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2. 发明专利

TWI325420B 胺基酸苯氧基醚類 AMINO ACID PHENOXY ETHERS 有权
简体标题：氨基酸苯氧基醚类 AMINO ACID PHENOXY ETHERS
公开(公告)号：TWI325420B
公开(公告)日：2010-06-01
申请号：TW093100932
申请日：2004-01-14
申请人：畢索藥物股份有限公司
发明人：畢許瓦吉奈格 , 阿布西奇奈格 , 迪邊德拉尼斯戴 , 錫夫安格偉
IPC分类号： C07D , A61K
CPC分类号： C07D263/44 , A61K31/421 , A61K31/422 , A61K31/426 , A61K31/427 , C07D277/34
摘要：本發明提供新穎之胺基酸苯基醚類，其具有治療免疫疾病、發炎、肥胖症、高脂血症、高血壓、神經疾病及糖尿病之活性。 Novel amino acid phenyl ethers are provided which exhibit activity for the treatment of immunological diseases, inflammation, obesity, hyperlipidemia, hypertension, neurological diseases and diabetes. 【創作特點】於本發明之較佳體系中，R1、R2、R3及R4係選自H、鹵素(諸如F、Cl、Br或I)、OH、NO2、CN、甲醯基、NH2、直鏈或支鏈經取代或未經取代之C1-12烷基(諸甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、另丁基、特丁基、戊基、己基、辛基、壬基及類似基團)、或經取代或未經取代之C1-12烷氧基(諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及類似基團)。
於本發明之較佳體系中，A係選自芳基(諸如苯基、萘基及類似基團)、雜芳基環(諸如吡啶基、吡咯基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、呋喃基及類似基團)、雜環基環(諸如哌嗪、嗎啉、哌啶、吡咯啶及類似基團)。A可經單一、二-或三-取代，該取代基係選自鹵素、OH、NO2、CN、甲醯基、NH2、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基及類似基團。
於本發明之較佳體系中，X、X-A或X-A-Y表示之胺基酸和側鏈係選自經取代或未經取代之丙氨酸、甘胺酸、精氨酸、天冬醯胺、半胱氨酸、麩胺酸、麩醯胺酸、組織胺酸、異亮胺酸、亮胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、鳥胺酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇胺酸、色氨酸、酪氨酸、或類似物，或彼等之衍生物，諸如酯和羧醯胺類。適宜之取代基係選自鹵素、烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、胺基或類似基團。
胺基酸X-A-Y適宜地為經取代或未經取代之精氨酸、天冬醯胺、半胱氨酸、麩醯胺酸、組織胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、鳥胺酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇胺酸、色氨酸、酪氨酸、或其衍生物。X-A基亦適宜地為丙氨酸、甘胺酸、異亮胺酸、亮胺酸、或其衍生物。於另一較佳體系中，A為經取代或未經取代之烷基、雜環基或雜芳基環。
於另一較佳體系中，Z係S且Y係O。適宜地，R1至R4係H。
本發明形成藥學上可接受之鹽的部分包括鹼加成鹽，諸如鹼金屬鹽(例如Li、Na及K鹽)、鹼土金屬鹽(例如Ca和Mg鹽)、有機鹼(諸如離胺酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽鹼、及類似物)之鹽、銨鹽或經取代之銨鹽。鹽可包括酸加成鹽，其係硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、過氯酸鹽、硼酸鹽、氫鹵酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、派莫鹽(palmoates)、甲烷磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、羥基萘甲酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽、甘油磷酸鹽、酮基戊二酸鹽、及類似物。藥學上可接受之溶劑化物可為水合物或包含其他結晶之溶劑，諸如醇類。
適宜地，本發明關於新穎之式(I)胺基酸苯基醚類
其衍生物、類似物、互變異構型式、立體異構物、多晶型物、藥學上可接受之鹽及藥學上可接受之溶劑化物，其中----表示可選擇之双鍵；Y表示O、S或NR，其中R表示H或烷基；Z表示O或S；R1、R2、R3及R4可為相同或不同且各別表示H、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲醯基、胺基、烷基或烷氧基；A表示經取代或未經取代之芳基；X表示經由其α側鏈鍵結至A之α胺基羧酸或其衍生物。
較適宜地，本發明關於新穎之式(I)胺基酸苯基醚類
其衍生物、類似物、互變異構型式、立體異構物、多晶型物、藥學上可接受之鹽及藥學上可接受之溶劑化物，其中----表示可選擇之双鍵；Y表示O、S或NR，其中R表示H或烷基；Z表示O或S；R1、R2、R3及R4可為相同或不同且各別表示H、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲醯基、胺基、烷基或烷氧基；A表示經取代或未經取代之芳基；X表示經由其α甲基鍵結至A之丙氨酸或其衍生物。
本發明特別有用之化合物包括：5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-2，6-二氟亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，6-二氟亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-2，6-二氟苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，6-二氟苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-2，6-二氟亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，6-二氟亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-2，6-二氟苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，6-二氟苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-2，3-二氟亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，3-二氟亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-2，3-二氟苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，3-二氟苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-2，3-二氟亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，3-二氟亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-2，3-二氟苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，3-二氟苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-甲基亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-甲基亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-甲基苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-甲基苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-甲基亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-甲基亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-甲基苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-甲基苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-硝基亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-硝基亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-硝基苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-硝基苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-硝基亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-硝基亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-硝基苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-硝基苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-胺基亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-胺基亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-胺基苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-胺基苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-胺基亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-胺基亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-胺基苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-胺基苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-2-氟亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-氟亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-2-氟苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-氟苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-2-氟亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-氟亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-2-氟苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-氟苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-氟亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氟亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-氟苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氟苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-氟亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氟亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-氟苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氟苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-2-三氟甲基亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-三氟甲基亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-2-三氟甲基苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-三氟甲基苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-2-三氟甲基亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-三氟甲基亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-2-三氟甲基苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-三氟甲基苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-三氟甲基亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-三氟甲基亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-三氟甲基苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-三氟甲基苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-三氟甲基亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-三氟甲基亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-三氟甲基苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-三氟甲基苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-2，6-二氟苯氧基)亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-2，6-二氟苯氧基)亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-2，6-二氟苯氧基)苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-2，6-二氟苯氧基)苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-2，6-二氟苯氧基)亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-2，6-二氟苯氧基)亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-2，6-二氟苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-2，6-二氟苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-2，3-二氟苯氧基)亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-2，3-二氟苯氧基)亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-2，3-二氟苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-2，3-二氟苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-2，3-二氟苯氧基)亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-2，3-二氟苯氧基)亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-2，3-二氟苯氧基)苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-2，3-二氟苯氧基)苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-甲基苯氧基)亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-甲基苯氧基)亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-甲基苯氧基)苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-甲基苯氧基)苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-甲基苯氧基)亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-甲基苯氧基)亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-甲基苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-甲基苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-硝基苯氧基)亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-硝基苯氧基)亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-硝基苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-硝基苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-硝基苯氧基)亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-硝基苯氧基)亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-硝基苯氧基)苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-硝基苯氧基)苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-胺基苯氧基)亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-胺基苯氧基)亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-胺基苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-胺基苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-胺基苯氧基)亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-胺基苯氧基)亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-胺基苯氧基)苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-胺基苯氧基)苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-2-氟苯氧基)亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-2-氟苯氧基)亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-2-氟苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-2-氟苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-2-氟苯氧基)亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-2-氟苯氧基)亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-2-氟苯氧基)苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-2-氟苯氧基)苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-氟苯氧基)亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-氟苯氧基)亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-氟苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-氟苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-氟苯氧基)亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-氟苯氧基)亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-氟苯氧基)苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-氟苯氧基)苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-2-三氟甲基苯氧基)亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-2-三氟甲基苯氧基)亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-2-三氟甲基苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-2-三氟甲基苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-2-三氟甲基苯氧基)亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-2-三氟甲基苯氧基)亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-2-三氟甲基苯氧基)苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-2-三氟甲基苯氧基)苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-三氟甲基苯氧基)亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-三氟甲基苯氧基)亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-三氟甲基苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-三氟甲基苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-三氟甲基苯氧基)亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-三氟甲基苯氧基)亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-三氟甲基苯氧基)苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-三氟甲基苯氧基)苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-特丁氧羰基胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-特丁氧羰基胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-特丁氧羰基胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-特丁氧羰基胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-特丁氧羰基胺基-2-羧基乙基)苯氧基)亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-特丁氧羰基胺基-2-羧基乙基)苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類；5-〔4-(4-(2-特丁氧羰基胺基-2-羧基乙基)苯氧基)亞苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類；及5-〔4-(4-(2-特丁氧羰基胺基-2-羧基乙基)苯氧基)苄基〕噁唑烷-2，4-二酮或其鹽類。
上述列示之化合物的適當之鹽係氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、Na鹽、K鹽或Mg鹽。
本發明之另一特徵係提供一種製備式(I)化合物(其中---表示鍵結且所有其他之符號係如前述所定義者)之方法，如示於反應示意圖I。
於溶劑(諸如THF、DMF、DMSO、DME及類似物)或溶劑之混合物之存在下，可進行式(IIIa)之化合物(其中X1表示經保護之α胺基羧酸基且所有其他之符號係如前述所定義者)與式(IIIb)之化合物(其中L表示親核性芳香族取代反應之離去基且所有其他之符號係如前述所定義者)之反應，以生成式(IIIc)之化合物。可於惰性氣體環境下進行該反應，其中利用惰性氣體(諸如N2、Ar或He)維持該惰性環境。可於鹼(諸如K2CO3、Na2CO3、NaH或其混合物)之存在下達成該反應。反應溫度係介於20至150℃，適宜地介於30至100℃。反應期間係介於1至24小時，適宜地2至6小時。
慣用之保護基係可易於除去者，且係選自t-Boc、 CBz、F-moc等。
可於乙酸鈉之存在下或於溶劑(諸如苯、甲苯、甲氧基乙醇或其混合物)之存在下，簡便地進行式(IIIc)之化合物與2，4-噻唑烷二酮或2，4-噁烷唑二酮之反應，以生成式(IIId)之化合物。當反應係簡便地於乙酸鈉之存在下進行時，反應溫度係介於80至180℃。亦可使用適當之觸媒(諸如乙酸哌啶鎓、苯甲酸哌啶鎓或乙酸鈉)或觸媒混合物。於溶劑之存在下可使用乙酸鈉，但適宜地係簡便地使用乙酸鈉。藉由使用，例如，Dean Stark水分離器或水吸收劑(如分篩)，可除去反應所產生之水。
於-10℃至50℃之溫度下和溶劑(諸如DCM、乙酸乙酯、水及類似物、或其混合物)之存在下，利用酸(諸如HCl、硫酸、乙酸)可進行式(IIId)之胺基酸基的去除保護作用以生成式(I)之化合物。
於本發明之另一較佳體系中，製備式(I)之化合物(其中Z係S，---非表示鍵結)可藉由令式(IIIe)之化合物
(其中丁係鹵原子(如Cl、Br或I)且R5係低級烷基)與硫脲反應，隨後以酸處理。
於醇溶劑(諸如甲醇、乙醇、丙醇、異丁醇、2-甲氧基丁醇等)或DMSO或碸之存在下，進行式(IIIe)之化合物與硫脲之反應。於介於20℃至所使用之溶劑的迴流溫度之溫度下進行該反應。可使用鹼，諸如NaOAc、KOAc、NaOMe、NaOEt等。
於本發明之另一較佳體系中，製備式(I)之化合物(其中---表示鍵結且所有其他之符號係如前述所定義者)亦可藉由令式(IIIf)之化合物
(其中L係親核性離去基，諸如鹵原子(如Cl、Br或I)、甲烷磺酸酯、三氟甲烷磺酸酯、對甲苯磺酸酯、及類似物)與式(IIIg)之化合物反應。
可於溶劑(諸如THF、DMF、DMSO、DME及類似物，或其混合物)之存在下，進行式(IIIf)之化合物與式(IIIg)之化合物的反應，以生成式(I)之化合物。可於惰性氣體環境下進行該反應，其中藉由利用惰性氣體(諸如N2、Ar或He)可維持該惰性環境。於鹼(諸如鹼金屬化合物，如NaOH或KOH；鹼金屬碳酸鹽，如Na2CO3或K2CO3；鹼金屬氫化物，NaH；有機金屬鹼，如正丁基鋰；鹼金屬氨化物，如氨基金鈉；或其混合物)之存在下，可達成該反應。可使用多種溶劑和鹼。鹼之用量係介於1至5當量，適宜地1至3當量。反應溫度係介於0至120℃，適宜地介於20至100℃。反應期間係介於0.5至24小時，適宜地0.5至6小時。
於本發明之另一較佳體系中，製備式(I)之化合物(其中---表示鍵結且所有其他之符號係如前述所定義者)亦可藉由令式(IIIh)之化合物
(其中A和X係如前述所定義者)與式(IIIg)之化合物反應。
可於溶劑(諸如THF、DMF、DMSO、DME及類似物或其混合物)之存在下，進行式(IIIh)之化合物與式(IIIg)之化合物的反應，以生成式(I)之化合物。可於惰性氣體環境下進行該反應，其中藉由利用惰性氣體(諸如N2、Ar或He)可維持該惰性環境。於鹼(諸如鹼金屬化合物，如NaOH或KOH；鹼金屬碳酸鹽，如Na2CO3或K2CO3；鹼金屬氫化物、NaH；有機金屬鹼，如正丁基鋰；鹼金屬氨化物，如氨基鈉；或其混合物)之存在下，可達成該反應。可使用多種溶劑和鹼。鹼之用量係介於1至5當量，適宜地1至3當量。反應溫度係介於0至120℃，適宜地20至100℃。反應期間係介於0.5至24小時，適宜地0.5至6小時。
本發明之另一較佳體系係提供一種製備式(I)之化合物(其中---表示非為鍵結)之方法，其係藉由還原式(I)之化合物(其中---表示鍵結且所有其他之符號係如前述所定義者)。可於氫氣和觸媒(諸如Pd/C、Rh/C、Pt/C、Raney鎳及類似物)存在下，進行該還原反應。可使用觸媒混合物。可於溶劑(諸如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯及類似物)之存在下，進行該反應。可使用混合溶劑。可使用之壓力係介於大氣壓至100psi。觸媒可為5至10%Pd/C，且觸媒之使用量係介於50至300w/w%。亦可藉由使用金屬溶劑還原反應，諸如甲醇中之鎂或鈉汞齊，以進行該反應。亦可於鈷鹽(諸如CoCl2和配體，適宜地二配位基配體，諸如2，2'-二吡啶基、1，10-菲繞啉、二肟及類似物)之存在下，利用鹼金屬氫硼化物(諸如LiBH4、NaBH4、KBH4及類似物)以進行該反應。
本發明之另一較佳體系係提供一種式(IIIc)之中間產物、其衍生物、類似物、互變異構型式、立體異構物、多晶型物、藥學上可接受之鹽及藥學上可接受之溶劑化物，
其中Y表示O、S或NR，其中R表示H或烷基；R1、R2、R3及R4可為相同或不同且各別表示H、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲醯基、胺基、烷基或烷氧基；A表示經取代或未經取代之芳基；X表示經由其α側鏈鍵結至A之α胺基羧酸或其衍生物。
本發明之另一較佳體系係提供一種式(IIIe)之中間產物、其衍生物、類似物、互變異構型式、立體異構物、多晶型物、藥學上可接受之鹽及藥學上可接受之溶劑化物，
其中Y表示O、S或NR，其中R表示H或烷基；R1、R2、R3及R4可為相同或不同且各別表示H、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲醯基、胺基、烷基或烷氧基；A表示經取代或未經取代之芳基；X表示經由其α側鏈鍵結至A之α胺基羧酸或其衍生物；J係鹵原子且R5係低級烷基。
令人驚訝地發現，不像其他之噻唑烷化合物類(TZD分子)，本發明之化合物不具有脂肪細胞分化活性。亦令人驚訝地係其投遞將減少體重增加。最後，本發明之化合物顯現對PPAR-g不具有親和性。本發明之化合物的該3個特性係不同於已知之TZD分子，其典型上具有脂肪細胞分化活性、能增加體重，且係PPAR-g激動劑。再者，本發明之化合物具有抗發炎性質。例如，該化合物抑制TNF α、IL-6及IL-1 β。
本發明之化合物可結合生理上可接受之載體以形成藥學組成物。該組成物之特別適宜型式係口服投遞之膠囊或溶液，其中該化合物係於水、鹽水或磷酸鹽緩衝液中投遞，或呈藥片或膠囊型式之冷凍乾燥粉末，該藥片或膠囊亦包括不同之填充劑或結合劑。組成物中化合物之有效劑量將由熟習此技藝人士所選擇且可實驗後決定。
本發明之化合物可用於治療發炎、自體免疫疾病(諸如重硬化症)、IBD、肥胖症、神經疾病、高血壓、及血液葡萄糖量升高為特徵之疾病(諸如糖尿病)，即高血糖疾病，諸如糖尿病，其包括第I和II型糖尿病及其他高血糖相關之疾病，諸如高脂血症、腎臟相關疾病及類似疾病。
藉由「治療」表示投遞該化合物至少係減輕發炎、高血壓、肥胖症、血脂量、血糖量或與病患之自體免疫或神經疾病或病症相關之徵候。該化合物之投遞量係能足以，例如，降低血糖量至可接受之範圍，其中可接受之範圍表示個體正常平均血糖量之±10%、通常±8%、適宜±5%。該化合物可用於治療不同之個體，諸如家畜、有價值或稀有之動物、寵物及人體。利用方便之投遞技術可投遞該化合物至該個體，其包括靜脈內、皮內、肌內、皮下、口服及其他投遞途徑。然而，特別適宜地係口服投遞途徑。對宿主之投遞量須取決於該化合物之投遞途徑，但通常係介於5至500mg/70kg人體體重。
本發明將由下述之實施例詳細地說明，該實施例係僅用於說明，因此不應用於限制本發明之範圍。
简体摘要：本发明提供新颖之氨基酸苯基醚类，其具有治疗免疫疾病、发炎、肥胖症、高脂血症、高血压、神经疾病及糖尿病之活性。 Novel amino acid phenyl ethers are provided which exhibit activity for the treatment of immunological diseases, inflammation, obesity, hyperlipidemia, hypertension, neurological diseases and diabetes. 【创作特点】于本发明之较佳体系中，R1、R2、R3及R4系选自H、卤素(诸如F、Cl、Br或I)、OH、NO2、CN、甲酰基、NH2、直链或支链经取代或未经取代之C1-12烷基(诸甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、另丁基、特丁基、戊基、己基、辛基、壬基及类似基团)、或经取代或未经取代之C1-12烷氧基(诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及类似基团)。于本发明之较佳体系中，A系选自芳基(诸如苯基、萘基及类似基团)、杂芳基环(诸如吡啶基、吡咯基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、呋喃基及类似基团)、杂环基环(诸如哌嗪、吗啉、哌啶、吡咯啶及类似基团)。A可经单一、二-或三-取代，该取代基系选自卤素、OH、NO2、CN、甲酰基、NH2、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基及类似基团。于本发明之较佳体系中，X、X-A或X-A-Y表示之氨基酸和侧链系选自经取代或未经取代之丙氨酸、甘胺酸、精氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、麸胺酸、麸酰胺酸、组织胺酸、异亮胺酸、亮胺酸、离胺酸、甲硫胺酸、鸟胺酸、脯氨酸、丝氨酸、苏胺酸、色氨酸、酪氨酸、或类似物，或彼等之衍生物，诸如酯和羧酰胺类。适宜之取代基系选自卤素、烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、胺基或类似基团。氨基酸X-A-Y适宜地为经取代或未经取代之精氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、麸酰胺酸、组织胺酸、离胺酸、甲硫胺酸、鸟胺酸、脯氨酸、丝氨酸、苏胺酸、色氨酸、酪氨酸、或其衍生物。X-A基亦适宜地为丙氨酸、甘胺酸、异亮胺酸、亮胺酸、或其衍生物。于另一较佳体系中，A为经取代或未经取代之烷基、杂环基或杂芳基环。于另一较佳体系中，Z系S且Y系O。适宜地，R1至R4系H。本发明形成药学上可接受之盐的部分包括碱加成盐，诸如碱金属盐(例如Li、Na及K盐)、碱土金属盐(例如Ca和Mg盐)、有机碱(诸如离胺酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、及类似物)之盐、铵盐或经取代之铵盐。盐可包括酸加成盐，其系硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、过氯酸盐、硼酸盐、氢卤酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、派莫盐(palmoates)、甲烷磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、羟基萘甲酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、酮基戊二酸盐、及类似物。药学上可接受之溶剂化物可为水合物或包含其他结晶之溶剂，诸如醇类。适宜地，本发明关于新颖之式(I)氨基酸苯基醚类其衍生物、类似物、互变异构型式、三維异构物、多晶型物、药学上可接受之盐及药学上可接受之溶剂化物，其中----表示可选择之双键；Y表示O、S或NR，其中R表示H或烷基；Z表示O或S；R1、R2、R3及R4可为相同或不同且各别表示H、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、胺基、烷基或烷氧基；A表示经取代或未经取代之芳基；X表示经由其α侧链键结至A之α胺基羧酸或其衍生物。较适宜地，本发明关于新颖之式(I)氨基酸苯基醚类其衍生物、类似物、互变异构型式、三維异构物、多晶型物、药学上可接受之盐及药学上可接受之溶剂化物，其中----表示可选择之双键；Y表示O、S或NR，其中R表示H或烷基；Z表示O或S；R1、R2、R3及R4可为相同或不同且各别表示H、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、胺基、烷基或烷氧基；A表示经取代或未经取代之芳基；X表示经由其α甲基键结至A之丙氨酸或其衍生物。本发明特别有用之化合物包括：5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-2，6-二氟亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，6-二氟亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-2，6-二氟苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，6-二氟苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-2，6-二氟亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，6-二氟亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-2，6-二氟苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，6-二氟苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-2，3-二氟亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，3-二氟亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-2，3-二氟苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，3-二氟苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-2，3-二氟亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，3-二氟亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-2，3-二氟苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，3-二氟苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-甲基亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-甲基亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-甲基苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-甲基苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-甲基亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-甲基亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-甲基苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-甲基苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-硝基亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-硝基亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-硝基苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-硝基苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-硝基亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-硝基亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-硝基苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-硝基苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-胺基亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-胺基亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-胺基苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-胺基苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-胺基亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-胺基亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-胺基苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-胺基苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-2-氟亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-氟亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-2-氟苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-氟苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-2-氟亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-氟亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-2-氟苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-氟苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-氟亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氟亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-氟苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氟苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-氟亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氟亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-氟苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氟苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-2-三氟甲基亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-三氟甲基亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-2-三氟甲基苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-三氟甲基苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-2-三氟甲基亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-三氟甲基亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-2-三氟甲基苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-三氟甲基苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-三氟甲基亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-三氟甲基亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-三氟甲基苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-三氟甲基苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-三氟甲基亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-三氟甲基亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)苯氧基)-3-三氟甲基苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-三氟甲基苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-2，6-二氟苯氧基)亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-2，6-二氟苯氧基)亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-2，6-二氟苯氧基)苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-2，6-二氟苯氧基)苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-2，6-二氟苯氧基)亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-2，6-二氟苯氧基)亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-2，6-二氟苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-2，6-二氟苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-2，3-二氟苯氧基)亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-2，3-二氟苯氧基)亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-2，3-二氟苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-2，3-二氟苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-2，3-二氟苯氧基)亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-2，3-二氟苯氧基)亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-2，3-二氟苯氧基)苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-2，3-二氟苯氧基)苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-甲基苯氧基)亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-甲基苯氧基)亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-甲基苯氧基)苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-甲基苯氧基)苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-甲基苯氧基)亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-甲基苯氧基)亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-甲基苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-甲基苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-硝基苯氧基)亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-硝基苯氧基)亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-硝基苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-硝基苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-硝基苯氧基)亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-硝基苯氧基)亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-硝基苯氧基)苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-硝基苯氧基)苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-胺基苯氧基)亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-胺基苯氧基)亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-胺基苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-胺基苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-胺基苯氧基)亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-胺基苯氧基)亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-胺基苯氧基)苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-胺基苯氧基)苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-2-氟苯氧基)亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-2-氟苯氧基)亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-2-氟苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-2-氟苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-2-氟苯氧基)亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-2-氟苯氧基)亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-2-氟苯氧基)苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-2-氟苯氧基)苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-氟苯氧基)亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-氟苯氧基)亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-氟苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-氟苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-氟苯氧基)亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-氟苯氧基)亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-氟苯氧基)苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-氟苯氧基)苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-2-三氟甲基苯氧基)亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-2-三氟甲基苯氧基)亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-2-三氟甲基苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-2-三氟甲基苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-2-三氟甲基苯氧基)亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-2-三氟甲基苯氧基)亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-2-三氟甲基苯氧基)苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-2-三氟甲基苯氧基)苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-三氟甲基苯氧基)亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-三氟甲基苯氧基)亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-三氟甲基苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-三氟甲基苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-三氟甲基苯氧基)亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-三氟甲基苯氧基)亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-羧基乙基)-3-三氟甲基苯氧基)苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-胺基-2-甲氧羰基乙基)-3-三氟甲基苯氧基)苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-特丁氧羰基胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-特丁氧羰基胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-特丁氧羰基胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-特丁氧羰基胺基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-特丁氧羰基胺基-2-羧基乙基)苯氧基)亚苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-特丁氧羰基胺基-2-羧基乙基)苯氧基)苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其盐类；5-〔4-(4-(2-特丁氧羰基胺基-2-羧基乙基)苯氧基)亚苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类；及5-〔4-(4-(2-特丁氧羰基胺基-2-羧基乙基)苯氧基)苄基〕恶唑烷-2，4-二酮或其盐类。上述列示之化合物的适当之盐系氢氯酸盐、氢溴酸盐、Na盐、K盐或Mg盐。本发明之另一特征系提供一种制备式(I)化合物(其中---表示键结且所有其他之符号系如前述所定义者)之方法，如示于反应示意图I。于溶剂(诸如THF、DMF、DMSO、DME及类似物)或溶剂之混合物之存在下，可进行式(IIIa)之化合物(其中X1表示经保护之α胺基羧酸基且所有其他之符号系如前述所定义者)与式(IIIb)之化合物(其中L表示亲核性芳香族取代反应之离去基且所有其他之符号系如前述所定义者)之反应，以生成式(IIIc)之化合物。可于惰性气体环境下进行该反应，其中利用惰性气体(诸如N2、Ar或He)维持该惰性环境。可于碱(诸如K2CO3、Na2CO3、NaH或其混合物)之存在下达成该反应。反应温度系介于20至150℃，适宜地介于30至100℃。反应期间系介于1至24小时，适宜地2至6小时。习用之保护基系可易于除去者，且系选自t-Boc、 CBz、F-moc等。可于乙酸钠之存在下或于溶剂(诸如苯、甲苯、甲氧基乙醇或其混合物)之存在下，简便地进行式(IIIc)之化合物与2，4-噻唑烷二酮或2，4-恶烷唑二酮之反应，以生成式(IIId)之化合物。当反应系简便地于乙酸钠之存在下进行时，反应温度系介于80至180℃。亦可使用适当之触媒(诸如乙酸哌啶鎓、苯甲酸哌啶鎓或乙酸钠)或触媒混合物。于溶剂之存在下可使用乙酸钠，但适宜地系简便地使用乙酸钠。借由使用，例如，Dean Stark水分离器或水吸收剂(如分筛)，可除去反应所产生之水。于-10℃至50℃之温度下和溶剂(诸如DCM、乙酸乙酯、水及类似物、或其混合物)之存在下，利用酸(诸如HCl、硫酸、乙酸)可进行式(IIId)之氨基酸基的去除保护作用以生成式(I)之化合物。于本发明之另一较佳体系中，制备式(I)之化合物(其中Z系S，---非表示键结)可借由令式(IIIe)之化合物 (其中丁系卤原子(如Cl、Br或I)且R5系低级烷基)与硫脲反应，随后以酸处理。于醇溶剂(诸如甲醇、乙醇、丙醇、异丁醇、2-甲氧基丁醇等)或DMSO或砜之存在下，进行式(IIIe)之化合物与硫脲之反应。于介于20℃至所使用之溶剂的回流温度之温度下进行该反应。可使用碱，诸如NaOAc、KOAc、NaOMe、NaOEt等。于本发明之另一较佳体系中，制备式(I)之化合物(其中---表示键结且所有其他之符号系如前述所定义者)亦可借由令式(IIIf)之化合物 (其中L系亲核性离去基，诸如卤原子(如Cl、Br或I)、甲烷磺酸酯、三氟甲烷磺酸酯、对甲苯磺酸酯、及类似物)与式(IIIg)之化合物反应。可于溶剂(诸如THF、DMF、DMSO、DME及类似物，或其混合物)之存在下，进行式(IIIf)之化合物与式(IIIg)之化合物的反应，以生成式(I)之化合物。可于惰性气体环境下进行该反应，其中借由利用惰性气体(诸如N2、Ar或He)可维持该惰性环境。于碱(诸如碱金属化合物，如NaOH或KOH；碱金属碳酸盐，如Na2CO3或K2CO3；碱金属氢化物，NaH；有机金属碱，如正丁基锂；碱金属氨化物，如氨基金钠；或其混合物)之存在下，可达成该反应。可使用多种溶剂和碱。碱之用量系介于1至5当量，适宜地1至3当量。反应温度系介于0至120℃，适宜地介于20至100℃。反应期间系介于0.5至24小时，适宜地0.5至6小时。于本发明之另一较佳体系中，制备式(I)之化合物(其中---表示键结且所有其他之符号系如前述所定义者)亦可借由令式(IIIh)之化合物 (其中A和X系如前述所定义者)与式(IIIg)之化合物反应。可于溶剂(诸如THF、DMF、DMSO、DME及类似物或其混合物)之存在下，进行式(IIIh)之化合物与式(IIIg)之化合物的反应，以生成式(I)之化合物。可于惰性气体环境下进行该反应，其中借由利用惰性气体(诸如N2、Ar或He)可维持该惰性环境。于碱(诸如碱金属化合物，如NaOH或KOH；碱金属碳酸盐，如Na2CO3或K2CO3；碱金属氢化物、NaH；有机金属碱，如正丁基锂；碱金属氨化物，如氨基钠；或其混合物)之存在下，可达成该反应。可使用多种溶剂和碱。碱之用量系介于1至5当量，适宜地1至3当量。反应温度系介于0至120℃，适宜地20至100℃。反应期间系介于0.5至24小时，适宜地0.5至6小时。本发明之另一较佳体系系提供一种制备式(I)之化合物(其中---表示非为键结)之方法，其系借由还原式(I)之化合物(其中---表示键结且所有其他之符号系如前述所定义者)。可于氢气和触媒(诸如Pd/C、Rh/C、Pt/C、Raney镍及类似物)存在下，进行该还原反应。可使用触媒混合物。可于溶剂(诸如二恶烷、乙酸、乙酸乙酯及类似物)之存在下，进行该反应。可使用混合溶剂。可使用之压力系介于大气压至100psi。触媒可为5至10%Pd/C，且触媒之使用量系介于50至300w/w%。亦可借由使用金属溶剂还原反应，诸如甲醇中之镁或钠汞齐，以进行该反应。亦可于钴盐(诸如CoCl2和配体，适宜地二配位基配体，诸如2，2'-二吡啶基、1，10-菲绕啉、二肟及类似物)之存在下，利用碱金属氢硼化物(诸如LiBH4、NaBH4、KBH4及类似物)以进行该反应。本发明之另一较佳体系系提供一种式(IIIc)之中间产物、其衍生物、类似物、互变异构型式、三維异构物、多晶型物、药学上可接受之盐及药学上可接受之溶剂化物，其中Y表示O、S或NR，其中R表示H或烷基；R1、R2、R3及R4可为相同或不同且各别表示H、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、胺基、烷基或烷氧基；A表示经取代或未经取代之芳基；X表示经由其α侧链键结至A之α胺基羧酸或其衍生物。本发明之另一较佳体系系提供一种式(IIIe)之中间产物、其衍生物、类似物、互变异构型式、三維异构物、多晶型物、药学上可接受之盐及药学上可接受之溶剂化物，其中Y表示O、S或NR，其中R表示H或烷基；R1、R2、R3及R4可为相同或不同且各别表示H、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、胺基、烷基或烷氧基；A表示经取代或未经取代之芳基；X表示经由其α侧链键结至A之α胺基羧酸或其衍生物；J系卤原子且R5系低级烷基。令人惊讶地发现，不像其他之噻唑烷化合物类(TZD分子)，本发明之化合物不具有脂肪细胞分化活性。亦令人惊讶地系其投递将减少体重增加。最后，本发明之化合物显现对PPAR-g不具有亲和性。本发明之化合物的该3个特性系不同于已知之TZD分子，其典型上具有脂肪细胞分化活性、能增加体重，且系PPAR-g激动剂。再者，本发明之化合物具有抗发炎性质。例如，该化合物抑制TNF α、IL-6及IL-1 β。本发明之化合物可结合生理上可接受之载体以形成药学组成物。该组成物之特别适宜型式系口服投递之胶囊或溶液，其中该化合物系于水、盐水或磷酸盐缓冲液中投递，或呈药片或胶囊型式之冷冻干燥粉末，该药片或胶囊亦包括不同之填充剂或结合剂。组成物中化合物之有效剂量将由熟习此技艺人士所选择且可实验后决定。本发明之化合物可用于治疗发炎、自体免疫疾病(诸如重硬化症)、IBD、肥胖症、神经疾病、高血压、及血液葡萄糖量升高为特征之疾病(诸如糖尿病)，即高血糖疾病，诸如糖尿病，其包括第I和II型糖尿病及其他高血糖相关之疾病，诸如高脂血症、肾脏相关疾病及类似疾病。借由“治疗”表示投递该化合物至少系减轻发炎、高血压、肥胖症、血脂量、血糖量或与病患之自体免疫或神经疾病或病症相关之征候。该化合物之投递量系能足以，例如，降低血糖量至可接受之范围，其中可接受之范围表示个体正常平均血糖量之±10%、通常±8%、适宜±5%。该化合物可用于治疗不同之个体，诸如家畜、有价值或稀有之动物、宠物及人体。利用方便之投递技术可投递该化合物至该个体，其包括静脉内、皮内、肌内、皮下、口服及其他投递途径。然而，特别适宜地系口服投递途径。对宿主之投递量须取决于该化合物之投递途径，但通常系介于5至500mg/70kg人体体重。本发明将由下述之实施例详细地说明，该实施例系仅用于说明，因此不应用于限制本发明之范围。

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