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1. 发明公开

CN101622268A 合成17-乙酰氧基-11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮的工业方法和该方法的关键中间体有权
公开(公告)号：CN101622268A
公开(公告)日：2010-01-06
申请号：CN200880006327.2
申请日：2008-06-19
申请人：吉瑞工厂
发明人： J·伯迪 , G·韦斯基 , J·泽利斯 , S·毛霍 , C·森塔 , J·索尔吉 , Z·图巴 , L·泰尔迪 , C·摩尔纳 , A·奥劳尼 , Z·霍韦斯 , G·鲍洛格
IPC分类号： C07J21/00 , C07J41/00 , C07J51/00
CPC分类号： C07J41/0083 , C07J21/006 , C07J41/0094 , C07J51/00 , Y02P20/55
摘要：本发明涉及由式(II)的3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-雌-5(10)，9(11)-二烯-17-酮合成已知的式(I)的17-乙酰氧基-11-β-[4-(二甲氨基)-苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮(下文称为CDB-4124)的方法。化合物CDB-4124属于抗激素类药。根据本发明的方法如下：i)用过氧化氢形成式(II)的3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-雌-5(10)，9(11)-二烯-17-酮的5(10)位双键上的环氧化物；ii)得到的式(III)的5，10α-环氧-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5α-雌-9(11)-烯-17-酮的17位上原位形成的氰化氢的加成；iii)用三甲基氯甲硅烷甲硅烷基化形成的式(IV)的5，10α-环氧-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-17α-羟基-5α-雌-9(11)-烯-17β-腈的17位羟基；iv)使得到的式(V)的5，10α-环氧-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-17-[三甲基-甲硅烷基-氧]-5α-雌-9(11)-烯-17β-腈与溴化4-(二甲氨基)-苯基镁格氏试剂在CuCl存在下反应(Teutsch反应)；v)用三甲基氯甲硅烷甲硅烷基化形成的式(VI)的11β-[4-(二甲基-氨基)-苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5-羟基-17α-[三甲基甲硅烷基-(氧)]-5α-雌-9-烯-17β-腈的5位羟基；vi)使得到的式(VII)的11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5，17α-二-[三甲基-甲硅烷基-(氧)]-5α-雌-9-烯-17β-腈与氢化二异丁基铝反应，并且在向反应混合物中添加酸之后；vii)水解三甲基甲硅烷基保护基团的同时，用原位形成的甲氧基-甲基格氏试剂甲氧基-甲基化得到的式(VIII)的11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5，17α-二-[三甲基-甲硅烷基-(氧)]-5α-雌-9-烯-17β-甲醛；viii)在二甲亚砜和强有机酸存在下用二环己基碳二亚胺氧化得到的式(IX)的17，20ξ-二羟基-11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3-酮的20位羟基(Swern氧化)，并且在特定情况下在进行色谱法纯化后；ix)在高氯酸存在下用乙酸酐乙酰化得到的式(X)的11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-17-羟基-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮的17位羟基，并且在特定情况下，通过色谱法纯化得到的式(I)的7-乙酰氧基-11β-[4-(二甲氨基)-苯基)]-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮。本发明还涉及式(VII)和(VIII)的新中间体。

2. 发明公开

CN101466723A 用于合成17α-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲基-氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的工业生产方法和用于所述方法的新的中间体失效
公开(公告)号：CN101466723A
公开(公告)日：2009-06-24
申请号：CN200780021915.9
申请日：2007-05-18
申请人：吉瑞工厂
发明人： L·丹克斯 , G·维士奇 , Z·图巴 , J·科索尔戈伊 , C·莫尔纳 , E·玛格亚利
IPC分类号： C07J21/00 , C07J31/00 , C07J41/00 , C07J71/00
CPC分类号： C07J21/006 , C07J31/006 , C07J41/0083 , C07J71/001
摘要：本发明涉及用于合成不含溶剂化物的式(I)的17α－乙酰氧基－11β－[4－(N，N－二甲基－氨基)－苯基]－19－去甲孕甾－4，9－二烯－3，20－二酮[CDB－2914]的新的生产方法，所述化合物是强的抗孕激素和抗糖皮质激素药物。本发明还涉及在所述方法中用作中间体的式(VII)和(VIII)的化合物。本发明的方法如下：i)通过已知的方法使式(X)的3－(亚乙二氧基)－雌－5(10)，9(11)－二烯－17－酮与原地形成的乙炔钾在无水四氢呋喃中反应，ii)使得到的式(IX)的3－(亚乙二氧基)－17α－乙炔基－17β－羟基－雌－5(10)，9(11)－二烯与苯基次磺酰氯在二氯甲烷中在三乙胺和乙酸的存在下反应，iii)使得到的式(VIII)的3－(亚乙二氧基)－21－(苯基－亚磺酰基)－19－去甲孕甾－5(10)，9(11)，17(20)，20－四烯的异构体混合物首先与在甲醇中的甲醇钠反应，然后与亚磷酸三甲酯反应，iv)使得到的式(VII)的3－(亚乙二氧基)－17α－羟基－20－甲氧基－19－去甲孕甾－5(10)，9(11)，20－三烯与甲醇中的氯化氢反应，然后v)通过已知的方法使得到的式(VI)的3－(亚乙二氧基)－17α－羟基－19－去甲孕甾－5(10)，9(11)－二烯－20－酮在原甲酸三甲酯和对甲苯磺酸的存在下与二氯甲烷中的乙二醇反应，vi)通过已知的方法使得到的式(V)的3，3，20，20－双(亚乙二氧基)－17α－羟基－19－去甲孕甾－5(10)，9(11)－二烯在六氯丙酮的存在下与在吡啶和二氯甲烷混合物中的过氧化氢反应，vii)通过已知的方法使得到的包含5α，10α－和5β，10β－环氧化物的约1∶1混合物的式(IV)3，3，20，20－双(亚乙二氧基)－17α－羟基－5，10－环氧－19－去甲孕甾－9(11)－烯从溶液分离，并在不分离异构体的情况下在氯化亚铜(I)催化剂的存在下在四氢呋喃中与由4－溴－N，N－二甲基－苯胺得到的格氏试剂反应，viii)通过已知的方法使得到的式(III)的3，3，20，20－双(亚乙二氧基)－5α，17α－二羟基－11β－[4－(N，N－二甲基氨基)－苯基]－19－去甲孕甾－9(11)－烯在水中与硫酸氢钾反应，ix)通过已知的方法将得到的式(II)的11β－[4－(N，N－二甲基氨基)－苯基]－17α－羟基－19－去甲孕甾－4，9－二烯－3，20－二酮在高氯酸的存在下用乙酸酐乙酰化，最后x)在70℃在乙醇和水的1∶1混合物中从得到的包含溶剂化物的式(I)化合物游离出不含溶剂化物的式(I)的化合物。

3. 发明授权

CN101466723B 用于合成17α-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲基-氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的工业生产方法和用于所述方法的新的中间体失效
公开(公告)号：CN101466723B
公开(公告)日：2011-11-02
申请号：CN200780021915.9
申请日：2007-05-18
申请人：吉瑞工厂
发明人： L·丹克斯 , G·维士奇 , Z·图巴 , J·科索尔戈伊 , C·莫尔纳 , E·玛格亚利
IPC分类号： C07J21/00 , C07J31/00 , C07J41/00 , C07J71/00
CPC分类号： C07J21/006 , C07J31/006 , C07J41/0083 , C07J71/001
摘要：本发明涉及用于合成不含溶剂化物的式(I)的17α-乙酰氧基-11β-[4-(N，N-二甲基-氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮[CDB-2914]的新的生产方法，所述化合物是强的抗孕激素和抗糖皮质激素药物。本发明还涉及在所述方法中用作中间体的式(VII)和(VIII)的化合物。本发明的方法如下：i)通过已知的方法使式(X)的3-(亚乙二氧基)-雌-5(10)，9(11)-二烯-17-酮与原地形成的乙炔钾在无水四氢呋喃中反应，ii)使得到的式(IX)的3-(亚乙二氧基)-17α-乙炔基-17β-羟基-雌-5(10)，9(11)-二烯与苯基次磺酰氯在二氯甲烷中在三乙胺和乙酸的存在下反应，iii)使得到的式(VIII)的3-(亚乙二氧基)-21-(苯基-亚磺酰基)-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)，17(20)，20-四烯的异构体混合物首先与在甲醇中的甲醇钠反应，然后与亚磷酸三甲酯反应，iv)使得到的式(VII)的3-(亚乙二氧基)-17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)，20-三烯与甲醇中的氯化氢反应，然后v)通过已知的方法使得到的式(VI)的3-(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-20-酮在原甲酸三甲酯和对甲苯磺酸的存在下与二氯甲烷中的乙二醇反应，vi)通过已知的方法使得到的式(V)的3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯在六氯丙酮的存在下与在吡啶和二氯甲烷混合物中的过氧化氢反应，vii)通过已知的方法使得到的包含5α，10α-和5β，10β-环氧化物的约1:1混合物的式(IV)3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-5，10-环氧-19-去甲孕甾-9(11)-烯从溶液分离，并在不分离异构体的情况下在氯化亚铜(I)催化剂的存在下在四氢呋喃中与由4-溴-N，N-二甲基-苯胺得到的格氏试剂反应，viii)通过已知的方法使得到的式(III)的3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-5α，17α-二羟基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9(11)-烯在水中与硫酸氢钾反应，ix)通过已知的方法将得到的式(II)的11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-17α-羟基-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮在高氯酸的存在下用乙酸酐乙酰化，最后x)在70℃在乙醇和水的1:1混合物中从得到的包含溶剂化物的式(I)化合物游离出不含溶剂化物的式(I)的化合物。

4. 发明授权

CN101622268B 合成17-乙酰氧基-11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮的工业方法和该方法的关键中间体有权
公开(公告)号：CN101622268B
公开(公告)日：2012-09-05
申请号：CN200880006327.2
申请日：2008-06-19
申请人：吉瑞工厂
发明人： J·伯迪 , G·韦斯基 , J·泽利斯 , S·毛霍 , C·森塔 , J·索尔吉 , Z·图巴 , L·泰尔迪 , C·摩尔纳 , A·奥劳尼 , Z·霍韦斯 , G·鲍洛格
IPC分类号： C07J21/00 , C07J41/00 , C07J51/00
CPC分类号： C07J41/0083 , C07J21/006 , C07J41/0094 , C07J51/00 , Y02P20/55
摘要：本发明涉及由式(II)的3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-雌-5(10)，9(11)-二烯-17-酮合成已知的式(I)的17-乙酰氧基-11-β-[4-(二甲氨基)-苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮(下文称为CDB-4124)的方法。化合物CDB-4124属于抗激素类药。根据本发明的方法如下：i)用过氧化氢形成式(II)的3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-雌-5(10)，9(11)-二烯-17-酮的5(10)位双键上的环氧化物；ii)得到的式(III)的5，10α-环氧-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5α-雌-9(11)-烯-17-酮的17位上原位形成的氰化氢的加成；iii)用三甲基氯甲硅烷甲硅烷基化形成的式(IV)的5，10α-环氧-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-17α-羟基-5α-雌-9(11)-烯-17β-腈的17位羟基；iv)使得到的式(V)的5，10α-环氧-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-17-[三甲基-甲硅烷基-氧]-5α-雌-9(11)-烯-17β-腈与溴化4-(二甲氨基)-苯基镁格氏试剂在CuCl存在下反应(Teutsch反应)；v)用三甲基氯甲硅烷甲硅烷基化形成的式(VI)的11β-[4-(二甲基-氨基)-苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5-羟基-17α-[三甲基甲硅烷基-(氧)]-5α-雌-9-烯-17β-腈的5位羟基；vi)使得到的式(VII)的11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5，17α-二-[三甲基-甲硅烷基-(氧)]-5α-雌-9-烯-17β-腈与氢化二异丁基铝反应，并且在向反应混合物中添加酸之后；vii)水解三甲基甲硅烷基保护基团的同时，用原位形成的甲氧基-甲基格氏试剂甲氧基-甲基化得到的式(VIII)的11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5，17α-二-[三甲基-甲硅烷基-(氧)]-5α-雌-9-烯-17β-甲醛；viii)在二甲亚砜和强有机酸存在下用二环己基碳二亚胺氧化得到的式(IX)的17，20ξ-二羟基-11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3-酮的20位羟基(Swern氧化)，并且在特定情况下在进行色谱法纯化后；ix)在高氯酸存在下用乙酸酐乙酰化得到的式(X)的11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-17-羟基-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮的17位羟基，并且在特定情况下，通过色谱法纯化得到的式(I)的7-乙酰氧基-11β-[4-(二甲氨基)-苯基)]-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮。本发明还涉及式(VII)和(VIII)的新中间体。

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