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    • 5. 发明专利
    • Nuevo método para preparar isofagomina y sus derivados
    • ES2490143T3
    • 2014-09-03
    • ES08795866
    • 2008-05-22
    • AMICUS THERAPEUTICS INC
    • MUGRACE BENJAMINTRETYAKOV ALEXANDERFUERST DANSHETH KAMLESH ARYBCZYNSKI PHILIP JZHU XIAOXIANG
    • A61K31/445C07D211/42C07D211/46C07D309/10C07D493/04
    • Un método para preparar isofagomina o sus sales con HCl, HBr, HClO4, H3PO4, H2SO4 o un ácido carboxílico, que comprende: i. proteger el grupo hidroxilo anomérico de la D-(-)-arabinosa haciéndolo reaccionar con un alcohol seleccionado entre alcohol bencílico, un alcohol metoxibencílico, un alcohol clorobencílico, difenilmetanol, metanol, etanol, isopropanol y alcohol ciclohexilmetílico para formar un glucósido; ii. proteger los grupos 2- y 3-hidroxilo mediante una reacción de dicho glucósido con una 1,2-diona tal como 1,2- butanodiona, 2,3-butanodiona, 1,2-ciclohexanodiona, 1,2-difeniletanodiona o 9,10-fenantrenoquinona, o un dimetilacetal de los mismos, para formar un derivado de arabinosa triprotegido; iii. invertir dicho derivado de arabinosa triprotegido para obtener un derivado de xilosa triprotegido mediante: a) activación del derivado de arabinosa mediante el reemplazo del OH con un grupo saliente de tipo sulfonato tal como p-toluenosulfonato, metanosulfonato o trifluorometanosulfonato; seguido por el desplazamiento con inversión mediante una reacción con un nitrito de un metal alcalino o alcalinotérreo o un nitrito de tetraalquilamonio; o b) la reacción del derivado de arabinosa con un ácido nitrobenzoico tal como ácido 4-nitrobenzoico, ácido 2,4-nitrobenzoico o ácido 3,5-nitrobenzoico en las condiciones de Mitsunobu para obtener un éster invertido; seguido de saponificación del éster invertido utilizando una base de un metal alcalino en un disolvente alcohólico; iv. convertir dicho derivado de xilosa en un derivado nitrilado de arabinosa triprotegido con inversión de la configuración mediante el reemplazo del OH con un grupo saliente tal como p-toluenosulfonato, metanosulfonato o trifluorometanosulfonato; seguido por el desplazamiento con inversión por reacción con un cianuro de un metal alcalino o alcalinotérreo o un cianuro de tetraalquilamonio; y v. convertir el nitrilo triprotegido en el producto requerido mediante: a) la conversión de dicho nitrilo en un diol protegido por eliminación del grupo protector de tipo acetal de las posiciones 2 y 3 utilizando un ácido en agua o un sistema codisolvente acuoso; e b) hidrogenación catalítica para lograr la reducción del nitrilo, desprotección, cierre del anillo e hidrogenación de la imina cíclica intermedia en un único paso; donde los pasos (a) y (b) se llevan a cabo en cualquier orden.