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7. 发明专利

TWI317733B 亞磺醯乙醯胺的製備 PREPARATIONS OF A SULFINYL ACETAMIDE 有权
简体标题：亚磺酰乙酰胺的制备 PREPARATIONS OF A SULFINYL ACETAMIDE
公开(公告)号：TWI317733B
公开(公告)日：2009-12-01
申请号：TW092113924
申请日：2003-05-23
申请人：塞佛隆公司
发明人：丹尼.拉谷 , 吉利斯.歐登
IPC分类号： C07C
CPC分类号： C07C315/02 , C07C319/14 , C07C323/60 , C07C317/44
摘要：本發明提供莫德菲尼(modafinil)的製備方法，包括將二苯甲硫醇與氯乙醯胺反應。 The present invention provides processes for the preparation of modafinil which includes the step of reacting benzhydrylthiol and chloroacetamide. 【創作特點】發明概述
本發明係關於製備莫德菲尼的方法，莫德菲尼可用來治療麻醉樣昏睡，及其他失調症，本發明一具體實例與二苯甲基硫醇與氯乙醯胺反應而得對應的二苯甲基硫代乙醯胺。
發明詳述
於一具體實例中，本發明提供一種製備莫德菲尼的方法，其包括下述步驟：將氯乙醯胺與二苯甲硫醇反應以形成2－(二苯甲硫基)乙醯胺，於本發明另一方面中，係經由用二苯甲醇與硫脲和一適當的酸反應形成S－二苯甲基硫脲鎓鹽，接著將該S－二苯甲基硫脲鎓鹽與一適當的鹼反應而形成該二苯甲基硫醇。該等反應步驟可分開進行，於其中每一中間物都經獨立地離析出，或將該等反應步驟在相同反應容器內進行而不離析出任何中間物。適當的酸可為氫溴酸、鹽酸或硫酸。適當的鹼可為金屬氫氧化物，且尤其，該金屬氫氧化物可為氫氧化鈉或氫氧化鉀。任何或所有的反應步驟都可在溶劑系統內進行，該溶劑系統包括水和一選自下列之中的有機溶劑：四氫呋喃、1,2－二甲氧基乙烷、MTBE、乙腈、氯苯、鄰－二氯苯、或甲基環己烷。溫度可在從約25℃至溶劑系統的溫度，且特別者，該溫度為約25－75℃。
於另一具體實例中，本發明提供一種製備莫德菲尼的方法，其包括下列步驟：將氯乙醯胺與二苯甲基硫酸醇反應形成2－(二苯甲硫基)乙醯胺，及將該2－(二苯甲硫基)乙醯胺氧化。
於另一具體實例中，本發明提供一種製備莫德菲尼的方法，其包括：(1)將二苯甲醇與一適當的酸和硫脲反應形成S－二苯甲基硫脲鎓鹽；(2)將該S－二苯甲基硫脲鎓鹽與一適當的鹼反應形成二苯甲基硫醇；(3)將該二苯甲基硫醇的氯乙醯胺反應形成2－(二苯甲硫基)乙醯胺；(4)用適當的氧化劑將2－(二苯甲硫基)乙醯胺氧化形成莫德菲尼。
於某些方面中，該適當的酸係選自氫溴酸或鹽酸；且該適當的鹼係選自氫氧化鉀或氫氧化鈉；且該等程序步驟使用水/四氫呋喃或水/氯苯任一溶劑系統進行的。於其他方面中，該方法包括下列諸步驟：(1)於二苯甲醇和硫脲(約1－10當量)中在約25－75℃的溫度下加入48%氫溴酸水溶液(約1－10當量)而形成S－二苯甲基脲鎓鹽；(2)於該S－二苯甲基硫脲鎓鹽中，在約25－75℃的溫度下，加入氫氧化鉀水溶液(約1－10當量)而形成二苯甲基醇；(3)將粉末形式或在水或水/四氫呋喃混合物任一者中的溶液形式之氯乙醯胺(約1－10當量)與該二苯甲基硫醇在約25－75℃的溫度下混合以形成2－(二苯甲硫基)乙醯胺。
於另一方面中，步驟1、2和3所用的溫度為約50－75℃。於其他方面中，係使用選自間－氯過氧苯甲酸、過碘酸鈉、或過氧化氫之中的適當氧化劑將2－(二苯甲硫基)乙醯胺氧化，其中可視需要將過氧化氫與選自鹽酸或乙酸之中的酸混合。於其他方面中，係將30%過氧化氫溶液(約1－2當量)與2－(二苯甲硫基)乙醯胺和乙酸在約25－75℃的溫度下混合形成莫德菲尼。該等反應步驟可分開進行，於其中將每一中間物獨立地離析出，或可將諸反應步驟在相同反應容器內進行而沒有離析出任何中間物。
於另一具體實例中，本發明提供一種製備莫德菲尼的方法，包括下列諸步驟：(1)將二苯甲醇、硫脲(約1－3當量)和約48% HBr溶液(約1－3當量)在水/四氫呋喃內於約70℃下反應形成S－二苯甲基硫脲鎓鹽；(2)將該S－二苯甲基硫脲鎓鹽與氫氧化鉀水溶液(約2－5當量)在約70℃下反應形成二苯甲基硫醇；(3)將在水/四氫呋喃中的氯乙醯胺(約1.05－2當量)與該二苯甲基硫醇在約70℃下反應形成2－(二苯甲硫基)乙醯胺；(4)將2－(二苯甲硫基)乙醯胺與乙酸(約2－5當量)和30%過氧化氫水溶液(約1.2－2當量)反應形成莫德菲尼。
於又另一具體實例中，本發明提供一種製備莫德菲尼之方法，其包括：(1)將二苯甲醇、硫脲(約1－3當量)和約48% HBr溶液(約1－3當量)在水/氯苯中於約70℃下反應形成S－二苯甲基硫脲鎓鹽；(2)將該S－二苯甲基硫脲鎓鹽與氫氧化鉀水溶液(約2－5當量)在約70℃下反應形成二苯甲基硫醇；(3)將粉末形式的氯乙醯胺(約1.05－2當量)與該二苯甲基硫醇在約70℃下反應形成2－(二苯甲硫基)乙醯胺；(4)將該2－(二苯甲硫基)乙醯胺與乙酸(約2－5當量)和30%過氧化氫水溶液(約1.2－2當量)反應形成莫德菲尼。
如本文中所用者，術語“約”指的是一特定值的±10%之值範圍。例如，片語“約50”包括50的±10%，或從45至55。
本文所主張的合成方法之反應係在適當的溶劑內進行的，該溶劑可由熟諳有機合成技藝的人輕易地選擇出，該溶劑通常為與起始物(反應物)、中間物或產物在進行反應的溫度，亦即可能從溶劑的凍結溫度到溶劑的沸騰溫度範圍內之溫度下，不會發生實質地反應之任何溶劑。一所給反應可以在一種溶劑內或在一種以上的溶劑之混合物內進行。依特別反應而定，可以選出供特別反應或反應後的收拾處理所用之適當溶劑。此等適當溶劑，如本文中所用者，可包括(舉例而非限制者)氯化溶劑、芳族溶劑、烴溶劑、醚溶劑、極性質子型溶劑和極性非質子型溶劑。
適當的鹵化溶劑包括(但不限於)四氯化碳、一溴二氯甲烷、二溴一氯甲烷、溴仿、氯仿、一溴一氯甲烷、二溴甲烷、丁基氯、二氯甲烷、四氯乙烯、三氯乙烯、1,1,1－三氯乙烷、1,1,2－三氯乙烷、1,1－二氯乙烷、2－氯丙烷、六氟苯、1,2,4－三氯苯、鄰－二氯苯、氯苯、或氟苯。
適當的芳族溶劑包括，但不限於，苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、硝基苯、苯腈、茴香醚、或吡啶。
適當的烴溶劑包括(但不限於)環己烷、戊烷、己烷、環庚烷、甲基環己烷、庚烷、辛烷、氫茚、壬烷，且可包括恰當的芳族溶劑，例如苯、甲苯、乙苯、間－、鄰－或對－二甲苯等。
適當的醚溶劑包括(但不限於)乙醚、第三丁基甲基醚(“MTBE”)、1,2－二甲氧基乙烷、1,3－二氧雜環己烷、1,4－二氧雜環己烷、呋喃、四氫呋喃(“THF”)、或茴香醚。
適當的極性質子型溶劑包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丁醇、第三丁醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、戊醇、新戊醇、第三戊醇、環己醇、乙二醇、丙二醇、苯甲醇、苯酚、和甘油。
適當的極性非質子型溶劑包括(但不限於)二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMAC)、1,3－二甲基－3,4,5,6－四氫－2(1H)－嘧啶酮(DMPU)、1,3－二甲基－2－咪唑啶酮(DMI)、N－甲基吡咯啶酮(NMP)、甲醯胺、N－甲基乙醯胺、N－甲基甲醯胺、乙腈、二甲亞碸、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸第三丁酯、環丁烷碸、N,N－二甲基丙醯胺、硝基甲烷、硝基苯、或六甲基磷醯胺。
適當的酸包括(但不限於)礦酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和過氯酸；有機酸例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、乙烷酸、丙酸、甲烷磺酸、對－甲苯磺酸、苯磺酸、和正己酸；或路以士酸(Lewis acids)例如三氟化硼、氯化鋁、氯化錫等。
適當的鹼包括，但不限於，無機鹼例如鈉、鋰、和鉀的碳酸鹽；鈉、鋰、和鉀的重碳酸鹽；鈉、鋰、和鉀的氫氧化物和烷氧化物，包括第三烷氧化物，例如第三丁氧化物；鋇、鈣、和鎂的氫氧化物；氫氧化銨；及有機鹼類，例如氫氧化四丁銨、吡啶、六氫吡啶、六氫吡、嗎啉、以及有機胺類例如甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、二異丙基胺、丁胺、苯胺、苯甲胺等。
適當的氧化劑包括過氧化氫、間－氯過苯甲酸(m－CPBA”)、NaIO4、t－BuOCl、Ca(OCl)2、NaClO2、NaOCl、HNO3、K2S2O8、O2、醯基硝酸酯、過硼酸鈉、烷基－和醯基－過氧化物，例如過氧化苯甲醯基；和氫過氧化物，例如氫過氧化第三丁基。
本發明涵蓋在至少多克規模、仟克規模、多仟克規模、或工業規模之實施。多克規模，如本文中所用者，較佳者為其中至少一種起始物的含量為10克或更多，更佳者至少50克或更多，甚至更佳者至少100克或更多之規模。多仟克規模，如本文中所用者，意欲指其中至少一種起始物使用超過一仟克的規模。如本文中所用的工業規模，意欲指有別於實驗室規模的規模，且為足以使產物足夠供給到臨床檢驗所用或分配到消費者之規模。
本發明可經由參照反應方案1而獲得進一步了解，其係提供莫德菲尼之合成，該反應方案係作為本發明的示範說明，並不是作為對本發明的限制。莫德菲尼的合成、離析和純化可由熟諳有機合成技藝者所熟知的方法，及本文所述方法予以完成。
反應方案1
於步驟1中，係將二苯甲醇所含醇基轉化成可輕易斷裂的脫離基，較佳係經由加酸。將得到的化合物與硫脲反應形成對應的S－二苯甲基硫脲鎓鹽，其中X －為來自相應酸的抗衡離子。
於一具體實例中，係將二苯甲醇與適量的硫脲和適當的酸在適當溶劑內混合。可以將二苯甲醇與硫脲混合後，添加酸，或者可將硫脲與酸混合後，添加二苯甲醇。宜添加至少一當量的酸以使反應進行完全。酸的量可為從約1到10當量，較佳者為約1－3當量，且更佳者為約1.2當量。類似地，宜添加至少一當量的硫脲以使反應進展完全。硫脲的量可為從約1至10當量，較佳者為約1－3當量，且更佳者為約1.2當量。
適當的酸為可使二苯甲醇在硫脲存在中轉化成S－二苯甲基硫脲鎓鹽者。雖然有一大群的酸都是可接受的，不過較佳者為礦酸，包括氫溴酸、鹽酸和硫酸，最佳者為氫溴酸。二苯甲醇與氫溴酸的反應產生對應的溴化S－二苯甲基硫脲鎓。其他較佳的酸包括有機酸，例如三氟乙酸和苯磺酸。
適當的溶劑系統包括水、及水和有機溶劑的混合物，該有機溶劑為例如醚類，包括乙醚、四氫呋喃、1,2－二甲氧基乙烷、和MTBE；極性有機溶劑例如乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮；及芳族溶劑，例如苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯；及烴溶劑例如己烷、庚烷、甲基氯苯、和甲基環己烷。較佳的溶劑包括水/四氫呋喃混合物、水/氯苯混合物、和水/MTBE混合物。
反應溫度可為從室溫到溶劑系統的迴流溫度。較佳者，該反應混合物為溫者，從約60－70℃。
反應時間為可導致起始物變成合意產物的最大轉化者，且可為約1－24小時，較佳者約1－5小時，且更佳者約3小時，反應可用標準方法予以監測，例如TLC、HPLC和 1 H NMR分析。當分析指出相對於起始物和副產物有最大的合意產物時，反應即視為完全。
例如，於步驟1中，可將二苯甲醇與硫脲和約48%HBr混合，並將反應混合物加熱到約60－70℃，並攪拌到反應完全為止。該反應混合物可直接用於下一步驟中而不必處理或純化，或者可將反應混合物冷卻到室溫或置於冰浴上以沈澱出溴化S－二苯甲基硫脲鎓，其可經過濾和洗清及(於需要時)純化以供下一步驟所用。
於步驟2和3中，係將步驟1中所形成的溴化S－二苯甲基硫脲鎓轉化成對應的硫醇，然後與氯乙醯胺反應以形成2－(二苯甲硫基)乙醯胺。例如，可以經由與適當鹼反應而將硫脲轉化成硫醇。反應步驟2和3可在與步驟1中所用者相同的反應容器內進行，而不必離析出任何中間物。
適當的鹼為可將S－二苯甲基硫脲鎓鹽轉化為對應的二甲苯基硫醇者，例如鋰、鈉和鉀的氫氧化物與烷氧化物，包括第三烷氧化物，例如第三丁氧化物。其他適當鹼包括鈉、鋰和鉀的碳酸鹽。較佳的鹼為氫氧化鈉和氫氧化鉀。任一步驟所用的反應溫度可為從室溫到溶劑系統的迴流溫度。較佳者，該反應混合物係溫者，從約60－70℃。溶劑系統可為與前一步驟所用者相同，或可另外包括一適當的有機溶劑，例如，一極性質子型溶劑，如醇，一芳族溶劑或一醚溶劑。醇可包括甲醇、乙醇、異丙醇、環己醇；芳族溶劑可包括苯、甲苯、氯苯；且醚類可包括四氫呋喃、1,2－二甲氧基乙烷和MTBE。
例如，可以使用鹼，較佳為NaOH或KOH的水溶劑處理硫脲。將反應混合物攪拌，典型地係在室溫下，直到反應完全為止。反應混合物典型地經溫熱(典型地約70－80℃)，且加入氯乙醯胺。所加入的氯乙醯胺可為粉末、或水溶液、有機溶液、或部份水溶液(含加添的有機溶劑，例如四氫呋喃)。宜添加至少一當量的氯乙醯胺以使反應進展到完全。氯乙醯胺的量可為從約1到10當量，較佳者為稍微過量(約1.05－2.0莫耳超量)，且更佳者為約1.2當量。然後在增溫(典型地約70－80℃，不過於某些情形中，可高達約100－110℃)之下攪拌反應混合物一恰當時間量直到反應完全為止。之後可將反應混合物冷卻，並可加入加添的水，並將水層從有機層分離開。然後用適當的有機溶劑萃洗水層，且可將有機萃取液與有機層合併。將有機部份處理且離析出粗產物供下一步驟所用，或可將有機部份直接用於下一步驟。
於步驟4中，用適當的氧化劑在適當溶劑中將2－(二苯甲硫基)乙醯胺氧化產生莫德菲尼。適當的氧化劑為可將2－(二苯甲硫苯)乙醯胺的硫醚基氧化成亞碸基，且有最小的過氧化成為碸者。該氧化步驟可在與前面諸步驟中採用者相同的反應容器內進行。可以用技藝中熟知的方法將相應的產物離析純化。
適當的氧化劑可包括m－CPBA；過碘酸鈉；或過氧化氫、過氧化苯甲醯基、氫過氧化第三丁基，其中每一種過氧化物可視需要與一適當酸混合。適當的酸包括羧酸，例如乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、或正丁酸；無機酸水溶液，例如鹽酸、氫溴酸或硫酸；或恰當的路以士酸。例如，於步驟4中，可以將乙酸加到反應容器內，接著慢慢地加入過氧化氫。乙酸的量可為從約1到10當量，較佳者約2－5當量，且更佳者為約2.5－3.5當量，宜加入至少一當量的過氧化氫以使2－(二苯甲硫基)乙醯胺的硫醚基氧化成對應的亞碸基。過氧化氫的量可以加入稍微過量(從約1.2至2當量)，要小心地不使亞碸過度氧化成對應的碸。若藥劑需要額外的溶解時，可視情況於反應混合物中加入額外的溶劑，此等溶劑包括四氫呋喃、甲醇或丙酮。反應溫度可為從室溫到溶劑系統的迴流溫度，較佳者，反應混合物係在室溫下運作，或予以稍微溫熱到約50－60℃。於添加過氧化氫之後，可攪拌反應混合物直到獲得合意的氧化量為止。反應混合物可經冷卻，且也可以經由添加驟止劑(quenching agent)，例如亞硫酸氫鹽，予以驟止。或者，可以在2－(二苯甲硫基)乙醯胺的冷卻溶液(較佳者約－15℃至－25℃)中慢慢地加入m－CPBA。可以在冷溫度下攪拌反應混合物直到反應完全為止，並以習用技術處理。
產物可以用技藝中熟知的方法，例如沈澱或萃取，予以離析出。產物可利用技藝中熟知的手段，例如再結晶或層析術，予以純化。典型再結晶溶劑包括甲醇、及甲醇/水溶液。
經確認者，本發明產物，莫德菲尼，可存在為鏡像異構物形式。經確認者，醫藥劑的鏡像異構物可具有以所涉及的原子所具構型為基礎之不同生物和藥學活性，且一鏡像異構物在治療一醫學適應症上可能比另一鏡像異構物更為有用，反之亦然。因此，雖然通常將莫德菲尼製備成一外消旋物且可以就此形式方便地使用，不過，個別鏡像異構物，(R)－莫德菲尼和(S)－莫德菲尼，可於有如此需要時以習用技術離析出。莫德菲尼外消旋物，個別的R－和S－莫德菲尼及彼等的混合物都形成本發明的部份。
如何離析出光學活性鏡像異構物係技藝中熟知者。特定的莫德菲尼鏡像異構物可從外消旋混合物拆分出，並以技藝中熟知的技術回收，例如外消旋形式的拆分、正相、逆相和掌性層析術。以層析術(尤其是液體層析術)直接分離鏡像異構物之舉係廣為使用者。製備純鏡像異構物所用的工業方法包括以下述諸方法將外消旋的拆分：直接優先結晶、非鏡像異構物鹽的結晶、動態拆分、酵素拆分、及差示吸收。例如，兩種鏡像異構物可經由非鏡像異構物結晶而分離開，其通常包括將外消旋物與一光學純酸或鹼(拆分劑)反應形成非鏡像異構物鹽的混合物，該混合物隨後經由結晶予以分離。非鏡像異構結晶係廣用於工業規模者，其中使用的拆分劑為，例如，樟腦磺酸、酒石酸、順丁烯二酸、扁桃酸、苯氧基丙酸、氫化阿托敏(hydratopic acid)、馬錢子鹼(brucine)、奎寧、麻黃酸、α－甲基苯甲胺、苯丙胺、去氧麻黃鹼(deoxyehedrine)、及N－甲基D－葡萄糖胺等。在以(例如)分段結晶或以更常見的層析術分離之後，將非鏡像異構物再轉化回對應的鏡像異構物，其至此為光學純者。柝分和回收特定立體異構物的可用方法載於下列之中：Eliel,E.L.；Wilen,S.H.Stereochemistry of Organic Compounds；Wiley：New York,1994,and Jacques,J,et al.Enantiomers,Racemates,and Resolutions；Wiley：New York,1981，各以其整體以引用方式併於本文。
简体摘要：本发明提供莫德菲尼(modafinil)的制备方法，包括将二苯甲硫醇与氯乙酰胺反应。 The present invention provides processes for the preparation of modafinil which includes the step of reacting benzhydrylthiol and chloroacetamide. 【创作特点】发明概述本发明系关于制备莫德菲尼的方法，莫德菲尼可用来治疗麻醉样昏睡，及其他失调症，本发明一具体实例与二苯甲基硫醇与氯乙酰胺反应而得对应的二苯甲基硫代乙酰胺。发明详述于一具体实例中，本发明提供一种制备莫德菲尼的方法，其包括下述步骤：将氯乙酰胺与二苯甲硫醇反应以形成2－(二苯甲硫基)乙酰胺，于本发明另一方面中，系经由用二苯甲醇与硫脲和一适当的酸反应形成S－二苯甲基硫脲鎓盐，接着将该S－二苯甲基硫脲鎓盐与一适当的碱反应而形成该二苯甲基硫醇。该等反应步骤可分开进行，于其中每一中间物都经独立地离析出，或将该等反应步骤在相同反应容器内进行而不离析出任何中间物。适当的酸可为氢溴酸、盐酸或硫酸。适当的碱可为金属氢氧化物，且尤其，该金属氢氧化物可为氢氧化钠或氢氧化钾。任何或所有的反应步骤都可在溶剂系统内进行，该溶剂系统包括水和一选自下列之中的有机溶剂：四氢呋喃、1,2－二甲氧基乙烷、MTBE、乙腈、氯苯、邻－二氯苯、或甲基环己烷。温度可在从约25℃至溶剂系统的温度，且特别者，该温度为约25－75℃。于另一具体实例中，本发明提供一种制备莫德菲尼的方法，其包括下列步骤：将氯乙酰胺与二苯甲基硫酸醇反应形成2－(二苯甲硫基)乙酰胺，及将该2－(二苯甲硫基)乙酰胺氧化。于另一具体实例中，本发明提供一种制备莫德菲尼的方法，其包括：(1)将二苯甲醇与一适当的酸和硫脲反应形成S－二苯甲基硫脲鎓盐；(2)将该S－二苯甲基硫脲鎓盐与一适当的碱反应形成二苯甲基硫醇；(3)将该二苯甲基硫醇的氯乙酰胺反应形成2－(二苯甲硫基)乙酰胺；(4)用适当的氧化剂将2－(二苯甲硫基)乙酰胺氧化形成莫德菲尼。于某些方面中，该适当的酸系选自氢溴酸或盐酸；且该适当的碱系选自氢氧化钾或氢氧化钠；且该等进程步骤使用水/四氢呋喃或水/氯苯任一溶剂系统进行的。于其他方面中，该方法包括下列诸步骤：(1)于二苯甲醇和硫脲(约1－10当量)中在约25－75℃的温度下加入48%氢溴酸水溶液(约1－10当量)而形成S－二苯甲基脲鎓盐；(2)于该S－二苯甲基硫脲鎓盐中，在约25－75℃的温度下，加入氢氧化钾水溶液(约1－10当量)而形成二苯甲基醇；(3)将粉末形式或在水或水/四氢呋喃混合物任一者中的溶液形式之氯乙酰胺(约1－10当量)与该二苯甲基硫醇在约25－75℃的温度下混合以形成2－(二苯甲硫基)乙酰胺。于另一方面中，步骤1、2和3所用的温度为约50－75℃。于其他方面中，系使用选自间－氯过氧苯甲酸、过碘酸钠、或过氧化氢之中的适当氧化剂将2－(二苯甲硫基)乙酰胺氧化，其中可视需要将过氧化氢与选自盐酸或乙酸之中的酸混合。于其他方面中，系将30%过氧化氢溶液(约1－2当量)与2－(二苯甲硫基)乙酰胺和乙酸在约25－75℃的温度下混合形成莫德菲尼。该等反应步骤可分开进行，于其中将每一中间物独立地离析出，或可将诸反应步骤在相同反应容器内进行而没有离析出任何中间物。于另一具体实例中，本发明提供一种制备莫德菲尼的方法，包括下列诸步骤：(1)将二苯甲醇、硫脲(约1－3当量)和约48% HBr溶液(约1－3当量)在水/四氢呋喃内于约70℃下反应形成S－二苯甲基硫脲鎓盐；(2)将该S－二苯甲基硫脲鎓盐与氢氧化钾水溶液(约2－5当量)在约70℃下反应形成二苯甲基硫醇；(3)将在水/四氢呋喃中的氯乙酰胺(约1.05－2当量)与该二苯甲基硫醇在约70℃下反应形成2－(二苯甲硫基)乙酰胺；(4)将2－(二苯甲硫基)乙酰胺与乙酸(约2－5当量)和30%过氧化氢水溶液(约1.2－2当量)反应形成莫德菲尼。于又另一具体实例中，本发明提供一种制备莫德菲尼之方法，其包括：(1)将二苯甲醇、硫脲(约1－3当量)和约48% HBr溶液(约1－3当量)在水/氯苯中于约70℃下反应形成S－二苯甲基硫脲鎓盐；(2)将该S－二苯甲基硫脲鎓盐与氢氧化钾水溶液(约2－5当量)在约70℃下反应形成二苯甲基硫醇；(3)将粉末形式的氯乙酰胺(约1.05－2当量)与该二苯甲基硫醇在约70℃下反应形成2－(二苯甲硫基)乙酰胺；(4)将该2－(二苯甲硫基)乙酰胺与乙酸(约2－5当量)和30%过氧化氢水溶液(约1.2－2当量)反应形成莫德菲尼。如本文中所用者，术语“约”指的是一特定值的±10%之值范围。例如，词组“约50”包括50的±10%，或从45至55。本文所主张的合成方法之反应系在适当的溶剂内进行的，该溶剂可由熟谙有机合成技艺的人轻易地选择出，该溶剂通常为与起始物(反应物)、中间物或产物在进行反应的温度，亦即可能从溶剂的冻结温度到溶剂的沸腾温度范围内之温度下，不会发生实质地反应之任何溶剂。一所给反应可以在一种溶剂内或在一种以上的溶剂之混合物内进行。依特别反应而定，可以选出供特别反应或反应后的收十处理所用之适当溶剂。此等适当溶剂，如本文中所用者，可包括(举例而非限制者)氯化溶剂、芳族溶剂、烃溶剂、醚溶剂、极性质子型溶剂和极性非质子型溶剂。适当的卤化溶剂包括(但不限于)四氯化碳、一溴二氯甲烷、二溴一氯甲烷、溴仿、氯仿、一溴一氯甲烷、二溴甲烷、丁基氯、二氯甲烷、四氯乙烯、三氯乙烯、1,1,1－三氯乙烷、1,1,2－三氯乙烷、1,1－二氯乙烷、2－氯丙烷、六氟苯、1,2,4－三氯苯、邻－二氯苯、氯苯、或氟苯。适当的芳族溶剂包括，但不限于，苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、硝基苯、苯腈、茴香醚、或吡啶。适当的烃溶剂包括(但不限于)环己烷、戊烷、己烷、环庚烷、甲基环己烷、庚烷、辛烷、氢茚、壬烷，且可包括恰当的芳族溶剂，例如苯、甲苯、乙苯、间－、邻－或对－二甲苯等。适当的醚溶剂包括(但不限于)乙醚、第三丁基甲基醚(“MTBE”)、1,2－二甲氧基乙烷、1,3－二氧杂环己烷、1,4－二氧杂环己烷、呋喃、四氢呋喃(“THF”)、或茴香醚。适当的极性质子型溶剂包括(但不限于)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丁醇、第三丁醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、戊醇、新戊醇、第三戊醇、环己醇、乙二醇、丙二醇、苯甲醇、苯酚、和甘油。适当的极性非质子型溶剂包括(但不限于)二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1,3－二甲基－3,4,5,6－四氢－2(1H)－嘧啶酮(DMPU)、1,3－二甲基－2－咪唑啶酮(DMI)、N－甲基吡咯啶酮(NMP)、甲酰胺、N－甲基乙酰胺、N－甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸第三丁酯、环丁烷砜、N,N－二甲基丙酰胺、硝基甲烷、硝基苯、或六甲基磷酰胺。适当的酸包括(但不限于)矿酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和过氯酸；有机酸例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、乙烷酸、丙酸、甲烷磺酸、对－甲苯磺酸、苯磺酸、和正己酸；或路以士酸(Lewis acids)例如三氟化硼、氯化铝、氯化锡等。适当的碱包括，但不限于，无机碱例如钠、锂、和钾的碳酸盐；钠、锂、和钾的重碳酸盐；钠、锂、和钾的氢氧化物和烷氧化物，包括第三烷氧化物，例如第三丁氧化物；钡、钙、和镁的氢氧化物；氢氧化铵；及有机碱类，例如氢氧化四丁铵、吡啶、六氢吡啶、六氢吡、吗啉、以及有机胺类例如甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基胺、丁胺、苯胺、苯甲胺等。适当的氧化剂包括过氧化氢、间－氯过苯甲酸(m－CPBA”)、NaIO4、t－BuOCl、Ca(OCl)2、NaClO2、NaOCl、HNO3、K2S2O8、O2、酰基硝酸酯、过硼酸钠、烷基－和酰基－过氧化物，例如过氧化苯甲酰基；和氢过氧化物，例如氢过氧化第三丁基。本发明涵盖在至少多克规模、仟克规模、多仟克规模、或工业规模之实施。多克规模，如本文中所用者，较佳者为其中至少一种起始物的含量为10克或更多，更佳者至少50克或更多，甚至更佳者至少100克或更多之规模。多仟克规模，如本文中所用者，意欲指其中至少一种起始物使用超过一仟克的规模。如本文中所用的工业规模，意欲指有别于实验室规模的规模，且为足以使产物足够供给到临床检验所用或分配到消费者之规模。本发明可经由参照反应方案1而获得进一步了解，其系提供莫德菲尼之合成，该反应方案系作为本发明的示范说明，并不是作为对本发明的限制。莫德菲尼的合成、离析和纯化可由熟谙有机合成技艺者所熟知的方法，及本文所述方法予以完成。反应方案1 于步骤1中，系将二苯甲醇所含醇基转化成可轻易断裂的脱离基，较佳系经由加酸。将得到的化合物与硫脲反应形成对应的S－二苯甲基硫脲鎓盐，其中X －为来自相应酸的抗衡离子。于一具体实例中，系将二苯甲醇与适量的硫脲和适当的酸在适当溶剂内混合。可以将二苯甲醇与硫脲混合后，添加酸，或者可将硫脲与酸混合后，添加二苯甲醇。宜添加至少一当量的酸以使反应进行完全。酸的量可为从约1到10当量，较佳者为约1－3当量，且更佳者为约1.2当量。类似地，宜添加至少一当量的硫脲以使反应进展完全。硫脲的量可为从约1至10当量，较佳者为约1－3当量，且更佳者为约1.2当量。适当的酸为可使二苯甲醇在硫脲存在中转化成S－二苯甲基硫脲鎓盐者。虽然有一大群的酸都是可接受的，不过较佳者为矿酸，包括氢溴酸、盐酸和硫酸，最佳者为氢溴酸。二苯甲醇与氢溴酸的反应产生对应的溴化S－二苯甲基硫脲鎓。其他较佳的酸包括有机酸，例如三氟乙酸和苯磺酸。适当的溶剂系统包括水、及水和有机溶剂的混合物，该有机溶剂为例如醚类，包括乙醚、四氢呋喃、1,2－二甲氧基乙烷、和MTBE；极性有机溶剂例如乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮；及芳族溶剂，例如苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯；及烃溶剂例如己烷、庚烷、甲基氯苯、和甲基环己烷。较佳的溶剂包括水/四氢呋喃混合物、水/氯苯混合物、和水/MTBE混合物。反应温度可为从室温到溶剂系统的回流温度。较佳者，该反应混合物为温者，从约60－70℃。反应时间为可导致起始物变成合意产物的最大转化者，且可为约1－24小时，较佳者约1－5小时，且更佳者约3小时，反应可用标准方法予以监测，例如TLC、HPLC和 1 H NMR分析。当分析指出相对于起始物和副产物有最大的合意产物时，反应即视为完全。例如，于步骤1中，可将二苯甲醇与硫脲和约48%HBr混合，并将反应混合物加热到约60－70℃，并搅拌到反应完全为止。该反应混合物可直接用于下一步骤中而不必处理或纯化，或者可将反应混合物冷却到室温或置于冰浴上以沈淀出溴化S－二苯甲基硫脲鎓，其可经过滤和洗清及(于需要时)纯化以供下一步骤所用。于步骤2和3中，系将步骤1中所形成的溴化S－二苯甲基硫脲鎓转化成对应的硫醇，然后与氯乙酰胺反应以形成2－(二苯甲硫基)乙酰胺。例如，可以经由与适当碱反应而将硫脲转化成硫醇。反应步骤2和3可在与步骤1中所用者相同的反应容器内进行，而不必离析出任何中间物。适当的碱为可将S－二苯甲基硫脲鎓盐转化为对应的二甲苯基硫醇者，例如锂、钠和钾的氢氧化物与烷氧化物，包括第三烷氧化物，例如第三丁氧化物。其他适当碱包括钠、锂和钾的碳酸盐。较佳的碱为氢氧化钠和氢氧化钾。任一步骤所用的反应温度可为从室温到溶剂系统的回流温度。较佳者，该反应混合物系温者，从约60－70℃。溶剂系统可为与前一步骤所用者相同，或可另外包括一适当的有机溶剂，例如，一极性质子型溶剂，如醇，一芳族溶剂或一醚溶剂。醇可包括甲醇、乙醇、异丙醇、环己醇；芳族溶剂可包括苯、甲苯、氯苯；且醚类可包括四氢呋喃、1,2－二甲氧基乙烷和MTBE。例如，可以使用碱，较佳为NaOH或KOH的水溶剂处理硫脲。将反应混合物搅拌，典型地系在室温下，直到反应完全为止。反应混合物典型地经温热(典型地约70－80℃)，且加入氯乙酰胺。所加入的氯乙酰胺可为粉末、或水溶液、有机溶液、或部份水溶液(含加添的有机溶剂，例如四氢呋喃)。宜添加至少一当量的氯乙酰胺以使反应进展到完全。氯乙酰胺的量可为从约1到10当量，较佳者为稍微过量(约1.05－2.0莫耳超量)，且更佳者为约1.2当量。然后在增温(典型地约70－80℃，不过于某些情形中，可高达约100－110℃)之下搅拌反应混合物一恰当时间量直到反应完全为止。之后可将反应混合物冷却，并可加入加添的水，并将水层从有机层分离开。然后用适当的有机溶剂萃洗水层，且可将有机萃取液与有机层合并。将有机部份处理且离析出粗产物供下一步骤所用，或可将有机部份直接用于下一步骤。于步骤4中，用适当的氧化剂在适当溶剂中将2－(二苯甲硫基)乙酰胺氧化产生莫德菲尼。适当的氧化剂为可将2－(二苯甲硫苯)乙酰胺的硫醚基氧化成亚砜基，且有最小的过氧化成为砜者。该氧化步骤可在与前面诸步骤中采用者相同的反应容器内进行。可以用技艺中熟知的方法将相应的产物离析纯化。适当的氧化剂可包括m－CPBA；过碘酸钠；或过氧化氢、过氧化苯甲酰基、氢过氧化第三丁基，其中每一种过氧化物可视需要与一适当酸混合。适当的酸包括羧酸，例如乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、或正丁酸；无机酸水溶液，例如盐酸、氢溴酸或硫酸；或恰当的路以士酸。例如，于步骤4中，可以将乙酸加到反应容器内，接着慢慢地加入过氧化氢。乙酸的量可为从约1到10当量，较佳者约2－5当量，且更佳者为约2.5－3.5当量，宜加入至少一当量的过氧化氢以使2－(二苯甲硫基)乙酰胺的硫醚基氧化成对应的亚砜基。过氧化氢的量可以加入稍微过量(从约1.2至2当量)，要小心地不使亚砜过度氧化成对应的砜。若药剂需要额外的溶解时，可视情况于反应混合物中加入额外的溶剂，此等溶剂包括四氢呋喃、甲醇或丙酮。反应温度可为从室温到溶剂系统的回流温度，较佳者，反应混合物系在室温下运作，或予以稍微温热到约50－60℃。于添加过氧化氢之后，可搅拌反应混合物直到获得合意的氧化量为止。反应混合物可经冷却，且也可以经由添加骤止剂(quenching agent)，例如亚硫酸氢盐，予以骤止。或者，可以在2－(二苯甲硫基)乙酰胺的冷却溶液(较佳者约－15℃至－25℃)中慢慢地加入m－CPBA。可以在冷温度下搅拌反应混合物直到反应完全为止，并以习用技术处理。产物可以用技艺中熟知的方法，例如沈淀或萃取，予以离析出。产物可利用技艺中熟知的手段，例如再结晶或层析术，予以纯化。典型再结晶溶剂包括甲醇、及甲醇/水溶液。经确认者，本发明产物，莫德菲尼，可存在为镜像异构物形式。经确认者，医药剂的镜像异构物可具有以所涉及的原子所具构型为基础之不同生物和药学活性，且一镜像异构物在治疗一医学适应症上可能比另一镜像异构物更为有用，反之亦然。因此，虽然通常将莫德菲尼制备成一外消旋物且可以就此形式方便地使用，不过，个别镜像异构物，(R)－莫德菲尼和(S)－莫德菲尼，可于有如此需要时以习用技术离析出。莫德菲尼外消旋物，个别的R－和S－莫德菲尼及彼等的混合物都形成本发明的部份。如何离析出光学活性镜像异构物系技艺中熟知者。特定的莫德菲尼镜像异构物可从外消旋混合物拆分出，并以技艺中熟知的技术回收，例如外消旋形式的拆分、正相、逆相和掌性层析术。以层析术(尤其是液体层析术)直接分离镜像异构物之举系广为用户。制备纯镜像异构物所用的工业方法包括以下述诸方法将外消旋的拆分：直接优先结晶、非镜像异构物盐的结晶、动态拆分、酶拆分、及差示吸收。例如，两种镜像异构物可经由非镜像异构物结晶而分离开，其通常包括将外消旋物与一光学纯酸或碱(拆分剂)反应形成非镜像异构物盐的混合物，该混合物随后经由结晶予以分离。非镜像异构结晶系广用于工业规模者，其中使用的拆分剂为，例如，樟脑磺酸、酒石酸、顺丁烯二酸、扁桃酸、苯氧基丙酸、氢化阿托敏(hydratopic acid)、马钱子碱(brucine)、奎宁、麻黄酸、α－甲基苯甲胺、苯丙胺、去氧麻黄碱(deoxyehedrine)、及N－甲基D－葡萄糖胺等。在以(例如)分段结晶或以更常见的层析术分离之后，将非镜像异构物再转化回对应的镜像异构物，其至此为光学纯者。柝分和回收特定三維异构物的可用方法载于下列之中：Eliel,E.L.；Wilen,S.H.Stereochemistry of Organic Compounds；Wiley：New York,1994,and Jacques,J,et al.Enantiomers,Racemates,and Resolutions；Wiley：New York,1981，各以其整体以引用方式并于本文。

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