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硫基类化合物及其制备方法和在促进皮肤伤口愈合方面的应用
申请号	CN202311459907.X	申请日	2023-11-02	公开(公告)号	CN117776991A	公开(公告)日	2024-03-29
申请人	熙海医脉(天津)生物科技有限公司;			发明人	孙涛; 刘慧娟; 汉京霞; 郑少亭; 张恒;
摘要	本发明涉及伤口愈合药物技术领域，尤其涉及硫基类化合物及其制备方法和在促进皮肤伤口愈合方面的应用。所述硫基类化合物具有式(I)所示的结构。该硫基类化合物不仅能够通过伤口处受损的血管内皮细胞的修复，促进伤口处血管的生成，还能够促进皮肤受损处伤口组织的生长和胶原蛋白的生成，促进皮肤受损处的伤口愈合，进而达到用于治疗皮肤损伤相关疾病的目的。该硫基类化合物用于促进皮肤伤口愈合方面给药方式灵活，既可以在伤口处涂抹，也可以灌胃给药，均可以起到加速促进皮肤受损处的伤口愈合的效果。#imgabs0#
权利要求	1.一种硫基类化合物，其特征在于，其具有式(I)所示的结构：其中，R1选自氢、乙酰基、苯甲酰基、C1‑C2烷基、苯基、苯烷基中的一种或多种的组合； R2和R3彼此独立的选自氢、C1‑C3烷基、C1‑C2烷基嘧啶基、C1‑C2烷基环戊二烯基、C1‑C2烷基呋喃基、C1‑C2烷基噻吩基、C1‑C2烷基苯基或C1‑C2烷基吡啶基；其中，所述C1‑C2烷基苯基中的苯基和所述C1‑C2烷基吡啶基中的吡啶基是未取代的或用羟基、乙酯基、C1‑C2烷氧基、苄氧基中的一个或多个基团取代的苯基和吡啶基。 2.根据权利要求1所述的硫基类化合物，其特征在于，式(I)所示的结构中，R2选自氢、C1‑C3烷基、C1‑C2烷基嘧啶基、C1‑C2烷基环戊二烯基、C1‑C2烷基呋喃基、C1‑C2烷基噻吩基、C1‑C2烷基苯基或C1‑C2烷基吡啶基；其中，所述C1‑C2烷基苯基中的苯基为未取代的苯基、用乙酯基、C1‑C2烷氧基、苄氧基中的一个或多个基团取代的苯基，或用两个以上羟基取代的苯基；所述C1‑C2烷基吡啶基中的吡啶基是未取代的或用羟基、乙酯基、C1‑C2烷氧基、苄氧基中的一个或多个基团取代的吡啶基。 3.根据权利要求1所述的硫基类化合物，其特征在于，式(I)所示的结构中，R1为氢，R3为氢。 4.根据权利要求3所述的硫基类化合物，其特征在于，式(I)所示的结构中，R2为C2烷基苯基，R2为C2烷基苯基，所述C2烷基苯基中的苯基为未取代的苯基，用C1‑C2烷氧基、苄氧基取代的苯基、或用一个或两个羟基取代的苯基。 5.根据权利要求3所述的硫基类化合物，其特征在于，其具有如下任一所示的分子结构： 6.如权利要求1所述的硫基类化合物的制备方法，其特征在于，式A所示的化合物与式B所示的化合物经过酸胺缩合反应，得到式(I)所示的硫基类化合物；其中，R1选自氢、乙酰基、苯甲酰基、C1‑C2烷基、苯基、苯烷基中的一种或多种的组合； R2和R3彼此独立的选自氢、C1‑C3烷基、C1‑C2烷基嘧啶基、C1‑C2烷基环戊二烯基、C1‑C2烷基呋喃基、C1‑C2烷基噻吩基、C1‑C2烷基苯基或C1‑C2烷基吡啶基；其中，所述C1‑C2烷基苯基中的苯基和所述C1‑C2烷基吡啶基中的吡啶基是未取代的或用羟基、乙酯基、C1‑C2烷氧基、苄氧基中的一个或多个基团取代的苯基和吡啶基。 7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，当R1为氢，R3为氢时，所示硫基类化合物的结构如式II所示，其按照如下方法制备：式C所示的化合物与式D所示的化合物经过酸胺缩合反应，得到式E所示的硫基类化合物中间体；式E所示的硫基类化合物中间体通过碱催化形成式II所示的硫基类化合物；其中，R2为C2烷基苯基，所示苯基为未取代的苯基，或用C1‑C2烷氧基、苄氧基、一个或两个羟基取代的苯基。 8.权利要求1所示的硫基类化合物在促进皮肤伤口愈合方面的应用。 9.一种用于治疗与皮肤伤口愈合相关的疾病的药物，其特征在于，其包括权利要求1～ 5任意一项所述的硫基类化合物。 10.根据权利要求9所述的药物，其特征在于，还包括药学上可接受的盐、酯、水合物或它们的组合以及辅料。
说明书全文	硫基类化合物及其制备方法和在促进皮肤伤口愈合方面的应用技术领域 [0001] 本发明涉及伤口愈合药物技术领域，尤其涉及硫基类化合物及其制备方法和在促进皮肤伤口愈合方面的应用。背景技术 [0002] 正常的皮肤组织处于稳定状态，当皮肤受到外力损伤时，皮肤组织表面稳态被破坏出现伤口。皮肤的伤口不仅会给患者带来剧烈的痛苦，影响患者的生活质量，严重者引发感染还会让患者面对截肢的风险，或者造成更加严重后遗症，所以促进皮肤伤口的愈合过程十分重要。皮肤的伤口愈合是一个复杂的过程，目前可以把皮肤的伤口愈合分为5个阶段：炎症反应、血管新生、上皮细胞迁移和增值、修复组织形成、细胞外基质重塑。这几个阶段对伤口愈合的过程十分重要，其中任何一个阶段不能顺利进行都会影响皮肤的修复过程，进而延缓皮肤伤口愈合的过程。因此，寻找新的能够促进皮肤伤口愈合的药物至关重要。 [0003] 目前促进皮肤受损部位的血管生成，促进伤口处皮肤组织的生长和胶原蛋白的生成已经作为一个重要的药物筛选靶标用于调节与皮肤伤口愈合相关的疾病的药物。促进皮肤伤口处血管内皮细胞的修复进而促进皮肤的伤口愈合。而有时候伤口处单一给药并不能满足快速达到治愈伤口的目的。因此迫切需要开发能够以多种方式给药治疗皮肤伤口愈合的药物，通过在伤口处涂抹和灌胃给药，加速促进皮肤受损处的伤口愈合。发明内容 [0004] 为解决或部分解决相关技术中存在的问题，本发明提供一种硫基类化合物及其制备方法和在促进皮肤伤口愈合方面的应用。 [0005] 本发明提供一种硫基类化合物，其具有式(I)所示的结构： [0006] [0007] 其中，R1选自氢、乙酰基、苯甲酰基、C1‑C2烷基、苯基、苯烷基中的一种或多种的组合； [0008] R2和R3彼此独立的选自氢、C1‑C3烷基、C1‑C2烷基嘧啶基、C1‑C2烷基环戊二烯基、C1‑C2烷基呋喃基、C1‑C2烷基噻吩基、C1‑C2烷基苯基或C1‑C2烷基吡啶基；其中，所述C1‑C2烷基苯基中的苯基和所述C1‑C2烷基吡啶基中的吡啶基是未取代的或用羟基、乙酯基、C1‑C2烷氧基、苄氧基中的一个或多个基团取代的苯基和吡啶基。 [0009] 进一步地，式(I)所示的结构中，R2选自氢、C1‑C3烷基、C1‑C2烷基嘧啶基、C1‑C2烷基环戊二烯基、C1‑C2烷基呋喃基、C1‑C2烷基噻吩基、C1‑C2烷基苯基或C1‑C2烷基吡啶基；其中，所述C1‑C2烷基苯基中的苯基为未取代的苯基、用乙酯基、C1‑C2烷氧基、苄氧基中的一个或多个基团取代的苯基，或用两个以上羟基取代的苯基；所述C1‑C2烷基吡啶基中的吡啶基是未取代的或用羟基、乙酯基、C1‑C2烷氧基、苄氧基中的一个或多个基团取代的吡啶基。 [0010] 进一步地，式(I)所示的结构中，R1为氢，R3为氢。 [0011] 进一步地，式(I)所示的结构中，R2为C2烷基苯基，R2为C2烷基苯基，所述C2烷基苯基中的苯基为未取代的苯基，用C1‑C2烷氧基、苄氧基取代的苯基、或用一个或两个羟基取代的苯基。 [0012] 进一步地，其具有如下任一所示的分子结构： [0013] [0014] [0015] 进一步地，式A所示的化合物与式B所示的化合物经过酸胺缩合反应，得到式(I)所示的硫基类化合物； [0016] [0017] 其中，R1选自氢、乙酰基、苯甲酰基、C1‑C2烷基、苯基、苯烷基中的一种或多种的组合； [0018] R2和R3彼此独立的选自氢、C1‑C3烷基、C1‑C2烷基嘧啶基、C1‑C2烷基环戊二烯基、C1‑C2烷基呋喃基、C1‑C2烷基噻吩基、C1‑C2烷基苯基或C1‑C2烷基吡啶基；其中，所述C1‑C2烷基苯基中的苯基和所述C1‑C2烷基吡啶基中的吡啶基是未取代的或用羟基、乙酯基、C1‑C2烷氧基、苄氧基中的一个或多个基团取代的苯基和吡啶基。 [0019] 进一步地，当R1为氢，R3为氢时，所示硫基类化合物的结构如式II所示，其按照如下方法制备： [0020] 式C所示的化合物与式D所示的化合物经过酸胺缩合反应，得到式E所示的硫基类化合物中间体； [0021] 式E所示的硫基类化合物中间体通过碱催化形成式II所示的硫基类化合物； [0022] [0023] 其中，R2为C2烷基苯基，所示苯基为未取代的苯基，或用C1‑C2烷氧基、苄氧基、一个或两个羟基取代的苯基。 [0024] 本发明还提供一种上述所示的硫基类化合物在促进皮肤伤口愈合方面的应用。 [0025] 本发明还提供一种用于治疗与皮肤伤口愈合相关的疾病的药物，其特征在于，其包括上述任意一项所述的硫基类化合物。 [0026] 进一步地，还包括药学上可接受的盐、酯、水合物或它们的组合以及辅料。 [0027] 本发明提供的技术方案可以包括以下有益效果： [0028] 本发明提供的硫基类化合物不仅能够通过伤口处受损的血管内皮细胞的修复，促进伤口处血管的生成，还能够促进皮肤受损处伤口组织的生长和胶原蛋白的生成，促进皮肤受损处的伤口愈合，进而达到用于治疗皮肤损伤相关疾病的目的。该硫基类化合物用于促进皮肤伤口愈合方面给药方式灵活，既可以在伤口处涂抹，也可以灌胃给药，均可以起到加速促进皮肤受损处的伤口愈合的效果。 [0029] 应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本发明。附图说明 [0030] 通过结合附图对本发明示例性实施方式进行更详细地描述，本发明的上述以及其它目的、特征和优势将变得更加明显，其中，在本发明示例性实施方式中，相同的参考标号通常代表相同部件。 [0031] 图1是不同硫基类化合物涂抹小鼠创伤面，在第0、3、6、9天统计小鼠的伤口愈合情况； [0032] 图2是小鼠灌胃注射不同硫基类化合物，在第0、3、6、9天统计小鼠的伤口愈合情况； [0033] 图3是小鼠灌胃注射和创伤面涂抹000号硫基类化合物，在第0、3、6、9天拍摄小鼠的伤口愈合情况。具体实施方式 [0034] 下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。 [0035] 在本发明使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本发明。在本发明和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。还应当理解，本文中使用的术语“和/或”为并包含一个或多个相关联的列出项目的任何或所有可能组合。 [0036] 应当理解，尽管在本发明中可能采用术语“第一”、“第二”、“第三”等来描述各种信息，但这些信息不应限于这些术语。这些术语仅用来将同一类型的信息彼此区分开。例如，在不脱离本发明范围的情况下，第一信息也可以被称为第二信息，类似地，第二信息也可以被称为第一信息。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。 [0037] 本发明提供一种硫基类化合物，其具有式(I)所示的结构。 [0038] [0039] 其中，R1选自氢、乙酰基、苯甲酰基、C1‑C2烷基、苯基、苯烷基中的一种或多种的组合； [0040] R2和R3彼此独立的选自氢、C1‑C3烷基、C1‑C2烷基嘧啶基、C1‑C2烷基环戊二烯基、C1‑C2烷基呋喃基、C1‑C2烷基噻吩基、C1‑C2烷基苯基或C1‑C2烷基吡啶基；其中，所述C1‑C2烷基苯基中的苯基和所述C1‑C2烷基吡啶基中的吡啶基是未取代的或用羟基、乙酯基、C1‑C2烷氧基、苄氧基中的一个或多个基团取代的苯基和吡啶基。 [0041] 本实施例提供的硫基类化合物可以通过调节皮肤受损处的血管生成，调节皮肤表面成纤维细胞和表皮细胞的迁移，并促进皮肤组织的生长和胶原蛋白的生成，从而促进皮肤受损处的伤口愈合。 [0042] 优选的，上述R2选自氢、C1‑C3烷基、C1‑C2烷基嘧啶基、C1‑C2烷基环戊二烯基、C1‑C2烷基呋喃基、C1‑C2烷基噻吩基、C1‑C2烷基苯基或C1‑C2烷基吡啶基；其中，所述C1‑C2烷基苯基中的苯基为未取代的苯基、用乙酯基、C1‑C2烷氧基、苄氧基中的一个或多个基团取代的苯基，或用两个以上羟基取代的苯基；所述C1‑C2烷基吡啶基中的吡啶基是未取代的或用羟基、乙酯基、C1‑C2烷氧基、苄氧基中的一个或多个基团取代的吡啶基。 [0043] 作为本实施例的优选方案，上述R1为氢，R3为氢，此时上述硫基类化合物更具体的为巯基类化合物，其具有更为优异的促进皮肤愈合的效果。进一步优选的，R2为C2烷基苯基，所述C2烷基苯基中的苯基为未取代的苯基，用C1‑C2烷氧基、苄氧基取代的苯基、或用一个或两个羟基取代的苯基。 [0044] 作为本实施例的具体化合物优选方案，上述硫基类化合物具有如下任一所示的分子结构： [0045] [0046] [0047] 进一步优选的，上述硫基类化合物为式000、003、004、011、012或019所示的化合物。 [0048] 本发明实施例提供的上述硫基类化合物不仅能够通过伤口处受损的血管内皮细胞的修复，促进伤口处血管的生成，还能够促进皮肤受损处伤口组织的生长和胶原蛋白的生成，促进皮肤受损处的伤口愈合，进而达到用于治疗皮肤损伤相关疾病的目的。该硫基类化合物用于促进皮肤伤口愈合方面给药方式灵活，既可以在伤口处涂抹，也可以灌胃给药，均可以起到加速促进皮肤受损处的伤口愈合的效果。 [0049] 本发明另一实施例还相应的提供一种上述硫基类化合物的制备方法，其是式A所示的化合物与式B所示的化合物经过酸胺缩合反应，得到式(I)所示的硫基类化合物； [0050] [0051] 其反应式如下： [0052] [0053] 其中，R1选自氢、乙酰基、苯甲酰基、C1‑C2烷基、苯基、苯烷基中的一种或多种的组合； [0054] R2和R3彼此独立的选自氢、C1‑C3烷基、C1‑C2烷基嘧啶基、C1‑C2烷基环戊二烯基、C1‑C2烷基呋喃基、C1‑C2烷基噻吩基、C1‑C2烷基苯基或C1‑C2烷基吡啶基；其中，所述C1‑C2烷基苯基中的苯基和所述C1‑C2烷基吡啶基中的吡啶基是未取代的或用羟基、乙酯基、C1‑C2烷氧基、苄氧基中的一个或多个基团取代的苯基和吡啶基。关于R1、R2和R3优选方案，与上述实施例相同，本实施例兹不赘述。 [0055] 作为本实施例的优选方案，当R1为氢，R3为氢时，所示硫基类化合物的结构如式II所示，此时该硫基类化合物更具体的为巯基类化合物，其按照如下方法制备：式C所示的化合物与式D所示的化合物经过酸胺缩合反应，得到式E所示的硫基类化合物中间体； [0056] 式E所示的硫基类化合物中间体通过碱催化形成式II所示的硫基类化合物； [0057] [0058] 其反应式如下： [0059] [0060] 所述碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯。 [0061] 以下提供几种具体的上述硫基类化合物的制备方法。 [0062] 硫基类化合物000的合成路线如下： [0063] [0064] 硫基类化合物034的合成路线： [0065] [0066] 反应的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯中的一种。化合物b1：碱的摩尔用量比为1：(2～5)；优选为1：(2～3)。化合物b1：化合物b2的摩尔用量比为1：(1～2)；优选为1：(1～1.5)。反应的溶剂选自甲苯、甲醇、四强呋喃、DMSO、水中的一种或几种。反应的温度范围一般为0～30℃，优选10～30℃，更优选10～20℃。反应时间一般为2～10h，优选4～8h，更优选4～6h。 [0067] 硫基类化合物023的合成路线： [0068] [0069] 反应原理：化合物c1与化合物c2进行酸胺缩合反应。化合物c1与化合物c2的摩尔用量比为1：(1～2)；为1：(1～1.5)；更优选为1:1.2。反应条件包括碱和缩合剂；进一步地，所述碱选自DIPEA、DMAP、TEA、NMP、N‑甲基吗啉、吡啶中的一种或几种；所述缩合剂选自CDI、HBTU、BOP、PyBOP、DCC、HOBT、EDCI、POCl3、SOCl2、(COCl)2、HATU中的一种或几种。化合物c1：碱的摩尔用量比为1：(2～5)；优选为1：(2～4.5)。化合物c1：缩合剂的摩尔用量比为1：(1～ 3)；优选为1：(1～2.5)。反应的溶剂选自二氯甲烷、N,N‑二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃、水、乙腈中的一种或几种。 [0070] 具体的反应条件可以选自如下之一： [0071] ①将化合物c2、CDI、溶剂混合，待化合物c2被反应完后，将反应体系与水混合，再与DIPEA、c1混合反应；所述溶剂为DCM； [0072] ②将化合物c1、化合物c2、DIPEA、溶剂混合后，将HBTU分批次加入其中反应；所述溶剂为DMF； [0073] ③将化合物c1、化合物c2、DIPEA、溶剂混合后，将BYBOP分批次加入其中反应；所述溶剂为DMF； [0074] ④将化合物c2、DIPEA、DMAP、DCC、溶剂混合后，再与化合物c1混合反应；所述溶剂为甲苯； [0075] ⑤将化合物c1、化合物c2、DIPEA、HOBT、溶剂混合后，在惰性气体和/或氮气氛围下分批次将EDCI加入其中反应。 [0076] 硫基类化合物025的合成路线： [0077] [0078] 反应原理：化合物d1与化合物d2进行酸胺缩合反应。化合物d1：化合物d2的摩尔用量比为1：(1～2)；优选为1：(1～1.5)；更优选为1:1.2。反应条件包括碱和缩合剂；进一步地，所述碱选自DIPEA、DMAP、TEA、NMP、N‑甲基吗啉、吡啶中的一种或几种；进一步地，所述缩合剂选自CDI、HBTU、BOP、PyBOP、DCC、HOBT、EDCI、POCl3、SOCl2、(COCl)2、HATU中的一种或几种。所述化合物d1：碱的摩尔用量比为1：(2～5)；优选为1：(2～4.5)。所述化合物d1：缩合剂的摩尔用量比为1：(1～3)；优选为1：(1～2.5)。反应的溶剂选自二氯甲烷、N,N‑二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃、水、乙腈中的一种或几种。 [0079] 具体的反应条件可以选自如下之一： [0080] ①将化合物d2、CDI、溶剂混合，待化合物d2被反应完后，将反应体系与水混合，再与DIPEA、化合物d1混合反应；所述溶剂为DCM； [0081] ②将化合物d1、化合物d2、DIPEA、溶剂混合后，将HBTU分批次加入其中反应；所述溶剂为DMF； [0082] ③将化合物d1、化合物d2、DIPEA、溶剂混合后，将BYBOP分批次加入其中反应；所述溶剂为DMF； [0083] ④将化合物d2、DIPEA、DMAP、DCC、溶剂混合后，再与化合物d1混合反应；所述溶剂为甲苯； [0084] ⑤将化合物d1、化合物d2、DIPEA、HOBT、溶剂混合后，在惰性气体和/或氮气氛围下分批次将EDCI加入其中反应。 [0085] 硫基类化合物001的合成路线： [0086] [0087] 反应原理：硫基类化合物025通过碱的催化形成巯基。所述反应的碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种。所述硫基类化合物025：碱的摩尔用量比为1：(2～5)；优选为1：(2～4.5)。所述反应的溶剂选自甲醇、乙醇、异戊醇、乙二醇、丙三醇中的一种或几种。所述反应的温度范围，温度范围一般为20～100℃，优选20～80℃，更优选20～50℃。反应时间一般为10～24h，优选10～16h，更优选13～16h。 [0088] 硫基类化合物004的合成路线： [0089] [0090] 反应原理：硫基类化合物023通过碱的催化形成巯基。所述反应的碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种。所述硫基类化合物023：碱的摩尔用量比为1：(2～5)；优选为1：(2～4.5)。所述反应的溶剂选自甲醇、乙醇、异戊醇、乙二醇、丙三醇中的一种或几种。所述反应的温度范围，温度范围一般为20～100℃，优选20～80℃，更优选20～50℃。反应时间一般为10～24h，优选10～16h，更优选13～16h。 [0091] 本发明另一实施例还提供一种上述硫基类化合物在促进皮肤伤口愈合方面的应用。该硫基类化合物用于促进皮肤伤口愈合方面给药方式灵活，既可以在伤口处涂抹，也可以灌胃给药，均可以起到加速促进皮肤受损处的伤口愈合的效果。 [0092] 本发明另一实施例还提供一种用于治疗与皮肤伤口愈合相关的疾病的药物，其包括有上述的硫基类化合物。该药物既可以为外用药物，也可以为内服药物。进一步地，其还包括药学上可接受的盐、酯、水合物或它们的组合以及辅料。 [0093] 下面结合具体的实施例对本发明的技术方案作进一步说明： [0094] 实施例1制备硫基类化合物000 [0095] 1、在单颈烧瓶中加入4.3克甲基丙烯酸和5.7克硫代乙酸，溶解在20毫升THF中，反应过夜。反应完成后，除去THF，真空蒸馏，压力0.1mmHg，温度110‑120℃。蒸出黄色油状液体，凝固成黄色固体。产品为黄色油状液体，即为化合物a1。反应式如下： [0096] [0097] 对本步骤得到的产物进行核磁分析，结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 3.11(m，2H)，2.77(dd，1H)，2.37(s，3H)，1.31(d，3H) [0098] 2、在室温下，将化合物a1(1克，6.17毫摩尔)、EDCI(1.755克，9.26毫摩尔)、HOBt(1.472克，9.26毫摩尔)和NMM(1.38毫升，12.34毫摩尔)加入10毫升二氯甲烷和10毫升DMF中。5分钟后，加入化合物a2(0.931克，6.79毫摩尔)，随后在室温下搅拌4小时。加入100mL饱和碳酸氢钠溶液以淬灭反应。然后，用100mL饱和碳酸氢钠溶液终止反应，水相用150mL乙酸乙酯萃取。有机相用100mL×2KHSO4 5％水溶液洗涤两次，再用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到产物化合物a3。反应式如下： [0099] [0100] 对本步骤得到的产物进行核磁分析，结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(dd，J＝2.0，6.8Hz，2H)，5.80(s，1H)，5.64(s，1H)，3.42‑3.54(m，2H)，3.03‑3.08(m，1H)，2.89‑2.94(m，1H)，2.74(t，J＝6.8Hz，1H)，2.29‑2.72(m，4H)， 1.17(d，J＝7.2Hz，3H) [0101] 3、在100mL三颈圆底烧瓶中依次加入化合物a3(1.2g，4.26mmol)、20mL甲醇和10mL 1M NaOH溶液。反应在室温下搅拌2小时。反应结束后，向混合物溶液中加入90mL 1M NaOH溶液，用100mL乙酸乙酯洗涤两次，然后用5％KHSO4水溶液调节pH值至3‑4。产物用150mL乙酸乙酯萃取。有机相依次用100mL 5％KHSO4溶液和100mL饱和盐水洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到油状粗品。粗品经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40：1，甲酸＝5％)提纯，得到850毫克白色固体，即硫基类化合物000，产率83.3％。反应式如下： [0102] [0103] 对本步骤得到的产物进行核磁分析，结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 9.14(s，1H)，7.89(t，J＝5.2Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，6.66(d，J＝8.4Hz，2H)，3.19‑ 3.24(m，2H)，2.57‑2.63(m，3H)，2.34‑2.42(m，2H)，2.06(t，J＝8.4Hz，1H)，1.02(d，J＝ 6.8Hz，3H) [0104] 实施例2制备硫基类化合物034 [0105] 将N‑(4‑羟基苯乙基)甲基丙烯酰胺(23.91g,0.10mol)溶解在400mL甲苯溶液中，氢氧化钠(8.8g,0.22mol)溶解在95mL去离子水中。两者在冰浴中混合，温度保持在10度左右。反应瓶内装有等压管，滴入苯甲酰氯(14.0g,0.10mol)的。以10℃搅拌30分钟。然后在20℃下继续搅拌4小时。反应完成后，将溶液放入分离漏斗中。取下层(水层)，用去离子水冲洗有机层四次。接下来，用浓盐酸将整个液相水溶液的pH值调整为1。过滤器保留白色固体物质。用冰水冲洗固体物质并干燥，产生白色固体产品(31.55g,92％)，即为硫基类化合物034。 [0106] 实施例3制备硫基类化合物023 [0107] 向1L三口瓶中依次加入对苄胺(10.7g，0.10mol)、3‑乙酰硫基‑2‑甲基丙酸(19.44g，0.12mol)、DIPEA(25.84g，2.0mmol)、HOBT(27.05g，2.0mmol)、EDCI(38.25g，2.0mmol)和550ml四氢呋喃，均匀混合后，通过插底管对体系进行鼓泡排氧半个小时，然后搅拌反应15h。经TLC确认底物已经完全反应后，加入水600ml，洗涤有机相，分出二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥1h，加入50g 硅胶，减压浓缩，通过反相柱纯化得到产物，得到21.33g(收率85.3％)黄棕色固体，即硫基类化合物023。 [0108] 实施例3制备硫基类化合物025 [0109] 向1L三口瓶中依次加入对2‑苯乙胺(12.1g，0.10mol)、3‑乙酰硫基‑2‑甲基丙酸(19.44g，0.12mol)、DIPEA(25.84g，2.0mmol)、HOBT(27.05g，2.0mmol)、EDCI(38.25g，2.0mmol)和600ml二氯甲烷，均匀混合后，通过插底管对体系进行鼓泡排氧半个小时，然后搅拌反应18h。经TLC确认底物已经完全反应后，加入水600ml，洗涤有机相，分出二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥1h，加入50g硅胶，减压浓缩，通过反相柱纯化得到产物，得到18.19g(收率69.5％)淡黄色固体，即为硫基类化合物025。 [0110] 实施例4制备硫基类化合物001 [0111] 向1L三口瓶中依次加入硫基类化合物025(18.19g，0.068mol)、碳酸氢钠(13.73g，0.136mol)和500ml甲醇，均匀混合后，通过插底管对体系进行鼓泡排氧半个小时，然后在25℃下搅拌反应13h。经TLC确认底物已经完全反应后，在真空下除去溶剂，然后将残留物用水溶解。水层用5％KHSO4(500mL)酸化，然后用乙酸乙酯(4×600mL)提取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化得到产物。得到10.71g(收率70.2％)淡黄色固体，即为硫基类化合物001。 [0112] 实施例5制备硫基类化合物004 [0113] 向1L三口瓶中依次化合物HMPA‑23(18.03g，0.07mol)、碳酸钾(19.32g，0.14mol)和600ml甲醇，均匀混合后，通过插底管对体系进行鼓泡排氧半个小时，然后在30℃下搅拌反应14h。经TLC确认底物已经完全反应后，在真空下除去溶剂，然后将残留物用水溶解。水层用5％KHSO4(500mL)酸化，然后用乙酸乙酯(5×600mL)提取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化得到产物。得到11.54g(收率77.3％)棕黄色固体，即为硫基类化合物004。 [0114] 基于上述反应原理，制备出硫基类化合物002～003，005～022，024，026～033，035～039。 [0115] 试验例：采用小鼠皮肤伤口模型对硫基类化合物进行药效检测。 [0116] 以下试验中，涂抹使用的硫基类化合物为硫基类化合物的悬浊液(称取适量HMPA，混悬于2.5％羧甲基纤维素钠中,配制成15mg/kg的HMPA‑CMC混悬液，现用现配)。注射使用的硫基类化合物药物中的硫基类化合物浓度为15mg/kg。 [0117] 实验步骤： [0118] A.小鼠皮肤创伤模型的建立：选取周龄为6‑8周的健康小鼠，每组6只，首先用脱毛膏将小鼠被毛褪除干净，然后用打孔器在小鼠背部皮肤上打一个直径为6mm的伤口。以下步骤中的小鼠均按照此步骤建立皮肤创伤模型。 [0119] B.不同硫基类化合物对小鼠伤口愈合的治疗统计：选取周龄为6‑8周的健康小鼠，每组6只，从第二天开始给不同组的小鼠伤口处分别涂抹000号～039号硫基类化合物，观察并记录伤口愈合情况，第6天用游标卡尺测量不同硫基类化合物治疗后小鼠伤口长度和宽度，计算伤口面积。不同硫基类化合物在第6天对小鼠伤口的治愈率结果如表1所示。根据表1可知，000号、003号、004号、011号、012号和019号硫基类化合物具有较好的治疗效果。 [0120] C.治疗效果较好的硫基类化合物对小鼠皮肤伤口愈合的治疗统计：选取周龄为6‑8周的健康小鼠，每组6只。从第二天开始给不同组的小鼠伤口处分别涂抹000号、003号、004号、011号、012号和019号硫基类化合物，观察并记录小鼠的伤口愈合情况并统计，不同硫基类化合物的伤口愈合率折线图如图1所示。 [0121] 选取周龄为6‑8周的健康小鼠，每组6只。从第二天开始给不同组的小鼠胃内注射000号、003号、004号、011号、012号和019号硫基类化合物，观察并记录小鼠的伤口愈合情况并统计，不同硫基类化合物的伤口愈合率折线图如图2所示。 [0122] D.不同给药方式对小鼠皮肤伤口愈合的治疗统计： [0123] 选取周龄为6‑8周的健康小鼠，每组6只，第二天给不同组的小鼠分别涂抹000号硫基类化合物，或者胃内注射000号硫基类化合物药物，观察并记录小鼠的伤口愈合情况并统计。图3为000号硫基类化合物不同给药方式下的小鼠的伤口愈合情况图。 [0124] 表1不同硫基类化合物在第6天对小鼠伤口的治愈率 [0125] [0126] [0127] 实验结果： [0128] 如表一所示，用不同的硫基类化合物涂抹小鼠创伤面，相比对照组，在第6天的时候，硫基类化合物对小鼠的伤口都有比较好的治疗效果。其中，000号、003号、004号、011号、012号和019号硫基类化合物具有较好的治疗效果。 [0129] 如图1所示，随时间变化，在0、3、6、9天不同硫基类化合物涂抹小鼠创伤面，相比对照组，它们都能明显降低小鼠创伤面的面积，促进小鼠皮肤的伤口愈合，其中000号硫基类化合物的在一系列硫基类化合物中促进小鼠伤口愈合的效果最为明显。如图2所示，随时间变化，在0、3、6、9天不同硫基类化合物胃内灌药，相比对照组，它们都能明显降低小鼠创伤面的面积，促进小鼠皮肤的伤口愈合。 [0130] 如图3所示，随着时间变化，在0、3、6、9天对照组小鼠皮肤创伤面逐渐减小，HMPA灌胃组小鼠创伤面面积减少相比对照组更加明显，而最为明显的为HMPA创面涂抹组小鼠，在第9天的时候伤口几乎痊愈。 [0131] 综上所述，本发明所提供的硫基类化合物不仅能够通过伤口处受损的血管内皮细胞的修复，促进伤口处血管的生成，还能够促进皮肤受损处伤口组织的生长和胶原蛋白的生成，促进皮肤受损处的伤口愈合，进而达到用于治疗皮肤损伤相关疾病的目的。该硫基类化合物用于促进皮肤伤口愈合方面给药方式灵活，既可以在伤口处涂抹，也可以灌胃给药，均可以起到加速促进皮肤受损处的伤口愈合的效果。 [0132] 以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。本文中所用术语的选择，旨在最好地解释各实施例的原理、实际应用或对市场中的技术的改进，或者使本技术领域的其他普通技术人员能理解本文披露的各实施例。