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    • 6. 发明公开
    • 매우 높은 피부 및 막 침투율을 가지는 NSAIA 약물전구체 및 이들의 새로운 의약적 용도
    • 非甾醇类药物非常高的皮肤和膜渗透率及其新药用途
    • KR1020150058566A
    • 2015-05-28
    • KR1020157012621
    • 2007-06-04
    • 테크필즈 인크위, 충시
    • 위,충시쉬,리나
    • C07D209/32C07D231/12A61K31/44
    • C07D513/04C07D205/04C07D211/22C07D295/088C07D401/12C07D403/12C07D405/12C07D409/12C07D413/12C07D417/12C07D487/04C07D491/052
    • 일반식 (1, 2a, 2b, 2c, 또는 2d) 구조 1, 2a, 2b, 2c 또는 2d의새로운양전하성 NSAIA 약물전구체가설계되고합성되었다.구조 1 상기일반식 (1, 2a, 2b, 2c, 또는 2d) "구조 1, 2a, 2b, 2c, 또는 2d" 화합물들은 NSAIA의금속염, 유기염기염또는고정화염기염및 적합한할라이드화합물과반응하여제조될수 있다. 양전하의아미노그룹들은약물의수용해도를크게높인다. 이들약물전구체아미노그룹의양전하는막의인산염머리그룹의음전화와결합될것이다. 따라서, 막또는피부외부의국부적농도는매우높아서이들약물전구체들은고농도영역에서저농도영역으로통과하기용이할것이다. 이러한결합은막을약간교란시킬것이며약물전구체의친유성부분을위한약간의공간을만들수 있다. 막분자들이움직일때, 막은약물전구체결합으로약한균열된다. 이로써약물전구체는막 내부로삽입된다. pH 7.4에서, 아미노그룹의약 99%만이양성자화된다. 아미노그룹이양성자화되지않을때, 약물전구체의아미노그룹및 막의인산염머리그룹사이결합은끊어지고, 약물전구체는막으로완전히진입될것이다. 약물전구체의아미노그룹이막의다른측으로들어가고따라서양성자화되고, 이후약물이반-액상농축수용액또는현탁액인세포질내로끌려들어온다. 이들약물전구체는즉 당뇨병 (I 및/또는 II 타입), 비정상적혈당및 혈액지질수준, 뇌졸증, 심근경색, 및기타심혈관계질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 및기타신경변성질환, 건선, 원판상홍반루푸스, 전신홍반루푸스 (SLE), 자가면역성간염, 피부경화증, 쇼그렌증후군, 류마티스관절염, 다발근육염, 피부경화증, 하시모토갑상선염, 연소성당뇨병, 애디슨병, 백반증, 악성빈혈, 사구체신염, 및폐섬유증, 다발경화증(MS), 크론병, 및기타자가면역성질환, 근육위축성측삭경화증(ALS), 눈인두근육퇴행위축증(OPMS), 근육긴장퇴행위축증(MD), 뒤시엔느근위축증(DMD), 다발근육염 (PM), 피부근육염(DM), 봉입체근염 (IBM), 및기타근육질환, 치핵, 염증성치핵, 조사후 (인공)직장염, 만성궤양성대장염, 선염, 기타염증성항문직장병태, 및항문소양증, 전립선염, 전립선방광염, 정맥류, 자가면역성간염, 자가면역성신장염, 결장-직장염, 장염, 정맥염, 혈관염, 및기타염증, 피부암, 유방암, 결장-직장암, 구강암, 폐및 기타호흡계통암, 자궁암, 생식기관암, 비뇨기관암, 백혈병, 및기타혈액및 림프조직암 및기타암, 흉터, 혈관성피부병변, 모반, 점(모반), 피부연성섬유종, 노화점(간반점), 및기타피부장애를치료하고예방함에유용하다. 이들약물전구체는피부침투기제보조없이경피투여될수 있다.
    • 7. 发明公开
    • 매우 높은 피부 및 막 침투율을 가지는 NSAIA 약물전구체 및 이들의 새로운 의약적 용도
    • 非甾醇类药物非常高的皮肤和膜渗透率及其新药用途
    • KR1020100040808A
    • 2010-04-21
    • KR1020097027447
    • 2007-06-04
    • 테크필즈 인크위, 충시
    • 위,충시쉬,리나
    • C07D209/32C07D231/12A61K31/44A61P3/00
    • C07D513/04C07D205/04C07D211/22C07D295/088C07D401/12C07D403/12C07D405/12C07D409/12C07D413/12C07D417/12C07D487/04C07D491/052
    • The novel positively charged pro-drugs of NSAIAs in the general formulas (1, 2a, 2b, 2c, or 2d) ''Structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d'' were designed and synthesized. The compounds of the general formulas (1, 2a, 2b, 2c, or 2d) ''Structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d'' indicated above can be prepared from metal salts, organic base salts, or immobilized base salts of NSAIAs with suitable halide compounds. The positively charged amino groups in the pro-drugs in this invention largely increase the solubility of the drugs in water and will bond to the negative charge on the phosphate head group of membrane. Thus, the local concentration of the outside of the membrane or skin will be very high and will facilitate the passage of these pro-drugs from a region of high concentration to a region of low concentration. This bonding will disturb the membrane a little bit and may make some room for the lipophilic portion of the pro-drug. When the molecules of membrane move, the membrane may ''crack'' a little bit due to the bonding of the pro-drug. This will let the pro-drug insert into the membrane. At pH 7.4, only about 99% of the amino group is protonated. W hen the amino group is not protonated, the bonding between the amino group of the pro-drug and the phosphate head group of the membrane will disassociate, and the pro-drug will enter the membrane completely. When the amino group of the pro-drug flips to the other side of the membrane and thus becomes protonated, then the pro-drug is pulled into the cytosol, a semi-liquid concentrated aqueous solution or suspension. These pro-drugs can be used for treating and preventing diabetes (type I or/and type II), abnormal blood glucose and lipid levels, stroke, heart attack, and other heart and vascular diseases Alzheimer's diseases, Parkinson's diseases and other neurodegenerative diseases, psoriasis, discoid lupus erythematosus, systemic lupus erythematosus (SLE), autoimmune hepatitis, multiple sclerosis (MS), and other autoimmune diseases, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), oculopharyngeal muscular dystrophy (OPMD), and other muscle disorders, inflamed hemorrhoids, cryptitis, other inflammatory conditions of the anorectum, and pruritus ani, prostatitis, prostatocystitis, varicose veins, autoimmune liver inflammation, autoimmune kidney inflammation, vein inflammation and other inflammations, skin cancers, breast cancer, colon-rectum cancer, oral cancer, and other cancers, scars, abnormal vascular skin lesions, birthmarks, moles (nevi), skin tags, aging spots (liver spots), and other skin disorders. These pro-drugs can be administered transdermally without the help of skin penetration enhancers.
    • 设计并合成了通式(1,2a,2b,2c或2d)“结构1,2a,2b,2c或2d”中NSAIA的新型带正电荷的前药。 上述通式(1,2a,2b,2c或2d)“结构1,2a,2b,2c或2d”的化合物可以由金属盐,有机碱盐或固定的碱盐 的NSAIAs与合适的卤化物。 本发明前药中的带正电荷的氨基大大增加了药物在水中的溶解度,并且将与磷酸盐头基上的负电荷结合。 因此,膜或皮肤外部的局部浓度将非常高,并且将促进这些前药从高浓度区域到低浓度区域的通过。 这种粘合会稍微干扰膜,并且可能为亲药的亲油部分留下一些空间。 当膜的分子移动时,由于前药的结合,膜可能会“破裂”一点。 这将使前药插入膜中。 在pH 7.4时,只有约99%的氨基被质子化。 当氨基不被质子化时,前药的氨基与膜的磷酸盐头基之间的键合将脱离,并且前药将完全进入膜。 当前药的氨基转移到膜的另一侧,从而变质子化时,将前药拉入胞质溶胶,半液体浓缩水溶液或悬浮液中。 这些前药可用于治疗和预防糖尿病(I型或/和II型),异常血糖和脂质水平,中风,心脏病发作及其他心脏和血管疾病阿尔茨海默氏病,帕金森病和其他神经退行性疾病, 银屑病,盘状红斑狼疮,系统性红斑狼疮(SLE),自身免疫性肝炎,多发性硬化症(MS)和其他自身免疫性疾病,肌萎缩性侧索硬化症(ALS),眼眶肌营养不良(OPMD)等肌肉疾病,发炎性痔疮,隐窝炎 ,肛门直肠炎的其他炎性病症,an疮,前列腺炎,前列腺炎,静脉曲张,自身免疫性肝炎,自身免疫性肾炎,静脉炎症等炎症,皮肤癌,乳腺癌,结肠直肠癌,口腔癌等癌症 ,疤痕,异常血管皮肤病变,胎记,痣(痣),皮肤标签,老化斑点(肝斑)和其他皮肤病症。 这些前药可以透皮给药,无需皮肤渗透促进剂的帮助。
    • 9. 发明授权
    • 매우 높은 피부 및 막 침투율을 가지는 비스테로이드성 소염제(NSAIA) 약물전구체 및 이들의 새로운 의약적 용도
    • 非甾体抗炎药(NSAIA)具有非常高的皮肤和膜渗透性的药物前体及其新药用途
    • KR101853971B1
    • 2018-05-02
    • KR1020097027447
    • 2007-06-04
    • 테크필즈 인크위, 충시
    • 위,충시쉬,리나
    • C07D209/32C07D231/12A61K31/44A61P3/00
    • C07D513/04C07D205/04C07D211/22C07D295/088C07D401/12C07D403/12C07D405/12C07D409/12C07D413/12C07D417/12C07D487/04C07D491/052
    • 일반식 (1, 2a, 2b, 2c, 또는 2d) 구조 1, 2a, 2b, 2c 또는 2d의새로운양전하성 NSAIA 약물전구체가설계되고합성되었다. 구조 1 상기일반식 (1, 2a, 2b, 2c, 또는 2d) "구조 1, 2a, 2b, 2c, 또는 2d" 화합물들은 NSAIA의금속염, 유기염기염또는고정화염기염및 적합한할라이드화합물과반응하여제조될수 있다. 양전하의아미노그룹들은약물의수용해도를크게높인다. 이들약물전구체아미노그룹의양전하는막의인산염머리그룹의음전화와결합될것이다. 따라서, 막또는피부외부의국부적농도는매우높아서이들약물전구체들은고농도영역에서저농도영역으로통과하기용이할것이다. 이러한결합은막을약간교란시킬것이며약물전구체의친유성부분을위한약간의공간을만들수 있다. 막분자들이움직일때, 막은약물전구체결합으로약한균열된다. 이로써약물전구체는막 내부로삽입된다. pH 7.4에서, 아미노그룹의약 99%만이양성자화된다. 아미노그룹이양성자화되지않을때, 약물전구체의아미노그룹및 막의인산염머리그룹사이결합은끊어지고, 약물전구체는막으로완전히진입될것이다. 약물전구체의아미노그룹이막의다른측으로들어가고따라서양성자화되고, 이후약물이반-액상농축수용액또는현탁액인세포질내로끌려들어온다. 이들약물전구체는즉 당뇨병 (I 및/또는 II 타입), 비정상적혈당및 혈액지질수준, 뇌졸증, 심근경색, 및기타심혈관계질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 및기타신경변성질환, 건선, 원판상홍반루푸스, 전신홍반루푸스 (SLE), 자가면역성간염, 피부경화증, 쇼그렌증후군, 류마티스관절염, 다발근육염, 피부경화증, 하시모토갑상선염, 연소성당뇨병, 애디슨병, 백반증, 악성빈혈, 사구체신염, 및폐섬유증, 다발경화증(MS), 크론병, 및기타자가면역성질환, 근육위축성측삭경화증(ALS), 눈인두근육퇴행위축증(OPMS), 근육긴장퇴행위축증(MD), 뒤시엔느근위축증(DMD), 다발근육염 (PM), 피부근육염(DM), 봉입체근염 (IBM), 및기타근육질환, 치핵, 염증성치핵, 조사후 (인공)직장염, 만성궤양성대장염, 선염, 기타염증성항문직장병태, 및항문소양증, 전립선염, 전립선방광염, 정맥류, 자가면역성간염, 자가면역성신장염, 결장-직장염, 장염, 정맥염, 혈관염, 및기타염증, 피부암, 유방암, 결장-직장암, 구강암, 폐및 기타호흡계통암, 자궁암, 생식기관암, 비뇨기관암, 백혈병, 및기타혈액및 림프조직암 및기타암, 흉터, 혈관성피부병변, 모반, 점(모반), 피부연성섬유종, 노화점(간반점), 및기타피부장애를치료하고예방함에유용하다. 이들약물전구체는피부침투기제보조없이경피투여될수 있다.