, (4) compuestos en los que B representa un anillo de benceno, n es 2 ó 3, todos los R 1 ' existentes representan- OMe, y R 4 es un fenilo sin sustituir o un fenilo que está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre ­ halógeno, -NO2, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -un alquilo C1-6 halogenado y -CONRaRc, (5) compuestos en los que B representa un anillo de benceno, n es 1, R 1 representa -halógeno o -un alquilo C1-6, y R 4 representa -imidazolilo que puede tener uno o más sustituyentes, (6) compuestos en los que B representa un anillo de piridina, y R 4 representa un fenilo sin sustituir o un piridilo sin sustituir, (7) compuestos en los que B representa un anillo de pirazina, y R 4 representa un fenilo sin sustituir, y (8) 4-(4-morfolinil)-2-feniltieno[2,3-