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59. 发明专利

TWI331614B 生物可降解的聚氨基甲酸酯／脲組成物 BIODEGRADABLE POLYURETHANE/UREA COMPOSITIONS 有权
简体标题：生物可降解的聚氨基甲酸酯／脲组成物 BIODEGRADABLE POLYURETHANE/UREA COMPOSITIONS
公开(公告)号：TWI331614B
公开(公告)日：2010-10-11
申请号：TW092120077
申请日：2003-07-23
申请人：寶麗諾弗生物材料個人有限公司
发明人：瑞茱亞德希卡里 , 派西拉賈 A. 古納堤雷克
IPC分类号： C08G
CPC分类号： A61K47/482 , A61F2/30 , A61F2/30756 , A61K31/74 , A61L27/18 , A61L27/3817 , A61L27/3834 , A61L27/50 , A61L27/58 , C08G18/3206 , C08G18/8022 , C08L75/04
摘要：本發明關於生物相容的、生物可降解的聚合組成物，其係能於體內(in-vivo)固化而有低熱生成，以形成適合使用於組織工程應用(諸如：骨頭與軟骨修復)之骨架。該聚合物係所欲地可流動的且可注射的且可支持活的生物性組份以助於療癒過程。其等可被於體外(ex-vivo)固化以用於侵犯性外科修復方法，或任擇地被利用於相對地非侵犯性外科修復方法，諸如藉由關節鏡。本發明亦關於有用於聚合組成物的製備之預聚物(prepolymer)，以及使用本發明聚合物來治療受損害的組織之方法。 The present invention relates to biocompatible, biodegradable polyurethane/urea polymeric compositions that are capable of in-vivo curing with low heat generation to form materials suitable for use in scaffolds in tissue engineering applications such as bone and cartilage repair. The polymers are desirably flowable and injectable and can support living biological components to aid in the healing process. They may be cured ex-vivo for invasive surgical repair methods, or alternatively utilized for relatively non-invasive surgical repair methods such as by arthroscope. The invention also relates to prepolymers useful in the preparation of the polymeric compositions, and to methods of treatment of damaged tissue using the polymers of the invention. 【創作特點】發明概要
在此提供有星狀、樹狀聚合物(dendrimer)或高分枝狀可流動的預聚物組成物，其包含異氰酸鹽及低分子量多官能性核心分子之反應產物，該核心分子具有至少二個官能基且較佳地三個或更多官能基可與該異氰酸鹽反應以形成氨基甲酸酯或脲基。
此篇說明書中，”核心分子”一詞應被視為一分子其具有至少二個官能基，且較佳地三個或更多官能基可與該異氰酸鹽反應以形成氨基甲酸酯或脲基。
核心分子的實例包括但不限於：二元醇、三元醇以及多元醇，諸如醣分子。
較佳地該核心分子具有一分子量為400或更低。
適於本發明的可流動性預聚物之製備的異氰酸鹽係選自於由下列所構成之組群：可選擇地經取代之脂肪族、芳香族以及受阻的(hindered)異氰酸鹽。較佳地該脂肪族異氰酸鹽係分子形狀不對稱者，因為如此，所以固化速率以及預聚物組成物的硬化可被調整。
這些預聚物組成物，當被引入至有可降解的臂之官能性寡聚物，可在體內或體外反應以形成孔狀或非孔狀交聯的聚合物其可被使用作為組織工程骨架。
依據本發明，一”官能性寡聚物”係一線狀、星狀、樹狀聚合物或高分枝狀寡聚物。
此篇說明書中，當”包含”一詞被使用時被視為用以指出經載述的特徵、整體、步驟或組份之存在，但不排除一或更多其他特徵、整體、步驟、組份或組群之存在或加入。
驚訝地發現，依據本發明之預聚物組成物具有一黏度使其可被利用於一可流動的形式，且與一交聯劑組合用以延遲或減緩固化，因此使其等特別地適於生物性應用包括組織工程以及修復。該預聚物組成物可經滅菌而對其等之物理及化學特性無危害，較佳地使用珈瑪射線以確保無菌性。
較佳地製備之該預聚物組成物的黏度在室溫下係約15,000-200,000 cSt。
較佳地該預聚物組成物可納入生物性及無機的組份，該組份係被選擇用以幫助其等於體內之組織修復能力，或創造從該預聚物組成物製備的聚合物組成物之生物相容的、生物可降解的某些物理特性。這些生物性以及無機的組份較佳地係選自於由下列所構成之組群：細胞、祖原細胞、生長因子、其他用以支持細胞生長的組份、磷酸鈣、羥基磷灰石、奈米顆粒狀磷酸三鈣以及羥基磷灰石型填充劑、黏著劑包括：纖維蛋白、膠原蛋白以及轉麩氨酶系統、界面活性劑包括：矽氧烷界面活性劑、生孔原(porogen)包括：矽顆粒、矽粉末、可被用於播植細胞於預聚物組成物中之空心纖維，以及其他生孔原包括，例如，明膠珠(gelatin bead)。該等生物性及無機組份的含量可依需求存在，特別是該活的添加劑，諸如：細胞以及祖原細胞。高達至少20% w/w的含量是可接受的。
須注意的是一溶劑係不是必要於使該預聚物組成物維持一適於應用之黏度，其中流動性以及，較佳的，可注射性係所欲的。對於生物性應用這是特別地重要，因為許多溶劑係非生物相容的且，事實上，對於細胞的承受性可能是有毒的。
本發明也提供一生物可降解的、生物相容的聚氨基甲酸酯/脲聚合物組成物，其包含依據本發明所製備之預聚物與線狀、星狀、樹狀聚合物或高分枝的軟段形成之具有可降解臂的官能基寡聚物的反應產物。
依據本發明，“可降解臂”係可為與該預聚物組成物交聯之官能性寡聚物的部份之任何分子基團，分子基團的結構較佳地係生物相容的且該生物可降解的、生物相容的聚氨基甲酸酯/脲聚合物組成物於體內降解後係生物可吸收的。
該等生物相容的、生物可降解的聚氨基甲酸酯/脲聚合物組成物較佳地係可流動的，更佳地係可注射的且固化時放熱低，使其等特別適於支持活的生物性組份。其等也可在體外被固化且之後再使用侵犯性醫學程序植入，或在藉由非侵犯性醫學方法(如，關節鏡)載入後於體內固化。當固化後，本發明的該聚氨基甲酸酯/脲聚合物組成物形成一生物可降解的、生物相容的骨架，該骨架可為孔狀且含有交互穿插的聚合物網絡，使其能含入生物性組份諸如：細胞、祖原細胞、生長因子以及其他用以支持細胞生長的組份。藉由適當地選擇該預聚物的組份以及該官能性寡聚物，該生物相容的、生物可降解的聚氨基甲酸酯/脲聚合物組成物之固化時間可被依據其等的應用而變化。依據本發明此方面的該聚合物組成物之後被稱為”生物相容的、生物可降解的聚氨基甲酸酯/脲組成物”。
本發明亦提供一生物可降解的、生物相容的聚合骨架，其包含一依據本發明之固化的生物相容的、生物可降解的聚氨基甲酸酯/脲組成物。
較佳地依據本發明此方面的該固化的骨架具有一抗壓強度為0.05-80Mpa範圍之內。該骨架的抗壓強度將會依據其孔性與該被添加的生物性組份而變化。
較佳地該骨架具有大小範圍為150-300微米之孔。更佳地這些孔係由空心纖維形成，該等纖維係在該預聚物組成物生產時被納入。
更加地該孔狀骨架係經播植有活的生物性組份，該等生物性組份係被選擇來幫助欲被治療的患者之組織修復過程。該等被選擇的生物性組份可為細胞、祖原細胞、生長因子以及其他用以支持細胞生長的組份。合適的細胞可包括造骨母細胞、軟骨細胞、纖維母細胞或其他前驅細胞。
本發明的另一方面，提供一用以製備一生物相容的、生物可降解的聚氨基甲酸酯/脲組成物之方法，其包含：將一異氰酸鹽與一核心分子之反應，該核心分子具有至少二個官能基且較佳地三個或更多官能基在適當條件下可與該異氰酸鹽反應以形成氨基甲酸酯或脲基，而形成一有可流動的黏度之預聚物；以及將該預聚物與一星狀軟段反應，該星狀軟段形成有可降解臂之官能性寡聚物，以及任擇地於適量的水及催化劑條件下，使得該反應溫度不會超過90℃，較佳地不會超過60℃且更佳地40℃。
較佳地該預聚物形成之黏度於室溫下係15,000-200,000 cSt。
較佳地，該方法更包含一步驟：添加生物性及無機的添加劑，其係選自於由下列所構成之組群：細胞、祖原細胞、生長因子、其他用以支持細胞生長的組份、磷酸鈣、羥基磷灰石、奈米顆粒狀磷酸三鈣以及羥基磷灰石型填充劑、黏著劑包括：纖維蛋白、膠原蛋白以及轉麩氨酶系統、界面活性劑包括：矽氧烷界面活性劑、矽顆粒、矽粉末、醣類、氯化鈉類之鹽、可被用於播植細胞於預聚物組成物中之空心纖維，以及其他生孔原包括，例如，明膠珠。更佳地此步驟係在該預聚物組成物形成時被進行。
較佳地該方法更包含一步驟：將該預聚物與高分子量的可降解聚合物反應。該高分子量的可降解聚合物可選自於由下列所構成之組群：PLGA、PLLA以及聚(酐)且作為助於孔之交互穿插網絡的建立。
本發明的另一方面，提供一生物可降解的、生物相容的聚氨基甲酸酯/脲組成物，其係藉由下述而製備：將一異氰酸鹽與一核心分子之反應，該核心分子具有至少二個官能基且較佳地三個或更多官能基在適當條件下可與該異氰酸鹽反應以形成氨基甲酸酯或脲基，而形成一有可流動的黏度之預聚物；以及將該預聚物與一星狀軟段反應，該星狀軟段形成有可降解臂之官能性寡聚物，以及任擇地於適量的水及催化劑條件下，使得該反應溫度不會超過90℃，較佳地不會超過60℃且更佳地40℃。
較佳地由此所形成之生物相容的、生物可降解的聚氨基甲酸酯/脲組成物係可用於作為組織工程骨架。
較佳地該預聚物形成之黏度於室溫下係15,000-200,000 cSt。
由此所形成之生物相容的、生物可降解的聚氨基甲酸酯/脲組成物較佳的係孔狀。
較佳地，該生物相容的、生物可降解的聚氨基甲酸酯/脲組成物更包含生物性添加劑，其係選自於由下列所構成之組群：細胞、祖原細胞、生長因子、其他用以支持細胞生長的組份、磷酸鈣、羥基磷灰石、奈米顆粒狀磷酸三鈣以及羥基磷灰石型填充劑、黏著劑包括：纖維蛋白、膠原蛋白以及轉麩氨酶系統、界面活性劑包括：矽氧烷界面活性劑、矽顆粒、矽粉末、醣類、氯化鈉類之鹽、可被用於播植細胞於預聚物組成物中之空心纖維，以及其他生孔原包括，例如，明膠。更佳地此步驟係在該預聚物組成物形成時被進行。
在本發明的這些具體例中，驚訝地發現，雖然習知技藝方法中一硬段聚合物係被導入一第二聚合反應步驟，但依據本發明，於第二聚合反應步驟或交聯步驟中該軟段之使用導致該第二步驟中低的收縮(shrinkage)，其係導因於需要較少化學鍵來產生一交聯的聚合物網絡之事實。這是非常有用於生物性應用，例如其中介於一骨骼腔與一暫時性聚合彌補物間的緊密配合係重要的。
依據本發明一”硬段”聚合物係一使共聚物含受其物理強度者，該物理強度通常起源自一共同型樣單體的規則區位之排列或形成。
依據本發明一”軟段”聚合物係典型地由非晶型多元醇形成，該非晶型多元醇的分子量高於形成硬段之化合物者，且不易形成規則區位。
本發明的另一具體中提供一種於一需要此種治療之病患中治療受損的骨頭或軟骨之方法，該方法包含：投予該病患一本發明之生物相容的、生物可降解的聚氨基甲酸酯/脲組成物，該投予係藉由植入該生物相容的、生物可降解的聚氨基甲酸酯/脲組成物之固化型於體外所形成之一骨架而進行，或藉由該未固化型聚合物之注射而於體內固化且形成骨架。該組成物較佳地可包括生物性添加劑，諸如：細胞、祖原細胞、或其他適合的物質，以幫助受損的骨頭或軟骨之修復。被使用的生物性添加計較佳地包括：造骨母細胞、軟骨細胞、纖維母細胞、纖維蛋白、膠原蛋白以及轉麩氨酶系統以及相似者。
本發明亦提供本發明之生物相容的、生物可降解的聚氨基甲酸酯/脲組成物之使用，其作為一組織工程骨架用以幫助組織工程應用，諸如：骨頭及軟骨修復。
該生物相容的、生物可降解的聚氨基甲酸酯/脲組成物也可被使用於諸如描述於WO 02/062357(CSIRO以及工業技術研究機構)之方法，其內容係被納入於此作為交叉參考。
本發明的其他具體例從隨後的本發明多種方面之詳細說明將會明顯。
简体摘要：本发明关于生物兼容的、生物可降解的聚合组成物，其系能于体内(in-vivo)固化而有低热生成，以形成适合使用于组织工程应用(诸如：骨头与软骨修复)之骨架。该聚合物系所欲地可流动的且可注射的且可支持活的生物性组份以助于疗愈过程。其等可被于体外(ex-vivo)固化以用于侵犯性外科修复方法，或任择地被利用于相对地非侵犯性外科修复方法，诸如借由关节镜。本发明亦关于有用于聚合组成物的制备之预聚物(prepolymer)，以及使用本发明聚合物来治疗受损害的组织之方法。 The present invention relates to biocompatible, biodegradable polyurethane/urea polymeric compositions that are capable of in-vivo curing with low heat generation to form materials suitable for use in scaffolds in tissue engineering applications such as bone and cartilage repair. The polymers are desirably flowable and injectable and can support living biological components to aid in the healing process. They may be cured ex-vivo for invasive surgical repair methods, or alternatively utilized for relatively non-invasive surgical repair methods such as by arthroscope. The invention also relates to prepolymers useful in the preparation of the polymeric compositions, and to methods of treatment of damaged tissue using the polymers of the invention. 【创作特点】发明概要在此提供有星状、树状聚合物(dendrimer)或高分枝状可流动的预聚物组成物，其包含异氰酸盐及低分子量多官能性内核分子之反应产物，该内核分子具有至少二个官能基且较佳地三个或更多官能基可与该异氰酸盐反应以形成氨基甲酸酯或脲基。此篇说明书中，”内核分子”一词应被视为一分子其具有至少二个官能基，且较佳地三个或更多官能基可与该异氰酸盐反应以形成氨基甲酸酯或脲基。内核分子的实例包括但不限于：二元醇、三元醇以及多元醇，诸如糖分子。较佳地该内核分子具有一分子量为400或更低。适于本发明的可流动性预聚物之制备的异氰酸盐系选自于由下列所构成之组群：可选择地经取代之脂肪族、芳香族以及受阻的(hindered)异氰酸盐。较佳地该脂肪族异氰酸盐系分子形状不对称者，因为如此，所以固化速率以及预聚物组成物的硬化可被调整。这些预聚物组成物，当被引入至有可降解的臂之官能性寡聚物，可在体内或体外反应以形成孔状或非孔状交联的聚合物其可被使用作为组织工程骨架。依据本发明，一”官能性寡聚物”系一线状、星状、树状聚合物或高分枝状寡聚物。此篇说明书中，当”包含”一词被使用时被视为用以指出经载述的特征、整体、步骤或组份之存在，但不排除一或更多其他特征、整体、步骤、组份或组群之存在或加入。惊讶地发现，依据本发明之预聚物组成物具有一黏度使其可被利用于一可流动的形式，且与一交联剂组合用以延迟或减缓固化，因此使其等特别地适于生物性应用包括组织工程以及修复。该预聚物组成物可经灭菌而对其等之物理及化学特性无危害，较佳地使用珈玛射线以确保无菌性。较佳地制备之该预聚物组成物的黏度在室温下系约15,000-200,000 cSt。较佳地该预聚物组成物可纳入生物性及无机的组份，该组份系被选择用以帮助其等于体内之组织修复能力，或创造从该预聚物组成物制备的聚合物组成物之生物兼容的、生物可降解的某些物理特性。这些生物性以及无机的组份较佳地系选自于由下列所构成之组群：细胞、祖原细胞、生长因子、其他用以支持细胞生长的组份、磷酸钙、羟基磷灰石、奈米颗粒状磷酸三钙以及羟基磷灰石型填充剂、黏着剂包括：纤维蛋白、胶原蛋白以及转麸氨酶系统、界面活性剂包括：硅氧烷界面活性剂、生孔原(porogen)包括：硅颗粒、硅粉末、可被用于播植细胞于预聚物组成物中之空心纤维，以及其他生孔原包括，例如，明胶珠(gelatin bead)。该等生物性及无机组份的含量可依需求存在，特别是该活的添加剂，诸如：细胞以及祖原细胞。高达至少20% w/w的含量是可接受的。须注意的是一溶剂系不是必要于使该预聚物组成物维持一适于应用之黏度，其中流动性以及，较佳的，可注射性系所欲的。对于生物性应用这是特别地重要，因为许多溶剂系非生物兼容的且，事实上，对于细胞的承受性可能是有毒的。本发明也提供一生物可降解的、生物兼容的聚氨基甲酸酯/脲聚合物组成物，其包含依据本发明所制备之预聚物与线状、星状、树状聚合物或高分枝的软段形成之具有可降解臂的官能基寡聚物的反应产物。依据本发明，“可降解臂”系可为与该预聚物组成物交联之官能性寡聚物的部份之任何分子基团，分子基团的结构较佳地系生物兼容的且该生物可降解的、生物兼容的聚氨基甲酸酯/脲聚合物组成物于体内降解后系生物可吸收的。该等生物兼容的、生物可降解的聚氨基甲酸酯/脲聚合物组成物较佳地系可流动的，更佳地系可注射的且固化时放热低，使其等特别适于支持活的生物性组份。其等也可在体外被固化且之后再使用侵犯性医学进程植入，或在借由非侵犯性医学方法(如，关节镜)加载后于体内固化。当固化后，本发明的该聚氨基甲酸酯/脲聚合物组成物形成一生物可降解的、生物兼容的骨架，该骨架可为孔状且含有交互穿插的聚合物网络，使其能含入生物性组份诸如：细胞、祖原细胞、生长因子以及其他用以支持细胞生长的组份。借由适当地选择该预聚物的组份以及该官能性寡聚物，该生物兼容的、生物可降解的聚氨基甲酸酯/脲聚合物组成物之固化时间可被依据其等的应用而变化。依据本发明此方面的该聚合物组成物之后被称为”生物兼容的、生物可降解的聚氨基甲酸酯/脲组成物”。本发明亦提供一生物可降解的、生物兼容的聚合骨架，其包含一依据本发明之固化的生物兼容的、生物可降解的聚氨基甲酸酯/脲组成物。较佳地依据本发明此方面的该固化的骨架具有一抗压强度为0.05-80Mpa范围之内。该骨架的抗压强度将会依据其孔性与该被添加的生物性组份而变化。较佳地该骨架具有大小范围为150-300微米之孔。更佳地这些孔系由空心纤维形成，该等纤维系在该预聚物组成物生产时被纳入。更加地该孔状骨架系经播植有活的生物性组份，该等生物性组份系被选择来帮助欲被治疗的患者之组织修复过程。该等被选择的生物性组份可为细胞、祖原细胞、生长因子以及其他用以支持细胞生长的组份。合适的细胞可包括造骨母细胞、软骨细胞、纤维母细胞或其他前驱细胞。本发明的另一方面，提供一用以制备一生物兼容的、生物可降解的聚氨基甲酸酯/脲组成物之方法，其包含：将一异氰酸盐与一内核分子之反应，该内核分子具有至少二个官能基且较佳地三个或更多官能基在适当条件下可与该异氰酸盐反应以形成氨基甲酸酯或脲基，而形成一有可流动的黏度之预聚物；以及将该预聚物与一星状软段反应，该星状软段形成有可降解臂之官能性寡聚物，以及任择地于适量的水及催化剂条件下，使得该反应温度不会超过90℃，较佳地不会超过60℃且更佳地40℃。较佳地该预聚物形成之黏度于室温下系15,000-200,000 cSt。较佳地，该方法更包含一步骤：添加生物性及无机的添加剂，其系选自于由下列所构成之组群：细胞、祖原细胞、生长因子、其他用以支持细胞生长的组份、磷酸钙、羟基磷灰石、奈米颗粒状磷酸三钙以及羟基磷灰石型填充剂、黏着剂包括：纤维蛋白、胶原蛋白以及转麸氨酶系统、界面活性剂包括：硅氧烷界面活性剂、硅颗粒、硅粉末、糖类、氯化钠类之盐、可被用于播植细胞于预聚物组成物中之空心纤维，以及其他生孔原包括，例如，明胶珠。更佳地此步骤系在该预聚物组成物形成时被进行。较佳地该方法更包含一步骤：将该预聚物与高分子量的可降解聚合物反应。该高分子量的可降解聚合物可选自于由下列所构成之组群：PLGA、PLLA以及聚(酐)且作为助于孔之交互穿插网络的创建。本发明的另一方面，提供一生物可降解的、生物兼容的聚氨基甲酸酯/脲组成物，其系借由下述而制备：将一异氰酸盐与一内核分子之反应，该内核分子具有至少二个官能基且较佳地三个或更多官能基在适当条件下可与该异氰酸盐反应以形成氨基甲酸酯或脲基，而形成一有可流动的黏度之预聚物；以及将该预聚物与一星状软段反应，该星状软段形成有可降解臂之官能性寡聚物，以及任择地于适量的水及催化剂条件下，使得该反应温度不会超过90℃，较佳地不会超过60℃且更佳地40℃。较佳地由此所形成之生物兼容的、生物可降解的聚氨基甲酸酯/脲组成物系可用于作为组织工程骨架。较佳地该预聚物形成之黏度于室温下系15,000-200,000 cSt。由此所形成之生物兼容的、生物可降解的聚氨基甲酸酯/脲组成物较佳的系孔状。较佳地，该生物兼容的、生物可降解的聚氨基甲酸酯/脲组成物更包含生物性添加剂，其系选自于由下列所构成之组群：细胞、祖原细胞、生长因子、其他用以支持细胞生长的组份、磷酸钙、羟基磷灰石、奈米颗粒状磷酸三钙以及羟基磷灰石型填充剂、黏着剂包括：纤维蛋白、胶原蛋白以及转麸氨酶系统、界面活性剂包括：硅氧烷界面活性剂、硅颗粒、硅粉末、糖类、氯化钠类之盐、可被用于播植细胞于预聚物组成物中之空心纤维，以及其他生孔原包括，例如，明胶。更佳地此步骤系在该预聚物组成物形成时被进行。在本发明的这些具体例中，惊讶地发现，虽然习知技艺方法中一硬段聚合物系被导入一第二聚合反应步骤，但依据本发明，于第二聚合反应步骤或交联步骤中该软段之使用导致该第二步骤中低的收缩(shrinkage)，其系导因于需要较少化学键来产生一交联的聚合物网络之事实。这是非常有用于生物性应用，例如其中介于一骨胳腔与一暂时性聚合弥补物间的紧密配合系重要的。依据本发明一”硬段”聚合物系一使共聚物含受其物理强度者，该物理强度通常起源自一共同型样单体的守则区位之排列或形成。依据本发明一”软段”聚合物系典型地由非晶型多元醇形成，该非晶型多元醇的分子量高于形成硬段之化合物者，且不易形成守则区位。本发明的另一具体中提供一种于一需要此种治疗之病患中治疗受损的骨头或软骨之方法，该方法包含：投予该病患一本发明之生物兼容的、生物可降解的聚氨基甲酸酯/脲组成物，该投予系借由植入该生物兼容的、生物可降解的聚氨基甲酸酯/脲组成物之固化型于体外所形成之一骨架而进行，或借由该未固化型聚合物之注射而于体内固化且形成骨架。该组成物较佳地可包括生物性添加剂，诸如：细胞、祖原细胞、或其他适合的物质，以帮助受损的骨头或软骨之修复。被使用的生物性添加计较佳地包括：造骨母细胞、软骨细胞、纤维母细胞、纤维蛋白、胶原蛋白以及转麸氨酶系统以及相似者。本发明亦提供本发明之生物兼容的、生物可降解的聚氨基甲酸酯/脲组成物之使用，其作为一组织工程骨架用以帮助组织工程应用，诸如：骨头及软骨修复。该生物兼容的、生物可降解的聚氨基甲酸酯/脲组成物也可被使用于诸如描述于WO 02/062357(CSIRO以及工业技术研究机构)之方法，其内容系被纳入于此作为交叉参考。本发明的其他具体例从随后的本发明多种方面之详细说明将会明显。

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