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    • 31. 发明专利
    • INHIBIDORES BICÍCLICOS CON PUENTE SUSTITUIDOS DE MENINA-MLL Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE DIVERSOS TIPOS DE CÁNCER
    • AR107892A1
    • 2018-06-28
    • ARP170100643
    • 2017-03-15
    • KURA ONCOLOGY INCUNIV MICHIGAN REGENTS
    • BORKIN DMITRYPOLLOCK JONATHANKLOSSOWSKI SZYMONCIERPICKI TOMASZGREMBECKA JOLANTAREN PINGDAWANG YILI LIANSHENGWU TAO
    • C07D495/04A61K31/519A61P35/00A61P35/02
    • La presente solicitud provee métodos para inhibir la interacción entre la menina y MLL1, MLL2 y las oncoproteínas de fusión de MLL. Los métodos son útiles para el tratamiento de la leucemia, los cánceres sólidos, la diabetes y otras enfermedades dependientes de la actividad de MLL1, MLL2, las proteínas de fusión MLL, y/o la menina. También se proveen composiciones para usar en los métodos mencionados. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula (1), o una sal aceptable farmacéuticamente, forma isotópica o un profármaco del mismo, donde: H se selecciona entre carbociclo de C₅₋₁₂ y heterociclo de 5 a 12 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más R⁵⁰; A se selecciona entre un enlace, carbociclo de C₅₋₁₂ y heterociclo de 3 a 12 miembros; B se selecciona entre carbociclo de C₅₋₁₂ y heterociclo de 3 a 12 miembros; C es heterociclo de 3 a 12 miembros; L¹, L² y L³ se seleccionan en forma independiente entre sí entre un enlace, -O-, -S-, -N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)CH₂-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R⁵¹)-, -C(O)N(R⁵¹)C(O)-, C(O)N(R⁵¹)C(O)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(O)-, -N(R⁵¹)C(O)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(O)O-, -OC(O)N(R⁵¹)-, -C(NR⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(NR⁵¹)-, -C(NR⁵¹)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(NR⁵¹)N(R⁵¹)-, -S(O)₂-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)₂-, –S(O)₂O-, -N(R⁵¹)S(O)₂-, -S(O)₂N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)S(O)-, -S(O)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)S(O)₂N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)S(O)N(R⁵¹)-; alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, heteroalquenileno, y heteroalquinileno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más R⁵⁰, RA, RB y RC se seleccionan en forma independiente entre sí en cada caso entre R⁵⁰, o dos grupos RA, o dos grupos RB unidos al mismo o distintos átomos pueden formar juntos opcionalmente un puente o un anillo; m y n son en forma independiente entre sí un entero entre 0 y 6; W¹ es C₁₋₄ alquileno, opcionalmente sustituido con uno o más R⁵⁰; W² se selecciona de un enlace; y C₁₋₄ alquileno, opcionalmente sustituido con uno o más R⁵⁰; W³ se selecciona de ausente; y C₁₋₄ alquileno, opcionalmente sustituido con uno o más R⁵⁰; R⁵⁰ se selecciona en forma independiente en cada case entre: halógeno, -NO₂, -CN, -OR⁵², -SR⁵², -N(R⁵²)₂, -NR⁵³R⁵⁴, -S(=O)R⁵², -S(=O)₂R⁵², -S(=O)₂N(R⁵²)₂, -S(=O)₂NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)₂R⁵², -NR⁵²S(=O)₂N(R⁵²)₂, -NR⁵²S(=O)₂NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -OC(O)OR⁵², -OC(O)N(R⁵²)₂, -OC(O)NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)₂, -NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -C(O)N(R⁵²)₂, -C(O)NR⁵³R⁵⁴, -P(O)(OR⁵²)₂, -P(O)(R⁵²)₂, =O, =S, =N(R⁵²); C₁₋₁₀ alquilo, C₂₋₁₀ alquenilo, y C₂₋₁₀ alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en forma independiente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -NO₂, -CN, -OR⁵², -SR⁵², -N(R⁵²)₂, -NR⁵³R⁵⁴, -S(=O)R⁵², -S(=O)₂R⁵², -S(=O)₂N(R⁵²)₂, -S(=O)₂NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)₂R⁵², -NR⁵²S(=O)₂N(R⁵²)₂, -NR⁵²S(=O)₂NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -OC(O)OR⁵², -OC(O)N(R⁵²)₂, -OC(O)NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)₂, -NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -C(O)N(R⁵²)₂, -C(O)NR⁵³R⁵⁴, -P(O)(OR⁵²)₂, -P(O)(R⁵²)₂, =O, =S, =N(R⁵²), carbociclo de C₅₋₁₂. y heterociclo de 3 a 12 miembros; y carbociclo de C₅₋₁₂ y heterociclo de 3 a 12 miembros, donde cada carbociclo de C₅₋₁₂ y heterociclo de 3 a 12 miembros en R⁵⁰ está opcionalmente sustituido en forma independiente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -NO₂, -CN, -OR⁵², -SR⁵², -N(R⁵²)₂, -NR⁵³R⁵⁴, -S(=O)R⁵², -S(=O)₂R⁵², -S(=O)₂N(R⁵²)₂, -S(=O)₂NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)₂R⁵², -NR⁵²S(=O)₂N(R⁵²)₂, -NR⁵²S(=O)₂NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -OC(O)OR⁵², -OC(O)N(R⁵²)₂, -OC(O)NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)₂, -NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -C(O)N(R⁵²)₂, -C(O)NR⁵³R⁵⁴, -P(O)(OR⁵²)₂, -P(O)(R⁵²)₂, =O, =S, =N(R⁵²), C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₂₋₆ alquenilo, y C₂₋₆ alquinilo; R⁵¹ se selecciona en forma independiente en cada caso entre: hidrógeno, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -C(O)N(R⁵²)₂, -C(O)NR⁵³R⁵⁴; C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆; alquenilo, y C₂₋₆ alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en forma independiente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -NO₂, -CN, -OR⁵², -SR⁵², -N(R⁵²)₂, -NR⁵³R⁵⁴, -S(=O)R⁵², -S(=O)₂R⁵², -S(=O)₂N(R⁵²)₂, -S(=O)₂NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)₂R⁵², -NR⁵²S(=O)₂N(R⁵²)₂, NR⁵²S(=O)₂NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -OC(O)OR⁵², -OC(O)N(R⁵²)₂, -OC(O)NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)₂, -NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -C(O)N(R⁵²)₂, -C(O)NR⁵³R⁵⁴, -P(O)(OR⁵²)₂, -P(O)(R⁵²)₂, =O, =S, =N(R⁵²), carbociclo de C₅₋₁₂ y heterociclo de 3 a 12 miembros; y carbociclo de C₅₋₁₂ y heterociclo de 3 a 12 miembros, donde cada carbociclo de C₅₋₁₂ y heterociclo de 3 a 12 miembros en R⁵¹ está opcionalmente sustituido en forma independiente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -NO₂, -CN, -OR⁵², -SR⁵², -N(R⁵²)₂, -NR⁵³R⁵⁴, -S(=O)R⁵², -S(=O)₂R⁵², -S(=O)₂N(R⁵²)₂, -S(=O)₂NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)₂R⁵², -NR⁵²S(=O)₂N(R⁵²)₂, -NR⁵²S(=O)₂NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -OC(O)OR⁵², -OC(O)N(R⁵²)₂, -OC(O)NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)₂, -NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -C(O)N(R⁵²)₂, -C(O)NR⁵³R⁵⁴, -P(O)(OR⁵²)₂, -P(O)(R⁵²)₂, =O, =S. =N(R⁵²), C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₂₋₆ alquenilo, y C₂₋₆ alquinilo; R⁵² se selecciona en forma independiente en cada caso entre hidrógeno; y C₁₋₂₀ alquilo, C₂₋₂₀ alquenilo, C₂₋₂₀ alquinilo, heteroalquilo de 2 a 6 miembros. carbociclo de C₅₋₁₂, y heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, -CN, -NO₂, -NH₂, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, =O, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, carbociclo de C₅₋₁₂, o heterociclo de 3 a 6 miembros; y R⁵³ y R⁵⁴ se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo, opcionalmente sustituido con uno o más R⁵⁰; cuando W³ está ausente: W¹ es C₁ alquileno, W² es un enlace, y L³ no es un enlace; W¹ es C₂₋₄ alquileno y W² es un enlace; o W¹ y W² son cada uno C₁ alquileno y L³ no es un enlace, en donde cada C₁ alquileno está opcionalmente sustituido con uno o más R⁵⁰.
    • 35. 发明专利
    • Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas MLL
    • ES2902501T3
    • 2022-03-28
    • ES16803881
    • 2016-03-16
    • KURA ONCOLOGY INCUNIV MICHIGAN REGENTS
    • GREMBECKA JOLANTABORKIN DMITRYCIERPICKI TOMASZPOLLOCK JONATHANLI LIANSHENGWU TAOFENG JUNREN PINGDALIU YIKLOSSOWSKI SZYMON
    • C07D401/04A61P35/04C07D405/10C07D473/34C07D487/04C07D491/048C07D495/04C07D498/04C07D513/04C07D519/00
    • Un compuesto de la fórmula II-A: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X2 es CR2 o N; X5 es S; X6 es CR3 o N; L3 es un carbonilo, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, alquileno, alquenileno, heteroalquileno, alquilencarbonilo, alquenilencarbonilo o heteroalquilencarbonilo; L2 es un enlace, carbonilo, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, alquileno, alquenileno, heteroalquileno, alquilencarbonilo, alquenilencarbonilo o heteroalquilencarbonilo; m es un número entero desde 0 hasta 3; B se selecciona de B-I, B-II, B-III y B-IV; en donde B está unido en cualquier átomo del anillo con L2; B-I es **(Ver fórmula)** B-II es **(Ver fórmula)** B-III es **(Ver fórmula)** B-IV es **(Ver fórmula)** cada uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 es independientemente CR7 o N; Z5 es C o N; cada uno de Z6, Z7 y Z8 es independientemente CR8, N, NR9, O o S; cada uno de Z9, Z10 y Z11 es independientemente CR10, CR11R12, NR13, O o S; n es un número entero desde 0 hasta 6; cada uno de R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 se selecciona, en cada aparición, independientemente de H, halógeno, hidroxilo, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxilo, amido, acilo, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino y heteroarilalquilamino; RA se selecciona, en cada aparición, independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxilo, amido, acilo, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino y heteroarilalquilamino, en donde dos grupos RA unidos al mismo átomo o átomos diferentes pueden formar opcionalmente juntos un puente o un anillo; RB se selecciona de **(Ver fórmula)** G se selecciona de un enlace, alquileno, heteroalquileno, carbociclo C3-12, heterociclo de 3 a 12 miembros, y combinaciones de los mismos, en donde G está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R32; V está ausente o se selecciona de carbociclo C3-12 y heterociclo de 3 a 12 miembros, en donde V está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R32; cada uno de R21 y R32 se selecciona, en cada aparición, independientemente de: H, halógeno, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, - S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2 y -CN; alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, cada uno de los cuales está independientemente opcionalmente sustituido en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, - NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, carbociclo C3-10 y heterociclo de 3 a 10 miembros; y carbociclo C3-10 y heterociclo de 3 a 10 miembros; en donde dos R32 en el mismo átomo de carbono pueden venir juntos para formar un carbociclo C3-10 o un heterociclo de 3 a 10 miembros; y en donde cada carbociclo C3-10 y heterociclo de 3 a 10 miembros de R32 está independientemente opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OR20, -SR20, -N(R20)2, - N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, - NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; R20 se selecciona, en cada aparición, independientemente de: hidrógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, cada uno de los cuales está independientemente opcionalmente sustituido en cada aparición con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OR30, -SR30, -N(R30)2, -N(R30)C(O)R30 -C(O)R30, -C(O)OR30, -C(O)N(R30)2, -OC(O)R30, -S(O)2R30, -S(O)2N(R30)2, -N(R30)S(O)2R30, - NO2, -P(O)(OR30)2, -P(O)(R30)2, -OP(O)(OR30)2 y -CN; y heterociclo de 3 a 10 miembros y carbociclo C3-10; R30 se selecciona en cada aparición, independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2- 6; y R14 es halógeno, hidroxilo, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, carboxilo, amido, acilo, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino o heteroarilalquilamino.