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一种制造长链二酸单酯的方法
申请号	CN201810350214.X	申请日	2018-04-18	公开(公告)号	CN108314621B	公开(公告)日	2020-09-18
申请人	斯福瑞(南通)制药有限公司;			发明人	王涛; 王占平; 黄福平; 贝亚特·特奥多尔·韦伯;
摘要	本发明提供一种制造长链二酸单酯的方法。所述方法包括在存在酸性催化剂的情况下且在甲苯中，将二酸与苯甲醇或叔丁醇进行反应；冷却反应溶液直到剩余的二酸沉淀；滤出二酸沉淀物；进一步冷却反应溶液直到单酯沉淀；以及滤出式I的单酯的沉淀物。本发明的方法可以收获高收率的单酯且将不希望的副产物减少至零。
权利要求	1.一种由式（II）的二酸制造式（I）的长链二酸单酯的方法，其中n = 9 15，P =苄基或叔丁基，所述方法包括以下步骤： ~ 在存在酸性催化剂的情况下且在甲苯中，式（II）的二酸与苯甲醇或叔丁醇进行反应；冷却反应溶液直到剩余的二酸沉淀；滤出二酸沉淀物；进一步冷却反应溶液直到单酯沉淀；以及滤出式I的单酯的沉淀物，其中，二酸（II）和相应的二酯分别在进一步的皂化步骤和进一步的酯化步骤中被回收，并且上述过程进行6个循环，并且其中，所述酸性催化剂为对甲苯磺酸或对-N,N-二甲基氨基吡啶，所述二酯为当二酸与醇以1:2的比例反应且两个酸官能团均转化为相应的酯时所形成的酯。 2.根据权利要求1所述的方法，其中，通过不饱和二酸的氢化来合成二酸（II）。
说明书全文	一种制造长链二酸单酯的方法技术领域 [0001] 本发明涉及长链二酸的单酯化方法，尤其涉及式(I)的单酯化长链二酸的合成。 [0002] 背景技术 [0003] 单酯可以通过不同的方法获得：1)二酸的单酯化；2)环酐的酯基转移；和3)二酯的选择性酯裂解。 [0004] 数十年来，以高收率实现长链二酸的单酯化一直是追求的目标。Babler和Moy提出从反应混合物中连续地提取单酯产物(合成通讯(Synthetic Communications)(1979),9(7),pp.669-75)。 [0005] Ogawa等人提出使用铝粉且显示出可以实现高至12个碳原子的二酸的单酯化(化学学会学报，化学通讯(Journal of the Chemical Society,Chemical Communications)1986,17)。 [0006] 然而，Santacroce等人显示出使用氧化铝作为催化剂对于长链二酸是不成功的。碳原子数越高，收率下降(绿色化学(Green Chemistry)(2016),18(21),pp.5764-5768)。 [0007] 其他研究小组发表了用酶促反应进行单酯化(生物技术快报(Biotechnology Letters)(1995),17(9),pp.939-42)或在树脂上单酯化(化学学会学报,珀金会报：有机和生物有机化学(Perkin Transactions 1:Organic and Bio-Organic Chemistry)(1999),(20),pp.3023-3027)。 [0008] 所有上述方法具有以下共同点，它们没有示出如何将单酯产物与原料物质和二酯分离。 [0009] Babler等人在他们关于愈伤酸(traumatic acid)的文章中陈述了“分离二酸、单酯和二酯的混合物是困难的”(合成通讯(1979),9(7),pp.669-75)。 [0010] 最近的出版物如EP 3199546A1(2015)示出了长链二酸的单酯化的收率低至33％。WO2017/095201示出了十八烷二酸-1-(苯基甲基)酯的合成的收率为49％。 [0011] 因此，仍然需要一种将原料物质与反应产物分离的改善工艺。 [0012] [0013] P可以是酸的任何保护基团，尤其是芳族碳链或脂族直链和支链碳链。发明内容 [0014] 本发明的发明人发现了一种通过结晶容易地将单酯(I)与未反应的二酸(II)和二酯(III)分离的方法。这为在另一个酯化反应循环中回收未反应产物开放了可能性。 [0015] 在本发明的一个方面，提供一种由式(II)的二酸制造式(I)的长链二酸单酯的方法， [0016] [0017] 其中n＝9～15，P＝苄基或叔丁基，所述方法包括以下步骤： [0018] 在存在酸性催化剂的情况下且在甲苯中，式(II)的二酸与苯甲醇或叔丁醇进行反应； [0019] 冷却反应溶液直到剩余的二酸沉淀； [0020] 滤出二酸沉淀物； [0021] 进一步冷却反应溶液直到单酯沉淀；以及 [0022] 滤出式I的单酯的沉淀物。 [0023] 在进一步优选的实施方式中，二酸(II)和相应的二酯分别在进一步的皂化步骤和进一步的酯化步骤中被回收。 [0024] 在进一步优选的实施方式中，通过不饱和二酸的氢化来合成二酸(II)。 [0025] 本发明的上述实施方式示出了如何在反应混合物中分离二酸、单酯和二酯的方法。此外，它示出了回收合成中的每种不希望的副产物的方法。因此，收获了高产率的单保护产物且将不希望的副产物减少至零。因此，通过低废物工艺保护了环境。附图说明 [0026] 图1是根据本发明的实施方式的方法的流程图； [0027] 图2是根据本发明的另一实施方式的方法的流程图； [0028] 图3是根据本发明的再一实施方式的方法的流程图。具体实施方式 [0029] 定义 [0030] 长链二酸(也简称为二酸)是在式(II)中的α位和ω位上具有两个酸官能团的羧酸。对于本发明，所使用的二酸的链上具有14(n＝9)至20(n＝15)个碳原子。 [0031] 二酯描述为当二酸与醇以1:2的比例反应且两个酸官能团均转化为相应的酯时所形成的酯。 [0032] 单酯描述为二酸的两个羧酸官能团中仅一个被酯化所产生的分子。 [0033] 当酯化长链二酸时，如果原料物质以等摩尔比使用，则在二酸和醇之间获得一对一反应会是理想的。至少如果以单酯化为目标。 [0034] 然而，现有技术中的实例表明仅实现单酯化并不容易。已经应用不同技术来完成该任务。 [0035] 由于二酸和二酯有时难以从所希望的单酯产物中分离，因此这更加重要。 [0036] 本发明的发明人目前已经发现了解决该问题且将不同反应产物彼此分离和与原料物质分离的方法。 [0037] 在本发明的一种实施方式中，在甲苯中进行二酸的酯化。甲苯具有如下作用：在反应之后，未反应的二酸在降低的温度下结晶出来且可以被滤出以用于新的酯化循环。 [0038] 在进一步的步骤中，当进一步降低温度时，单酯以可以被滤出的固体物形式获得。 [0039] 发明人已经实现了将反应产物与剩余的原料物质分离的简单方法。该原料物质和溶剂可以在工艺中重复使用。因此，没有产生废物。参见图1中所示的方案。 [0040] 在本发明的优选实施方式中，二酸(II)在存在酸性催化剂和存在甲苯的情况下与醇进行酯化以形成单酯(I)，具体参见如下方案。 [0041] [0042] P可以是任何直链或支链烷基或芳基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、苯基、苄基、对甲基苯基或类似基团。所述酸性催化剂优选为对甲苯磺酸。相对于反应物的总重量，甲苯的用量优选为8-12ml/g，更优选为10ml/g。 [0043] P的可能的结构包括如下化学式所示的结果。 [0044] [0045] 在所述反应条件下，单酯(I)还部分与二酯(III)反应。 [0046] 根据本发明，然后二酸(II)、单酯(I)和二酯(III)的混合物在存在甲苯的情况下冷却直到结晶发生。这引起了二酸(II)的沉淀。通过固液分离来分离二酸(II)，然后可以在第二个酯化循环中回收二酸(II)。参见图1所示的方案。冷却温度的范围优选为0-40℃，例如，可以优选为0℃、10℃、20℃、25℃和30℃。具体的温度或其范围依赖于所使用的长链二酸的长度以及所使用的醇种类。 [0047] 来自二酸分离的母液可以进一步用于单酯(I)和二酯(III)的分离。可以将其冷却，任选地浓缩，并用低极性溶剂完成来开始第二次结晶。这引起了单酯(I)的沉淀。通过固液分离来分离单酯(I)。该单酯(I)的重结晶可以进一步改善化学纯度。 [0048] 来自单酯(I)的分离的母液富含二酯(III)。该母液可以在以皂化反应中处理以便形成二酸(I)。该二酸可以进一步用于合成序列中。 [0049] 作为皂化步骤，任何反应都会被认为导致酯键断裂并产生游离酸。如果保护基团P衍生自易于氢解裂解的实体如苯甲醇，则所述皂化步骤可以是例如碱性或酸性皂化或氢化步骤。 [0050] 在本发明的另一优选实施方式中，由例如WO 2008/15506中所示的不饱和前体合成二酸，并且所用的醇是可氢解裂解的，例如，苯甲醇。在该情况下，通过添加二酯溶液至制备饱和二酸时的氢解步骤，也可以回收二酯。参见图2所示的方案。 [0051] 因此，在另一种实施方式中，通过以复分解反应使式(IV)的商业上可获的ω-烯-α-羧酸反应以形成式(V)的不饱和二酸(根据Mwangi,Martin T.；Runge,M.Brett；Bowden,Ned B.，美国化学学会会刊(Journal of the American Chemical Society),2006,vol.128,#45p.14434-14435)，然后所述不饱和二酸水合成二酸(II)。参见如下反应式。 [0052] [0053] 随后二酸与苯甲醇酯化成单苄酯。参见如下反应式。 [0054] [0055] 在本发明的另一实施方式中，通过本领域已知的方法酯化二酸(II)为在氢解条件下不可裂解的酯。以相似的方式从反应混合物中以及从侧线液流中发现的裂解的二酯中回收二酸(II)是可能的。产物形成和通过该特定的实施方式回收的工艺如图3中所示出的。 [0056] 通过本发明，可以实现制造单酯化二酸且几乎不会损失材料和不会产生废料的工业方法，这是因为大多数材料可回收而无需昂贵的纯化步骤。 [0057] 10个循环后的总收率高于80％，6个循环后的总收率大于等于76％。 [0058] 实施例 [0059] 实施例1：二十碳-10-烯二酸 [0060] 在惰性反应器中装入65g的10-十一碳烯酸和195g甲苯。在40℃下，在轻微的氮气吹扫下持续除去顶部空间空气的条件下，将100mg的AS2053硝基-Grela-I2SIPr(购买自Apeiron公司)在65g甲苯中的溶液在5小时内加到第一溶液中。将反应老化2小时，然后加热直至形成澄清溶液(约80℃)。最后将溶液冷却至室温(约20℃)，分离并干燥沉淀后的产物。获得了53.0g标题化合物。样品的GC-MS分析(用BSTFA(N,O-双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺)衍生化处理)显示出产物含有97.5％的以E和Z异构体混合物形式的标题产物、1.0％十九碳烯二酸、0.3％的10-十一碳烯酸和少量其他杂质(主要是产物的同系物)。 [0061] 实施例2：二十碳-10-烯二酸 [0062] 在惰性反应器中装入20g的10-十一碳烯酸和60g甲苯。在40℃下，在轻微的氮气吹扫下持续除去顶部空间空气的条件下，将40mg的M73SIPr(购买自Umicore公司)在20g甲苯中的溶液在5小时内加到第一溶液中。将反应老化2小时，然后加热直至形成澄清溶液(约80℃)。最后将溶液冷却至室温(约20℃)，分离并干燥沉淀后的产物。获得了14g标题化合物。样品的GC-MS分析(用BSTFA衍生化处理)显示出产物含有97％的以E和Z异构体混合物形式的标题产物、1.3％十九碳烯二酸、0.2％的10-十一碳烯酸和少量其他杂质(主要是产物的同系物)。 [0063] 实施例3：二十碳-10-烯二酸 [0064] 在惰性反应器中装入20g的10-十一碳烯酸和60g甲苯。在40℃下，在轻微的氮气吹扫下持续除去顶部空间空气的条件下，将40mg的AS2086(购买自Apeiron公司)在20g甲苯中的溶液在5小时内加到第一溶液中。将反应老化2小时，然后加热直至形成澄清溶液(约80℃)。最后将溶液冷却至室温(约20℃)，分离并干燥沉淀后的产物。获得了15g标题化合物。样品的GC-MS分析(用BSTFA衍生化处理)显示出产物含有98％的以E和Z异构体混合物形式的标题产物、0.8％十九碳烯二酸、0.1％的10-十一碳烯酸和少量其他杂质(主要是产物的同系物)。 [0065] 实施例4：二十烷二酸 [0066] 在搅拌反应釜中装入53g二十碳-10-烯二酸(来自实施例1)、480g THF(四氢呋喃)和0.7g炭载钯(5％Pd，亲水催化剂)。顶部空间首先变为氮气然后变成氢气。在80℃/10巴下进行氢化3小时。然后将该批次反应物冷却至50℃并将催化剂滤出。出于安全原因，用水洗涤滤饼。滤饼(回收的炭载钯)可以在下一个氢化反应中重复使用而无需进一步处理。在真空下浓缩母液(回收的THF可以用于下一批而无需进一步处理)，补充320g甲苯并进一步浓缩至约170mL。将该批次反应物冷却至20℃，分离并干燥沉淀后的固体。获得50g标题化合物。 [0067] 产物样品的GC-MS分析(用BSTFA衍生化处理)显示出产物含99％的标题化合物、0.1％的二十碳-10-烯二酸和少量其他杂质(主要是产物的同系物)。 [0068] 实施例5：20-(苄氧基)-20-氧代二十烷酸 [0069] 在装配有迪安斯达克分离器(Dean Stark trap)的反应器中，装入50g二十烷二酸、1.2g对甲苯磺酸(pTSA)、500g甲苯和9.5g苯甲醇。将混合物回流直到迪安斯达克分离器中不再收集到水。将反应冷却至40℃并过滤。将滤饼(未反应的原料)与0.6g对甲苯磺酸、250g甲苯和6.3g苯甲醇合并，并放回装配有迪安斯达克分离器的反应器中。将反应冷却至 45℃并过滤。将滤饼(10g未反应的原料)干燥并放在一边，并可用于下一批次。将固液分离的母液冷却至12℃，通过过滤分离沉淀后的产物。从200g的2-丙醇中重结晶滤饼。获得27g标题化合物。 [0070] 产物样品的GC-MS分析(用BSTFA衍生化处理)显示出产物含99.5％标题化合物、0.2％二十烷二酸和少量其他杂质(主要是产物的同系物)。 [0071] 将12℃甲苯结晶的母液浓缩至约100mL，补充0.5g炭载钯，并在80℃/10巴下进行氢化3小时。将该批次反应物过滤(80℃)并冷却至20℃。将沉淀的物质分离并干燥。得到10g二十烷二酸，其可用于接下来的反应。 [0072] 实施例6：14-(苄氧基)-14-氧代十四烷酸 [0073] 在装配有迪安斯达克分离器(Dean Stark trap)的反应器中，装入40g十四烷二酸、1.3g对甲苯磺酸、380g甲苯和10.1g苯甲醇。将混合物回流直到迪安斯达克分离器中不再收集到水。将反应冷却至26℃并过滤。将滤饼(未反应的原料)与0.6g对甲苯磺酸、180g甲苯和6.7g苯甲醇合并，并放回装配有迪安斯达克分离器的反应器中。将混合物回流直到迪安斯达克分离器中不再收集到水。将反应物冷却至26℃并过滤。将滤饼(8g未反应的原料)干燥并放在一边，并可用于下一批次。将固液分离的母液合并，通过真空蒸馏除去甲苯，该批次用400g庚烷完成，在50℃下结晶，冷却至30℃，通过过滤分离沉淀后的产物。从190g的2-丙醇中重结晶滤饼。获得24g标题化合物。 [0074] 产物样品的GC-MS分析(用BSTFA衍生化处理)显示出产物含99.9％标题化合物、0.1％十四烷二酸和少量其他杂质(主要是产物的同系物)。 [0075] 将庚烷结晶的母液浓缩，补充100mL甲苯和0.5g炭载钯，并在80℃/10巴下进行氢化3小时。将该批次反应物过滤(80℃)并冷却至20℃。将沉淀后的材料分离并干燥。得到8g十四烷二酸，其可用于接下来的反应。 [0076] 实施例7至16回收的二十烷二酸在6个连续循环中的重复使用 [0077] 下表示出了6个循环的结果。当回收的二酸用于下一循环时，6个循环的总收率为约76％，另加约10％的剩余二十烷二酸。分别与实施例4和5类似的方式进行实施例7至16。 [0078] [0079] [0080] [0081] 实施例17：18-叔丁氧基-18-氧代十八烷酸 [0082] 将20g十八烷二酸、1.5g对-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、180g甲苯和20g叔丁醇的混合物回流。将14.6g二碳酸二叔丁酯在8g甲苯中的溶液和0.8g叔丁醇逐滴添加至混合物中，并且在回流下保持回流过夜，然后移除部分溶剂(约50％)，用冰浴冷却反应混合物。分离并干燥固体物，收获5g十八烷酸，其用于后续批次。 [0083] 将母液通过二氧化硅垫过滤，溶剂转换为庚烷。在冷却条件下，由该混合物通过结晶可以分离出9g标题产物。 [0084] 产物样品的GC-MS分析(用MTBSTFA[N-叔丁基二甲基硅烷基-N-甲基三氟乙酰胺]衍生化处理)显示出产物含有99％标题化合物、0.1％十八烷二酸二叔丁酯和<0.1％十八烷二酸。 [0085] 将庚烷结晶的母液浓缩，补充100mL甲苯和0.5g对甲苯磺酸。将该批次反应物回流过夜并冷却至20℃。将沉淀后的物质分离并干燥。得到6g十八烷二酸，其可用于接下来的反应。