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9. 发明专利

ES2904773T3 Compuestos de diazaindol 未知
公开(公告)号：ES2904773T3
公开(公告)日：2022-04-06
申请号：ES18830674
申请日：2018-12-18
申请人： SQUIBB BRISTOL MYERS CO
发明人： DYCKMAN ALARIC J , DODD DHARMPAL S , MUSSARI CHRISTOPHER P , WHITELEY BRIAN K , KUMAR SREEKANTHA RATNA , RAMACHANDRA REDDY ANUPAMA KANDHI
IPC分类号： C07D487/04 , A61K31/5025 , A61P37/00 , C07D519/00
摘要： Un compuesto de Fórmula (I) **(Ver fórmula)** N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que: X es CR5 o N; Y es CR5 o N; Z es CR5 o N; siempre que uno de X, Y y Z sea CR5 y los dos restantes de X, Y y Z sean N; G es: (i) **(Ver fórmula)** (ii) **(Ver fórmula)** (iii) **(Ver fórmula)** (iv) un anillo heterocíclico de 9 elementos seleccionado a partir de: **(Ver fórmula)** (v) anillo heterocíclico de 10 elementos seleccionado a partir de: **(Ver fórmula)** A es: (i) -O-L1-R6; (ii) -NR7R8; (iii) -L2-C(O)NR9R10; (iv) -(CRxRx)1-3R11, aminoalquilo C1-3, -(CRxRx)1-3NRxC(O)R11, -(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2(piperidinilo), - (CRxRx)1-2NRxC(O)O(CH2)1-2(piperidinilo) o -(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx; (v) -CRxR12R13, en donde R12 y R13 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cíclico seleccionado a partir de azabiciclo[4.1.1]octanilo, azepanilo, azetidinilo, cicloalquilo C3-7, diazepanilo, diazaespiro[4.5]decanonilo, morfolinilo, octahidrociclopenta[c]pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo y quinuclidinilo, cada uno sustituido con cero a 4 R12a; (vi) -CRx=CRx(piperidinilo); o (vii) un grupo aromático seleccionado a partir de [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazolilo, indazolilo, isoquinolinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, fenilo, pirazinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinonilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazinilo, tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo, tetrahidrotieno[2,3-c]piridinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiooxadiazolilo y triazolilo, cada uno sustituido con cero a 2 R14a y cero a 3 R14b; L1 es un enlace, -(CRxRx)1-2-, -(CRxRx)1-2CRx(OH)-, -(CRxRx)1-2O-, -CRxRxC(O)-, -CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-, - CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4- o -CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4-; L2 es un enlace o -(CRxRx)1-3-; R1 es H, Cl, -CN, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, hidroxi-fluoroalquilo C1-3, -CRv=CH2, cicloalquilo C3-6, -CH2(cicloalquilo C3-6), -C(O)O(alquilo C1-3) o tetrahidropiranilo; cada R2 es independientemente halo, -CN, -OH, -NO2, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-2, cianoalquilo C1-2, hidroxialquilo C1-3, aminoalquilo C1-3, -O(CH2)1-2OH, -(CH2)0-4O(alquilo C1-4), fluoroalcoxi C1-3, -(CH2)1-4O(alquilo C1-3), -O(CH2)1-2OC(O)(alquilo C1-3), -O(CH2)1-2NRxRx, -C(O)O(alquilo C1-3), -(CH2)0-2C(O)NRyRy, - C(O)NRx(hidroxialquilo C1-5), -C(O)NRx(alcoxialquilo C2-6), -C(O)NRx(cicloalquilo C3-6), -NRyRy, -NRy(fluoroalquilo C1-3), -NRy(hidroxialquilo C1-4), -NRxCH2(fenilo), -NRxS(O)2(cicloalquilo C3-6), -NRxC(O)(alquilo C1-3), - NRxCH2(cicloalquilo C3-6), -(CH2)0-2S(O)2(alquilo C1-3), -(CH2)0-2(cicloalquilo C3-6), -(CH2)0-2(fenilo), morfolinilo, dioxotiomorfolinilo, dimetilpirazolilo, metilpiperidinilo, metilpiperazinilo, amino-oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo o - C(O)(tiazolilo); R2a es alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-3, -(CH2)0-4O(alquilo C1-3), cicloalquilo C3- 6, -(CH2)1-3C(O)NRxRx, -CH2(cicloalquilo C3-6), -CH2(fenilo), tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o fenilo; cada R2b es independientemente H, halo, -CN, -NRxRx, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3, -(CH2)0-2O(alquilo C1-3), -(CH2)0-3C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(cicloalquilo C3-6), -C(O)O(alquilo C1-3), - C(O)NRx(alquilo C1-3), -CRx=CRxRx o -CRx=CH(cicloalquilo C3-6); R2c es R2a o R2b; R2d es R2a o R2b; siempre que uno de R2c y R2d sea R2a y el otro de R2c y R2 sea R2b; R5 es H, F, Cl, -CN, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-2 o -OCH3; R6 es: (i) -CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-3OH, -CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2NRxRx o -CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2CHFCRxRxOH; o (ii) azabiciclo[3.2.1]octanilo, azaespiro[5.5]undecanilo, azetidinilo, cicloalquilo C3-6, diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, diazaespiro[3.5]nonanilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, octahidrociclopenta[c]pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o quinuclidinilo, cada uno sustituido con cero a 3 R6a; cada R6a es independientemente F, Cl, -OH, -CN, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-6, -(CH2)1- 2O(alquilo C1-3), -NRxRx, -(CH2)1-2NRxRx, -(CRxRx)1-2S(O)2(alquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRxRx, -C(O)(CRxRx)1- 2NRxRx, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, isobutilpiperidinilo, piperazinilo o -O(piperidinilo); R7 es: (i) R7a, -CH2R7a, -C(O)R7a, -C(O)CH(NH2)R7a, -C(O)(CH2)1-3NH2, -C(O)CH(NH2)(alquilo C1-4), - C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH, -C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2 o -C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH2; o (ii) cicloalquilo C3-6 sustituido con un sustituyente seleccionado a partir de -NRx(CH2)2-3NRyRy, - NRx(metilpiperidinilo), -NRx(CH2)2-3(morfolinilo), dimetilamino piperidinilo y piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado a partir de alquilo C1-4, -C(O)CH3, -(CH2)1-2OCH3, -CH2(metilfenilo), -(CH2)2- 3(pirrolidinilo), cicloalquilo C3-6, piridinilo y metilpiperidinilo; R7a es azaespiro[3.5]nonanilo, cicloalquilo C3-6, diazaespiro[3.5]nonanilo, diazaespiro[5.5]undecanilo, diazepanonilo, diazepanilo, morfolinilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo o pirrolilo, cada uno sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado a partir de alquilo C1-3, -NH2, metilpiperidinilo, metilpirrolidinilo, -OCH2CH2(pirrolidinilo) y -OCH2CH2NHCH2CH3; y cero a 4 sustituyentes seleccionado a partir de -CH3; R7b es: (i) alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-3, -(CH2)2-3CºCH, -(CH2)1-2O(alquilo C1-2), -(CH2)1-2S(O)2(alquilo C1-2), -(CH2)0- 3NRxRy, -CH2C(O)NRxRx, -NRx(hidroxialquilo C1-4), -NRy(cianoalquilo C1-2), -NRx(fluoroalquilo C1-2), - NRx(hidroxifluoroalquilo C2-4), -NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx, -NRx(CH2)1-3NRxRx, -NRxCH2CH2NRxRx, - NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx, -O(CH2)1-3NRxRx, -C(O)CH2NRxRx, -(CH2)1-2R7d, -NHR7d, -NH(CH2)1-2R7d o -OR7d; o (ii) azepanilo, azetidinilo, diazepanilo, dioxotiomorfolinilo, morfolinilo, oxaazaespiro[3.3]heptanilo, oxetanilo, piperazinonilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo o tetrahidroisoquinolinilo, cada uno sustituido con cero a 1 R8a y cero a 3 R8b; cada R7c es independientemente F, -CH3 o -CH2CN; cada R7c es independientemente F, Cl, -CN, alquilo C1-2, -CF3 o -CH2CN; R7d es azaespiro[3.5]nonanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cicloalquilo C3-6, morfolinilo, oxetanilo, fenilo, piperidinilo, pirazolilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, cada uno sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado a partir de alquilo C1-3, -NRxRx, -C(O)CH3, metilpiperidinilo, metilpirrolidinilo, tetrametilpiperidinilo, - OCH2CH2(pirrolidinilo) y -OCH2CH2NHCH2CH3; y cero a 4 sustituyentes seleccionado a partir de -CH3; R8 es H o alquilo C1-3; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado a partir de azetidinilo, diazepanonilo, diazepanilo, diazaespiro[3.5]nonanilo, diazaespiro[5.5]undecanilo, imidazolilo, imidazolidinonilo, octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo y pirrolilo, en donde dicho anillo heterocíclico está sustituido con cero a 1 R7b y cero a 2 R7c; R8a es -OH, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, -(CH2)1-2O(alquilo C1-3), -C(O)(alquilo C1-3), -(CH2)1- 2(cicloalquilo C3-6), -(CH2)1-3(metilfenilo), -(CH2)1-3(pirrolidinilo), -(CH2)1-3(metilpirazolilo), -(CH2)1-3(tiofenilo), - NRxRx, cicloalquilo C3-6, metilpiperidinilo, piridinilo o pirimidinilo; cada R8b es independientemente F, Cl, -CN, alquilo C1-3 o -CF3; R9 es alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxifluoroalquilo C1-6, aminoalquilo C1-3, -(CH2)1-2O(alquilo C1-3), -(CH2)1- 3NRxRx, -(CH2)1-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-3S(O)2OH, --(CRxRx)1-3NRxS(O)2(alquilo C1-2) o -(CH2)0-3R9a; R9a es cicloalquilo C3-7, furanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, quinuclidinilo, tiazolilo u octahidrociclopenta[c]pirrolilo, cada uno sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de F, Cl, -OH, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-3, hidroxifluoroalquilo C1-3, aminoalquilo C1-3, -NRyRy, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo; R10 es H, alquilo C1-4, -(CH2)1-3O(alquilo C1-2) o cicloalquilo C3-6; o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado a partir de azabiciclo[3.1.1]heptanilo, azaespiro[5.5]undecanilo, diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, diazabiciclo[3.1.1]heptanilo, diazabiciclo[3.2.0]heptanilo, diazaespiro[3.5]nonanilo, diazaespiro[4.4]nonanilo, diazaespiro[4.5]decanilo, diazepanilo, indolinilo, morfolinilo, octahidropirrolo[3,4-c] pirrolilo, piperazinonilo, piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, cada uno sustituido con cero a 3 R10a; cada R10a es independientemente alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, -(CH2)1-3O(alquilo C1-3), -(CH2)1-3NRxRx, -(CH2)1- 2C(O)NRxRx, -(CH2)1-2(metiltriazolilo), -CH2CH2(fenilo), -CH2CH2(morfolinilo), -C(O)(alquilo C1-2), -C(O)NRyRy, - C(O)CH2NRyRy, -NRyRy, -NHC(O)(alquilo C1-3), -C(O)(furanilo), -O(piperidinilo), - C(O)CH2(dietilcarbamoilpiperidinilo), metilpiperazinilo, piperidinilo, metilpiperidinilo, dietilcarbamoilpiperidinilo, isopropilpiperidinilo, piridinilo, trifluorometilpiridinilo, pirimidinilo o dihidrobenzo[d]imidazolonilo; R11 es azetidinilo, azaespiro[3.5]nonanilo, dioxidotiomorfolinilo, hexahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo o pirrolidinilo, cada uno sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, -CN, alquilo C1-4, aminoalquilo C1-3, -(CH2)1-2(fenilo), -C(O)CH2NRxRx, hidroxialquilo C1-5, -(CH2)1-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-2S(O)2(alquilo C1-3), -(CH2)1-2S(O)(alquilo C1-3), oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo; cada R12a es independientemente F, Cl, -OH, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-6, - (CH2)1-2O(alquilo C1-3), -(CH2)1-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-2S(O)2(alquilo C1-2), -(CH2)1-2NRxHS(O)2(alquilo C1-2), -(CH2)1- 2NRxRx, alcoxi C1-3, -NRyRy, -NRx(fluoroalquilo C1-4), -NRx(cianoalquilo C1-2), -NRxCH2NRxRx, -NRx(hidroxialquilo C1-4), -NRx(CRxRxCRxRx)O(alquilo C1-3), -NRx(CH2C(O)NRxRx), -NRx(alcoxi C1-3), -NRxCH2CH2S(O)2(alquilo C1-2), -NRxC(O)CH3, -NRxC(O)(fluoroalquilo C1-2), -NRxC(O)CRxRxNRxRx, -NRxC(O)CH2NRyRy, - NRxC(O)CH2NRx(hidroxialquilo C1-4), -NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx, -NRxS(O)2(alquilo C1-2), -C(O)(alquilo C1-5), - C(O)(CH2)1-3O(alquilo C1-2), -C(O)CRxRxNRyRy, R12b, -CRxRxR12b, -C(O)R12b, -C(O)CRxRxNRxR12b, -C(O)NRxR12b, -NRxC(O)CRxRxR12b, -NRxR12b, -NRxCRxRxR12b, -N(CH2CN)R12b, -NRxC(O)CRxRxNRxR12b, - NRxC(O)CRxRxNRxCH2R12b, -NRxCRxRxC(O)NRxR12b o -OR12b; o dos R12a y el átomo de carbono al cual están unidos forman C=O; R12b es azetidinilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cicloalquilo C3-6, diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, dioxolanilo, dioxidotetrahidrotiopiranilo, dioxidotiomorfolinilo, imidazolilo, morfolinilo, octahidrociclopenta[c]pirrolilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, oxaazaespiro[3.3]heptanilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperazinonilo, piperidinilo, piridinilo, pirrolidinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o triazolilo, cada uno sustituido con cero a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de F, Cl, -OH, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, aminoalquilo C1-3, alcoxi C1-4, -(CH2)1-2O(alquilo C1-3), -NRxRx, -C(O)NRxRx y -CRxRxS(O)2(alquilo C1-3); cada R14a es independientemente: (i) H, halo, -OH, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-23, hidroxialquilo C1-4, -(CH2)0-2O(alquilo C1-3), -CRxRxNRyRy, - CRxRxNRx(cianoalquilo C1-3), -CRxRxNRx((CH2)1-2O(alquilo C1-2)), -CRxRxN((CH2)1-2OCH3)2, - CRxRxNRx(CH2CºCRx), -CRxRxNRx(CH2)1-3NRxRx, -(CRxRx)1-3CRxRxNRxRx, -CRx(NH2)(CH2)1-4NRxRx, - CRxRxNRx(CH2)1-2O(alquilo C1-3), -CRxRxNRx(CH2)1-2O(CH2)1-2OH, -CRxRxNRx(CH2)1-3S(O)2OH, - CRxRxC(O)NRxRx, -NRxRy, -NRx(CH2)1-3NRxRx, -NRxC(O)(alquilo C1-3), -NRxC(O)(fluoroalquilo C1-3), - NRxC(O)O(alquilo C1-3), -NRxC(O)(CH2)1-3NRxRx, -NRxCH2C(O)CH2NRxRx, -C(O)(alquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)1- 3OH, -C(O)CRxRxNRxRx, -C(O)NRxRx, -C(O)NRx(cianoalquilo C1-2), -C(O)NRx(CRxRx)1-3NRxRx, - C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)1-3NRxRx, -C(O)NRx(CRxRx)1-2C(O)NRxRx, -C(O)NRx(CRxRx)1-3NRxC(O)(alquilo C1-2), - O(CRxRx)1-3NRxRx, -S(O)2NRxRx o -C(O)(CRxRx)1-2S(O)2(alquilo C1-2); (ii) 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, azaespiro[3.5]nonanilo, azetidinilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, ciclopentilo, ciclohexilo, diazepanilo, morfolinilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinonilo, quinolinilo, quinuclidinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiridinilo o tiazolidinilo, cada uno sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-2, hidroxialquilo C1-4, -NRxRx, -(CH2)1-2NRxRx, -C(O)(alquilo C1-2), -C(O)CH2NRxRx, -C(O)O(alquilo C1-3), - CH2C(O)NRxRx, cicloalquilo C3-6, -CH2(fenilo), -CH2(pirrolilo), -CH2(morfolinilo), -CH2(metilpiperazinilo), - CH2(tiofenilo), metilpiperidinilo, isobutilpiperidinilo y piridinilo; o (iii) -L3-R14c; cada R14b es F, Cl, -OH, -CH3 o -OCH3; R14c es adamantanilo, azepanilo, azetidinilo, cicloalquilo C3-7, diazepanilo, imidazolilo, indolilo, morfolinilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, fenilo, piperazinonilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolilo, triazolilo o tetrazolilo, cada uno sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado a partir de F, -OH, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-3, -NRxRy, -NRxC(O)CH3, -C(O)(alquilo C1-2), -C(O)NRxRx, -C(O)N(CH2CH3)2, - C(O)(tetrahidrofuranilo), -C(O)O(alquilo C1-2), -CH2C(O)NRxRy, morfolinilo, metilpiperidinilo, pirazinilo, piridinilo y pirrolidinilo; L3 es -(CRxRx)1-3-, -CH(NH2)-, -CRxRxNRx-, -C(O)-, -C(O)NRx(CH2)0-4-, -NRx-, -NRxC(O)-, -NRxCH2-, - NRxCH2C(O)- o -O(CH2)0-2-; Rv es H, alquilo C1-2 o fluoroalquilo C1-2; cada Rx es independientemente H o -CH3; cada Ry es independientemente H o alquilo C1-6; y p es cero, 1, 2, 3 o 4.

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