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3. 发明专利

TWI322809B 經取代８-全氟烷基-６，７，８，９-四氫嘧啶并〔１，２-ａ〕嘧啶-４-酮衍生物 SUBSTITUTED 8-PERFLUOROALKYL-6,7,8,9-TETRAHYDROPYRIMIDO[1,2-A] PYRIMIDIN-4-ONE DERIVATIVES 失效
简体标题：经取代８-全氟烷基-６，７，８，９-四氢嘧啶并〔１，２-ａ〕嘧啶-４-酮衍生物 SUBSTITUTED 8-PERFLUOROALKYL-6,7,8,9-TETRAHYDROPYRIMIDO[1,2-A] PYRIMIDIN-4-ONE DERIVATIVES
公开(公告)号：TWI322809B
公开(公告)日：2010-04-01
申请号：TW093107078
申请日：2004-03-17
申请人：賽諾菲安萬特公司 , 三菱製藥公司
发明人：艾利斯塔羅奇 , 莫拉沙迪 , 法蘭克斯洛溫斯基 , 菲利普葉齊
IPC分类号： C07D
CPC分类号： A61K31/519 , C07D487/04
摘要：本發明係有關由式(I)代表之經取代之嘧啶酮衍生物或其鹽：其中：X代表2個氫原子、一硫原子、一氧原子或C1-2烷基與一氫原子；Y代表一鍵結、羰基、可視需要經取代之亞甲基；R1代表2，3或4-吡啶環或2，4或5-嘧啶環，該環可視需要經取代；R2代表苯基或萘環；該苯基與萘環可視需要經取代；R3代表氫原子或C1-6烷基；R4代表C1-2全鹵化烷基或C1-3鹵化烷基；R5代表氫原子、C1-6烷基或鹵原子；n代表0至3；與p+q=0至3。
本發明亦有關一種藥品，其包含該衍生物或其鹽作為活性成分，用於預防性及/或醫療性治療因GSK3β活性異常所引起之神經變性疾病，如：阿茲海默氏症。 The invention relates to a substituted-pyrimidone derivative represented by formula (I) or a salt thereof: wherein: X represents two hydrogen atoms, a sulfur atom, an oxygen atom or a C1-2 alkyl group and a hydrogen atom; Y represents a bond, a carbonyl group, a methylene group optionally substituted; R1 represents a 2, 3 or 4-pyridine ring or a 2, 4 or 5-pyrimidine ring, the rings being optionally substituted; R2 represents a phenyl group or a naphthalene ring; the phenyl group and the naphthalene ring being optionally substituted; R3 represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group; R4 represents a C1-2 perhalogenated alkyl group or a C1-3 halogenated alkyl group; R5 represents a hydrogen atom; a C1-6 alkyl group or a halogen atom; n represents 0 to 3; and p+q=0 to 3.
The invention relates also to a medicament comprising the said derivative or a salt thereof as an active ingredient which is used for preventive and/or therapeutic treatment of a neurodegenerative disease caused by abnormal activity of GSK3β, such as Alzheimer disease. 【創作特點】本發明之目的為提供一種適用為預防性及/或醫療性治療因GSK3β活性異常所引起之疾病，特定言之神經變性疾病之醫藥中活性成分之化合物。更明確言之，其目的為提供一種適用為預防性及/或醫療性處理因GSK3β活性異常所引起之神經變性疾病，如：阿茲海默氏症之醫藥中活性成分之化合物。
因此，本發明者已發現一種具有抑制GSK3β活性之化合物。結果發現一種由下式(I)代表之化合物具有所需活性，因此適用為預防性及/或醫療性處理上述疾病之醫藥之活性成分。
本發明因此提供由式(I)代表之經取代之嘧啶酮衍生物，或其鹽、其溶合物或其水合物：其中：X代表2個氫原子、一硫原子、一氧原子或C1-2烷基與一氫原子；Y代表一鍵結、羰基、亞甲基，其可視需要經1或2個選自下列之取代基取代：C1-6烷基、羥基、C1-4烷氧基、C1-2全鹵化烷基或胺基；R1代表2，3或4-吡啶環或2，4或5-嘧啶環，該環可視需要經下列基團取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵原子； R2代表苯基或萘環；該苯基與萘環可視需要經1至4個選自下列之取代基取代：C1-6烷基、苯基、亞甲二氧基、鹵原子、C1-2全鹵化烷基、C1-3鹵化烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、胺基、C1-5單烷基胺基、C2-10二烷基胺基；R3代表氫原子或C1-6烷基；R4代表C1-2全鹵化烷基或C1-3鹵化烷基；R5代表氫原子、C1-6烷基或鹵原子；n代表0至3；與p+q=0至3。
根據本發明另一方面，提供一種藥品，其包含選自由式(I)代表之嘧啶酮衍生物、其生理上可接受之鹽與其溶合物與其水合物組成之群中之物質作為活性成分。作為藥品之較佳具體實施例，本發明係提供一種用於預防性及/或醫療性治療因GSK3β活性異常所引起疾病之上述藥品，與用於預防性及/或醫療性治療神經變性疾病與其他疾病，如：非胰島素依賴型糖尿病(如II型糖尿病)與肥胖症；躁鬱症；精神分裂症；禿髮；癌症如：乳癌、非小細胞肺癌瘤、甲狀腺癌、T或B-細胞白血病與數種病毒誘發之腫瘤之上述醫藥。
本發明另一項較佳具體實施例中，提供一種上述藥品，其中該疾病為神經變性疾病，且係選自下列各物組成之群中：阿茲海默氏症、巴金森氏症、τ-蛋白質病變(例如：額顳頂性癡呆、皮質基底變性、皮克氏(Pick's)症、漸進性核上麻痺)與其他癡呆，包括血管性癡呆；急性中風與其他創傷性傷害；腦血管意外(例如：與老化有關之斑變性)；腦與脊柱創傷；周邊神經病變；視網膜病變與青光眼，及呈醫藥組合物形式之上述藥品，其係含有作為活性成分之上述物質及一種或多種醫藥用添加物。
本發明並提供一種GSK3β活性之抑制劑，其包含選自式(I)之經取代之嘧啶酮衍生物與其鹽、與其溶合物與其水合物組成之群中之物質作為活性成分。
根據本發明另一方面，提供一種預防性及/或醫療性治療因GSK3β活性異常所引起神經變性疾病之方法，其包括之步驟為對患者投與預防性及/或醫療性有效量之選自式(I)之經取代之嘧啶酮衍生物與其生理上可接受之鹽、與其溶合物與其水合物組成之群中之物質；及以選自式(I)之經取代之嘧啶酮衍生物與其生理上可接受之鹽、與其溶合物與其水合物組成之群中之物質用於製造上述醫藥之用途。
简体摘要：本发明系有关由式(I)代表之经取代之嘧啶酮衍生物或其盐：其中：X代表2个氢原子、一硫原子、一氧原子或C1-2烷基与一氢原子；Y代表一键结、羰基、可视需要经取代之亚甲基；R1代表2，3或4-吡啶环或2，4或5-嘧啶环，该环可视需要经取代；R2代表苯基或萘环；该苯基与萘环可视需要经取代；R3代表氢原子或C1-6烷基；R4代表C1-2全卤化烷基或C1-3卤化烷基；R5代表氢原子、C1-6烷基或卤原子；n代表0至3；与p+q=0至3。本发明亦有关一种药品，其包含该衍生物或其盐作为活性成分，用于预防性及/或医疗性治疗因GSK3β活性异常所引起之神经变性疾病，如：阿兹海默氏症。 The invention relates to a substituted-pyrimidone derivative represented by formula (I) or a salt thereof: wherein: X represents two hydrogen atoms, a sulfur atom, an oxygen atom or a C1-2 alkyl group and a hydrogen atom; Y represents a bond, a carbonyl group, a methylene group optionally substituted; R1 represents a 2, 3 or 4-pyridine ring or a 2, 4 or 5-pyrimidine ring, the rings being optionally substituted; R2 represents a phenyl group or a naphthalene ring; the phenyl group and the naphthalene ring being optionally substituted; R3 represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group; R4 represents a C1-2 perhalogenated alkyl group or a C1-3 halogenated alkyl group; R5 represents a hydrogen atom; a C1-6 alkyl group or a halogen atom; n represents 0 to 3; and p+q=0 to 3. The invention relates also to a medicament comprising the said derivative or a salt thereof as an active ingredient which is used for preventive and/or therapeutic treatment of a neurodegenerative disease caused by abnormal activity of GSK3β, such as Alzheimer disease. 【创作特点】本发明之目的为提供一种适用为预防性及/或医疗性治疗因GSK3β活性异常所引起之疾病，特定言之神经变性疾病之医药中活性成分之化合物。更明确言之，其目的为提供一种适用为预防性及/或医疗性处理因GSK3β活性异常所引起之神经变性疾病，如：阿兹海默氏症之医药中活性成分之化合物。因此，本发明者已发现一种具有抑制GSK3β活性之化合物。结果发现一种由下式(I)代表之化合物具有所需活性，因此适用为预防性及/或医疗性处理上述疾病之医药之活性成分。本发明因此提供由式(I)代表之经取代之嘧啶酮衍生物，或其盐、其溶合物或其水合物：其中：X代表2个氢原子、一硫原子、一氧原子或C1-2烷基与一氢原子；Y代表一键结、羰基、亚甲基，其可视需要经1或2个选自下列之取代基取代：C1-6烷基、羟基、C1-4烷氧基、C1-2全卤化烷基或胺基；R1代表2，3或4-吡啶环或2，4或5-嘧啶环，该环可视需要经下列基团取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤原子； R2代表苯基或萘环；该苯基与萘环可视需要经1至4个选自下列之取代基取代：C1-6烷基、苯基、亚甲二氧基、卤原子、C1-2全卤化烷基、C1-3卤化烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、胺基、C1-5单烷基胺基、C2-10二烷基胺基；R3代表氢原子或C1-6烷基；R4代表C1-2全卤化烷基或C1-3卤化烷基；R5代表氢原子、C1-6烷基或卤原子；n代表0至3；与p+q=0至3。根据本发明另一方面，提供一种药品，其包含选自由式(I)代表之嘧啶酮衍生物、其生理上可接受之盐与其溶合物与其水合物组成之群中之物质作为活性成分。作为药品之较佳具体实施例，本发明系提供一种用于预防性及/或医疗性治疗因GSK3β活性异常所引起疾病之上述药品，与用于预防性及/或医疗性治疗神经变性疾病与其他疾病，如：非胰岛素依赖型糖尿病(如II型糖尿病)与肥胖症；躁郁症；精神分裂症；秃发；癌症如：乳癌、非小细胞肺癌瘤、甲状腺癌、T或B-细胞白血病与数种病毒诱发之肿瘤之上述医药。本发明另一项较佳具体实施例中，提供一种上述药品，其中该疾病为神经变性疾病，且系选自下列各物组成之群中：阿兹海默氏症、巴金森氏症、τ-蛋白质病变(例如：额颞顶性痴呆、皮质基底变性、皮克氏(Pick's)症、渐进性核上麻痹)与其他痴呆，包括血管性痴呆；急性中风与其他创伤性伤害；脑血管意外(例如：与老化有关之斑变性)；脑与嵴柱创伤；周边神经病变；视网膜病变与青光眼，及呈医药组合物形式之上述药品，其系含有作为活性成分之上述物质及一种或多种医药用添加物。本发明并提供一种GSK3β活性之抑制剂，其包含选自式(I)之经取代之嘧啶酮衍生物与其盐、与其溶合物与其水合物组成之群中之物质作为活性成分。根据本发明另一方面，提供一种预防性及/或医疗性治疗因GSK3β活性异常所引起神经变性疾病之方法，其包括之步骤为对患者投与预防性及/或医疗性有效量之选自式(I)之经取代之嘧啶酮衍生物与其生理上可接受之盐、与其溶合物与其水合物组成之群中之物质；及以选自式(I)之经取代之嘧啶酮衍生物与其生理上可接受之盐、与其溶合物与其水合物组成之群中之物质用于制造上述医药之用途。

4. 发明专利

TWI320785B 二氫螺-〔環烷基〕-嘧啶酮衍生物及其用途 DIHYDROSPIRO-[CYCLOALKYL]-PYRIMIDONE DERIVATIVES AND THE USE THEREOF 失效
简体标题：二氢螺-〔环烷基〕-嘧啶酮衍生物及其用途 DIHYDROSPIRO-[CYCLOALKYL]-PYRIMIDONE DERIVATIVES AND THE USE THEREOF
公开(公告)号：TWI320785B
公开(公告)日：2010-02-21
申请号：TW093105914
申请日：2004-03-05
申请人：賽諾菲安萬特公司 , 三菱製藥公司
发明人：帕斯卡喬治 , 艾利斯塔羅奇 , 莫拉沙迪 , 法蘭克斯洛溫斯基 , 菲利普葉齊
IPC分类号： C07D , A61K , A61P
CPC分类号： C07D487/10
摘要：本發明係關於一種式(I)所代表之二氫螺-[環烷基]-嘧啶酮衍生物或其鹽：其中：X代表兩氫原子、一硫原子、一氧原子或一C1-2烷基及一氫原子；Y代表一鍵、一羰基、一可視情況經取代之亞甲基；R1代表一2、3或4-吡啶環或一2、4或5-嘧啶環，該環可視情況經取代；R2代表一苯環或一萘環，該等環可視情況經取代；R3代表一氫原子、一C1-6烷基或一鹵原子；m代表1至4；n代表0至3；p代表0至2；q代表0至2，p+q小於4。
本發明亦關於一種包含該衍生物或或其鹽作為活性成份之藥物，其係用於預防及/或治療由GSK3β異常活性(abnormal activity)所引起之神經退化性疾病，如阿茲海默病。 The invention relates to a dihydrospiro-[cycloalkyl]-pyrimidone derivative represented by formula (I) or a salt thereof: wherein: X represents two hydrogen atoms, a sulfur atom, an oxygen atom or a C1-2 alkyl group and a hydrogen atom; Y represents a bond, a carbonyl group, a methylene group optionally substituted; R1 represents a 2, 3 or 4-pyridine ring or a 2, 4 or 5-pyrimidine ring, the ring being optionally substituted; R2 represents a benzene ring or a naphthalene ring; the rings being optionally substituted; R3 represents a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group or a halogen atom; m represents 1 to 4 n represent 0 to 3 p represents 0 to 2 q represents 0 to 2, p+ q being inferior to 4.
The invention relates also to a medicament comprising the said derivative or a salt thereof as an active ingredient which is used for preventive and/or therapeutic treatment of a neurodegenerative disease caused by abnormal activity of GSK3β, such as Alzheimer disease. 【創作特點】本發明之一目標係提供用作一種藥物之活性成份的化合物，該藥物係用於預防及/或治療由GSK3β異常活性所引起之疾病，特定言之係用於預防及/或治療神經退化性疾病。更詳言之，該目標係提供用作一種藥物之活性成份的新穎化合物，該藥物能預防及/或治療諸如阿茲海默病之神經退化性疾病。
因此，本發明之發明者已識別可抑制GSK3β活性的化合物。結果發現下式(I)所代表之化合物具有所要之活性且其用作預防及/或治療上述疾病之藥物的活性成份。
因此，本發明提供式(I)所代表之二氫螺-[環烷基]-嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶合物或其水合物：其中：X代表兩個氫原子、一個硫原子、一個氧原子或一個C1-2烷基與一氫原子；Y代表一個鍵、一個羰基、一個亞甲基，該亞甲基可視情況由C1-6烷基、羥基、C1-4烷氧基、C1-2全鹵代烷基或胺基中選出之一個或兩個基團來取代；R1代表一個2、3或4-吡啶環或一個2、4或5-嘧啶環，其中該環可視情況以C1-4烷基、C1-4烷氧基或一鹵原子來取代；R2代表一個苯環或一個萘環，該等環可視情況由下列基團中選出之1至4個取代基來取代：C1-6烷基、亞甲二氧基、鹵原子、C1-2全鹵代烷基，C1-3鹵代烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、胺基、C1-5單烷基胺基或C2-10二烷基胺基；R3代表一個氫原子、一個C1-6烷基或一個鹵原子；m代表1至4；n代表0至3；p代表0至2；且q代表0至2，p+q小於4。
根據本發明之另一態樣，提供了一種包含由下列各物組成之群中選出作為活性成份物質的藥物：式(I)所代表之嘧啶酮衍生物及其生理學上可接受之鹽，及其溶合物及其水合物。作為該藥物之較佳實施例，此處提供一種用於預防及/或治療由GSK3β異常活性所引起之疾病的上述藥物，且提供用於預防及/或治療神經退化性疾病及另外其他如下之疾病的上述藥物：非胰島素依賴性糖尿病(如II型糖尿病)及肥胖，躁鬱症；精神分裂症；禿髮；癌症，諸如乳癌、非小細胞型肺癌、甲狀腺癌、T或B細胞白血病及若干由病毒所誘發之腫瘤。
作為本發明之另一較佳實施例，此處提供上述藥物，其中該等疾病為神經退化性疾病且其由下列疾病組成之群中選出：阿茲海默病、帕金森病、滔蛋白病變(例如額顳葉型癡呆、皮質基底核退化症、匹克氏病、進行性核上眼神經麻痹症)及其它癡呆，包括血管性癡呆；急性中風及其它跌打損傷；腦血管意外(如與年齡相關之黃斑部退化)；腦與脊髓外傷；週邊神經病變；視網膜病及青光眼，且提供醫藥組合物形式之上述藥物，該醫藥組合物包含作為活性成份之上述物質連同一種或多種醫藥添加劑。
本發明進一步提供抑制GSK3β活性之抑制劑，其包含由下列各物組成之群中選出作為活性成份之物質：式(I)所代表之二氫螺-[環烷基]-嘧啶酮衍生物或其鹽，及其溶合物及其水合物。
根據本發明又一態樣，提供一種用於預防及/或治療GSK3β異常活性所引起之神經退化性疾病的方法，其步驟為對病人投於預防及/或治療有效量之由下列各物組成之群中選出之物質：式(I)之二氫螺-[環烷基]-嘧啶酮衍生物及其生理學上可接受之鹽，及其溶合物及其水合物；且提供由下列各物之群中選出之用於製造上述藥物之物質的用途：式(I)之二氫螺-[環烷基]-嘧啶酮衍生物及其生理學上可接受之鹽，及其溶合物及其水合物。
此處所使用之C1-6烷基代表一具有一至六個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、1,1-二甲基丙基、正已基、異己基，及其類似物；C1-4烷氧基代表具有一至四個碳原子的烷氧基，例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二異丁氧基、第三異丁氧基，及其類似物；鹵原子代表氟、氯、溴或碘原子；C1-2全鹵代烷基代表一其中所有氫原子都經鹵原子取代的烷基，例如：CF3或C2F5；C1-3鹵代烷基代表一其中至少一個氫原子經鹵原子取代的烷基；C1-5單烷胺基代表有一經一個C1-6烷基取代之胺基，例如：甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、異丁胺基、第三丁胺基、戊胺基及異戊胺基；C2-10二烷基胺基代表一經兩個C1-5烷基取代之胺基，例如：二甲胺基、乙基甲胺基、二乙胺基、甲基丙胺基及二異丙胺基；一脫離基L代表一易於分裂(cleaved)及取代之基團，該基團可為(例如)甲苯磺醯基、甲磺醯基、溴化物(bromide)，及其類似物。
上式(I)所代表之化合物可形成鹽。當存在一個酸性基團時，該鹽之實例包括諸如鋰、鈉、鉀、之鹼金屬及諸如鎂及鈣之鹼土金屬的鹽；氨之鹽及胺，諸如甲胺、二甲胺、三甲胺、二環已胺、參(羥甲基)胺基甲烷、N,N-雙(羥乙基)呱嗪、2-胺基-2-甲基-1-丙醇、乙醇胺、N-甲基葡糖胺及L-葡糖胺；或與諸如賴胺酸、δ-羥基賴胺酸及精胺酸之鹼性胺基酸形成的鹽。藉由此項技術中熟知的標準程式來製備該等酸性化合物之鹼加成鹽。
當存在一個鹼性基團時，實例包括：與下列無機酸形成的鹽，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸的樣品；與下列有機酸形成的鹽，諸如甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、草酸、丁二酸、檸檬酸、安息香酸、扁桃酸、肉桂酸、乳酸、乙醇酸、葡糖醛酸、抗壞血酸、煙鹼酸及水楊酸；或與諸如天冬胺酸及穀胺酸所形成之酸性胺基酸鹽。
鹼性化合物之酸加成鹽可藉由此項技術中所熟知之標準程式來製備，該程式包括(但不限於)將游離鹼溶解於包含適宜酸之含水醇溶液中，且藉由蒸發溶液來分離鹽；或藉由將游離鹼與有機溶劑中之酸反應來分離該鹽，在該狀況下鹽直接分離；或與第二有機溶劑沈澱；或者藉由濃縮溶液來獲得。用於製備酸加成鹽的酸較佳包括彼等在與游離鹼組合時產生醫藥學上可接受之鹽的酸，意即，醫藥劑量之該等鹽中的陰離子對動物有機體相對無害，因此游離鹼中固有之有利特性不會被陰離子的副作用所抵消。儘管鹼性化合物之醫藥上可接受的鹽為較佳，但所有酸加成鹽都在本發明之範疇內。
除上式(I)所代表之二氫螺-[環烷基]-嘧啶酮衍生物或其鹽之外，其溶合物及其水合物亦在本發明之範疇內。
上式(I)所代表之二氫螺-[環烷基]-嘧啶酮衍生物可具有一個或多個不對稱碳原子。就該等不對稱碳原子之立體化學而言，其可以(R)組態與(S)組態兩者中之任一者獨立存在，且該衍生物可以諸如光學異構體或非對映異構體之立體異構體的形式存在。任何純形式之立體異構體，立體異構體之任何混合物、消旋體及其類似物均在本發明之範疇內。
简体摘要：本发明系关于一种式(I)所代表之二氢螺-[环烷基]-嘧啶酮衍生物或其盐：其中：X代表两氢原子、一硫原子、一氧原子或一C1-2烷基及一氢原子；Y代表一键、一羰基、一可视情况经取代之亚甲基；R1代表一2、3或4-吡啶环或一2、4或5-嘧啶环，该环可视情况经取代；R2代表一苯环或一萘环，该等环可视情况经取代；R3代表一氢原子、一C1-6烷基或一卤原子；m代表1至4；n代表0至3；p代表0至2；q代表0至2，p+q小于4。本发明亦关于一种包含该衍生物或或其盐作为活性成份之药物，其系用于预防及/或治疗由GSK3β异常活性(abnormal activity)所引起之神经退化性疾病，如阿兹海默病。 The invention relates to a dihydrospiro-[cycloalkyl]-pyrimidone derivative represented by formula (I) or a salt thereof: wherein: X represents two hydrogen atoms, a sulfur atom, an oxygen atom or a C1-2 alkyl group and a hydrogen atom; Y represents a bond, a carbonyl group, a methylene group optionally substituted; R1 represents a 2, 3 or 4-pyridine ring or a 2, 4 or 5-pyrimidine ring, the ring being optionally substituted; R2 represents a benzene ring or a naphthalene ring; the rings being optionally substituted; R3 represents a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group or a halogen atom; m represents 1 to 4 n represent 0 to 3 p represents 0 to 2 q represents 0 to 2, p+ q being inferior to 4. The invention relates also to a medicament comprising the said derivative or a salt thereof as an active ingredient which is used for preventive and/or therapeutic treatment of a neurodegenerative disease caused by abnormal activity of GSK3β, such as Alzheimer disease. 【创作特点】本发明之一目标系提供用作一种药物之活性成份的化合物，该药物系用于预防及/或治疗由GSK3β异常活性所引起之疾病，特定言之系用于预防及/或治疗神经退化性疾病。更详言之，该目标系提供用作一种药物之活性成份的新颖化合物，该药物能预防及/或治疗诸如阿兹海默病之神经退化性疾病。因此，本发明之发明者已识别可抑制GSK3β活性的化合物。结果发现下式(I)所代表之化合物具有所要之活性且其用作预防及/或治疗上述疾病之药物的活性成份。因此，本发明提供式(I)所代表之二氢螺-[环烷基]-嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶合物或其水合物：其中：X代表两个氢原子、一个硫原子、一个氧原子或一个C1-2烷基与一氢原子；Y代表一个键、一个羰基、一个亚甲基，该亚甲基可视情况由C1-6烷基、羟基、C1-4烷氧基、C1-2全卤代烷基或胺基中选出之一个或两个基团来取代；R1代表一个2、3或4-吡啶环或一个2、4或5-嘧啶环，其中该环可视情况以C1-4烷基、C1-4烷氧基或一卤原子来取代；R2代表一个苯环或一个萘环，该等环可视情况由下列基团中选出之1至4个取代基来取代：C1-6烷基、亚甲二氧基、卤原子、C1-2全卤代烷基，C1-3卤代烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、胺基、C1-5单烷基胺基或C2-10二烷基胺基；R3代表一个氢原子、一个C1-6烷基或一个卤原子；m代表1至4；n代表0至3；p代表0至2；且q代表0至2，p+q小于4。根据本发明之另一态样，提供了一种包含由下列各物组成之群中选出作为活性成份物质的药物：式(I)所代表之嘧啶酮衍生物及其生理学上可接受之盐，及其溶合物及其水合物。作为该药物之较佳实施例，此处提供一种用于预防及/或治疗由GSK3β异常活性所引起之疾病的上述药物，且提供用于预防及/或治疗神经退化性疾病及另外其他如下之疾病的上述药物：非胰岛素依赖性糖尿病(如II型糖尿病)及肥胖，躁郁症；精神分裂症；秃发；癌症，诸如乳癌、非小细胞型肺癌、甲状腺癌、T或B细胞白血病及若干由病毒所诱发之肿瘤。作为本发明之另一较佳实施例，此处提供上述药物，其中该等疾病为神经退化性疾病且其由下列疾病组成之群中选出：阿兹海默病、帕金森病、滔蛋白病变(例如额颞叶型痴呆、皮质基底核退化症、匹克氏病、进行性核上眼神经麻痹症)及其它痴呆，包括血管性痴呆；急性中风及其它跌打损伤；脑血管意外(如与年龄相关之黄斑部退化)；脑与嵴髓外伤；周边神经病变；视网膜病及青光眼，且提供医药组合物形式之上述药物，该医药组合物包含作为活性成份之上述物质连同一种或多种医药添加剂。本发明进一步提供抑制GSK3β活性之抑制剂，其包含由下列各物组成之群中选出作为活性成份之物质：式(I)所代表之二氢螺-[环烷基]-嘧啶酮衍生物或其盐，及其溶合物及其水合物。根据本发明又一态样，提供一种用于预防及/或治疗GSK3β异常活性所引起之神经退化性疾病的方法，其步骤为对病人投于预防及/或治疗有效量之由下列各物组成之群中选出之物质：式(I)之二氢螺-[环烷基]-嘧啶酮衍生物及其生理学上可接受之盐，及其溶合物及其水合物；且提供由下列各物之群中选出之用于制造上述药物之物质的用途：式(I)之二氢螺-[环烷基]-嘧啶酮衍生物及其生理学上可接受之盐，及其溶合物及其水合物。此处所使用之C1-6烷基代表一具有一至六个碳原子的直链或支链烷基，例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1,1-二甲基丙基、正已基、异己基，及其类似物；C1-4烷氧基代表具有一至四个碳原子的烷氧基，例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、第二异丁氧基、第三异丁氧基，及其类似物；卤原子代表氟、氯、溴或碘原子；C1-2全卤代烷基代表一其中所有氢原子都经卤原子取代的烷基，例如：CF3或C2F5；C1-3卤代烷基代表一其中至少一个氢原子经卤原子取代的烷基；C1-5单烷胺基代表有一经一个C1-6烷基取代之胺基，例如：甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基、异丁胺基、第三丁胺基、戊胺基及异戊胺基；C2-10二烷基胺基代表一经两个C1-5烷基取代之胺基，例如：二甲胺基、乙基甲胺基、二乙胺基、甲基丙胺基及二异丙胺基；一脱离基L代表一易于分裂(cleaved)及取代之基团，该基团可为(例如)甲苯磺酰基、甲磺酰基、溴化物(bromide)，及其类似物。上式(I)所代表之化合物可形成盐。当存在一个酸性基团时，该盐之实例包括诸如锂、钠、钾、之碱金属及诸如镁及钙之碱土金属的盐；氨之盐及胺，诸如甲胺、二甲胺、三甲胺、二环已胺、参(羟甲基)胺基甲烷、N,N-双(羟乙基)哌嗪、2-胺基-2-甲基-1-丙醇、乙醇胺、N-甲基葡糖胺及L-葡糖胺；或与诸如赖胺酸、δ-羟基赖胺酸及精胺酸之碱性氨基酸形成的盐。借由此项技术中熟知的标准进程来制备该等酸性化合物之碱加成盐。当存在一个碱性基团时，实例包括：与下列无机酸形成的盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸的样品；与下列有机酸形成的盐，诸如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、苹果酸、草酸、丁二酸、柠檬酸、安息香酸、扁桃酸、肉桂酸、乳酸、乙醇酸、葡糖醛酸、抗坏血酸、烟碱酸及水杨酸；或与诸如天冬胺酸及谷胺酸所形成之酸性氨基酸盐。碱性化合物之酸加成盐可借由此项技术中所熟知之标准进程来制备，该进程包括(但不限于)将游离碱溶解于包含适宜酸之含水醇溶液中，且借由蒸发溶液来分离盐；或借由将游离碱与有机溶剂中之酸反应来分离该盐，在该状况下盐直接分离；或与第二有机溶剂沈淀；或者借由浓缩溶液来获得。用于制备酸加成盐的酸较佳包括彼等在与游离碱组合时产生医药学上可接受之盐的酸，意即，医药剂量之该等盐中的阴离子对动物有机体相对无害，因此游离碱中固有之有利特性不会被阴离子的副作用所抵消。尽管碱性化合物之医药上可接受的盐为较佳，但所有酸加成盐都在本发明之范畴内。除上式(I)所代表之二氢螺-[环烷基]-嘧啶酮衍生物或其盐之外，其溶合物及其水合物亦在本发明之范畴内。上式(I)所代表之二氢螺-[环烷基]-嘧啶酮衍生物可具有一个或多个不对称碳原子。就该等不对称碳原子之三維化学而言，其可以(R)组态与(S)组态两者中之任一者独立存在，且该衍生物可以诸如光学异构体或非映射异构体之三維异构体的形式存在。任何纯形式之三維异构体，三維异构体之任何混合物、消旋体及其类似物均在本发明之范畴内。

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