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标题翻译：合成17-乙酰基-11β-[4-（二甲基氨基）苯基] -2-甲氧基-19-壬基-4,9-二烯-3,20-二酮的工业方法及其工艺的主要中间体

公开(公告)号：WO2009001148A3

公开(公告)日：2009-03-19

申请号：PCT/HU2008000073

申请日：2008-06-19

申请人： RICHTER GEDEON NYRT , BODI JOZSEF , VISKY GYOERGY , SZELES JANOS , MAHO SANDOR , SANTA CSABA , CSOERGEI JANOS , TUBA ZOLTAN , TERDY LASZLO , MOLNAR CSABA , ARANYI ANTAL , HORVATH ZOLTAN , BALOGH GABOR

发明人： BODI JOZSEF , VISKY GYOERGY , SZELES JANOS , MAHO SANDOR , SANTA CSABA , CSOERGEI JANOS , TUBA ZOLTAN , TERDY LASZLO , MOLNAR CSABA , ARANYI ANTAL , HORVATH ZOLTAN , BALOGH GABOR

IPC分类号： C07J21/00 , C07J41/00 , C07J51/00

CPC分类号： C07J41/0083 , C07J21/006 , C07J41/0094 , C07J51/00 , Y02P20/55

摘要： The present invention relates to a process for the synthesis of the known 17-acetoxy-11-ß-[4-(dimethylamino)-phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dione (further on CDB-4124) of formula (I) from 3,3-[1,2-etandiyl-bis(oxy)]-oestr-5(10),9(l l)-dien-17-one of formula (II). Compound CDB-4124 belongs to the group of anti-hormones. The process according to the invention is the following: i) formation of an epoxide on the double bond in position 5(10) of 3,3-[l,2-ethandiyl- bis(oxy)]-oestr-5(10),9(l l)-dien-17-one of formula (II) with hydrogen peroxide; ii) addition of hydrogen cyanide formed in situ on position 17 of the obtained 5,10a- epoxy-3,3-[l,2-ethandiyl-bis(oxy)]-5a-oestr-9(l l)-en-17-one of formula (III); iii) silylation of the hydroxyl group in position 17 of the formed 5,10a-epoxy-3,3-[l,2- ethandiyl-bis(oxy)]-17a-hydroxy-5a-oestr-9(l l)-en-17ß-carbonitrile of formula (IV) with trimethyl chlorosilane; iv) reacting the obtained 5,10a-epoxy-3,3-[l,2-ethandiyl-bis(oxy)]-17-[trimethyl-silyl-oxy]-5a-oestr-9(l l)-en-17ß-carbonitrile of formula (V) with 4-(dimethylamino)-phenyl magnesium bromide Grignard reagent in the presence of CuCl (Teutsch reaction); v) silylation of the hydroxyl group in position 5 of the formed l lß-[4-(dimethyl-amino)-phenyl] -3,3 - [1,2-ethandiyl-bis(oxy)] -5 -hydroxy- 17a- [trimethylsilyl-(oxy)] -5 a-oestr-9-en-17ß-carbonitrile of formula (VI) with trimethyl chlorosilane; vi) reacting the obtained llß-[4-(dimethylamino)-phenyl]-3,3-[l,2-ethandiyl-bis(oxy)]-5,17a-bis-[trimethyl-silyl-(oxy)]-5a-oestr-9-en-17ß-carbonitrile of formula (VII) with diisobutyl aluminum hydride and after addition of acid to the reaction mixture; vii) methoxy-methylation of the obtained l lß-[4-(dimethylamino)-phenyl]-3,3-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-5, 17a-bis-[trimethyl-silyl-(oxy)]-5a-oestr-9-en-17ß-carbaldehide of formula (VIII) with methoxy-methyl Grignard reagent formed in situ, while hydrolyzing the trimethylsilyl protective groups; viii) oxidation of the hydroxyl group in position 20 of the obtained 17,20?-dihydroxy-11ß-[4-(dimemylarnino)-phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-dien-3-one of formula (IX) with dicyclohexyl carbodiimide in the presence of dimethyl sulfoxide and a strong organic acid (Swern oxidation), and in given case after purification by chromatography; ix) acetylation of the hydroxyl group in position 17 of the obtained 11ß-[4-(dimethylamino)-phenyl] -17-hydroxy-21-methoxy-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dione of formula (X) with acetic anhydride in the presence of perchloric acid, and in given case the obtained 7-acetoxy-11ß-[4-(dimethylamino)-phenyl)]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dione of formula (I) is purified by chromatography. The invention also relates to the new intermediates of formula (VII) and (VIII).

摘要翻译：本发明涉及合成已知的17-乙酰氧基-11-β-[4-（二甲基氨基） - 苯基] -2-甲氧基-19-去甲基-4,9-二烯-3,20-二酮（10），9（11） - 二酮-17-（式（I）的化合物（CDB-4124） II）。化合物CDB-4124属于抗激素类。根据本发明的方法如下：i）在3,3- [1,2-乙二基 - 双（氧基）] - 甲酯-5（10）的5（10）位的双键上形成环氧化物，，（II）的9（II） - 二烯-17-酮与过氧化氢反应; ii）在获得的5,10a-环氧-3,3- [1,2-乙二基 - 双（氧基）]-5α-异（9）-en-17的位置17上原位形成的氰化氢的加入 - 一个式（III）的化合物; iii）形成的5,10a-环氧-3,3- [1,2-乙二基 - 双（氧基）]-17α-羟基-5a-甲酯-9（11）-en的17位羟基的甲硅烷基化（IV）的-17β-腈与三甲基氯硅烷反应; iv）使得到的5,10a-环氧-3,3- [1,2-乙二基 - 双（氧基）] - 17- [三甲基 - 甲硅烷氧基] -5a-甲酯-9（II）-en-17β （V）与4-（二甲基氨基） - 苯基溴化镁Grignard试剂在CuCl存在下的反应（Teutsch反应）; v）形成的11β-[4-（二甲基 - 氨基） - 苯基] -3,3 - [1,2-乙二基 - 双（氧基）] -5-羟基-17α的位置5的羟基的甲硅烷基化 - （三甲基甲硅烷基 - （氧基）]-5α-甲基-9-烯-17β-甲腈与三氯甲硅烷; vi）使所得的11β-[4-（二甲基氨基） - 苯基] -3,3- [1,2-乙二基 - 双（氧基）] -5,17a-双 - [三甲基 - 甲硅烷基 - （氧基）（Ⅶ）的5-甲基-9-烯-17β-腈与二异丁基氢化铝反应，并向反应混合物中加入酸; vii）所得的11β-[4-（二甲基氨基） - 苯基] -3,3- [1,2-乙二基 - 双（氧基）] -5,17a-双 - [三甲基甲硅烷基 - （氧基）]-5α-甲基-9-烯-17β-al底物与甲氧基甲基格氏试剂原位形成，同时水解三甲基甲硅烷基保护基; viii）所获得的17,20β-二羟基-11β-[4-（二甲基氨基）苯基] -21-甲氧基-19-去甲基-4,9-二烯-3-酮的20位羟基氧化式（Ⅸ）与二环己基碳二亚胺在二甲基亚砜和强有机酸（Swern氧化）存在下反应，在给定的情况下通过色谱纯化; ix）得到的17β-[4-（二甲基氨基） - 苯基] -17-羟基-21-甲氧基-19-去甲基-4,9-二烯-3,20-二酮的17位羟基乙酰化为式（X）与高氯酸存在下的乙酸酐反应，在给定情况下得到的7-乙酰氧基-11β-[4-（二甲基氨基） - 苯基）] - 21-甲氧基-19-去甲基-4,9-二烯 - （I）的3,20-二酮通过色谱法纯化。本发明还涉及式（VII）和（VIII）的新中间体。

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