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58. 发明专利

ES2909190T3 Combinaciones que comprenden derivados de 5-fenoxi-3H-pirimidin-4-ona y sus usos para la profilaxis o el tratamiento de la infección por VIH 未知
公开(公告)号：ES2909190T3
公开(公告)日：2022-05-05
申请号：ES19210167
申请日：2013-10-07
申请人： MERCK SHARP & DOHME
发明人： ARRINGTON KENNETH L , BURGEY CHRISTOPHER , GILFILLAN ROBERT , HAN YONGXIN , PATEL MEHUL , LI CHUN SING , LI YAOZONG , LUO YUNFU , XU JIAYI
IPC分类号： A61K31/513 , A61P31/18
摘要： Una combinación que comprende (i) un compuesto de Fórmula (Ia): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable, y (ii) uno o más agentes anti-VIH seleccionados entre agentes antivirales para VIH, inmunomoduladores y agentes antiinfecciosos, en la que: M es CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH(CH3), C(CH3)2 o C(O)N(RA); Z se selecciona entre el grupo que consiste en: piridazina, piridazinona, pirimidina, pirimidinona, pirazina, pirazinona, triazina y triazinona, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, hasta el número máximo permitido por la valencia, seleccionados entre R4 y R5; K1 y K2 son cada uno independientemente F, Br, Cl, OCHF2, CF3 o CN; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) H, (2) alquilo C1-6, (3) haloalquilo C1-6, (4) alquilo C1-6 sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente OH, O-alquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB o N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, (5) O-alquilo C1-6 en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, O-alquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, CN, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA o S(O)2N(RA)RB, (6) O-haloalquilo C1-6, (7) halógeno, (8) CN, (9) NO2, (10) N(RA)RB, (11) C(O)N(RA)RB, (12) C(O)RA, (13) C(O)-haloalquilo C1-6, (14) C(O)ORA, (15) OC(O)RA, (16) OC(O)N(RA)RB, (17) SRA, (18) S(O)RA, (19) S(O)2RA, (20) S(O)2N(RA)RB, (21) N(RA)S(O)2RB, (22) N(RA)S(O)2N(RA)RB, (23) N(RA)C(O)RB, (24) N(RA)C(O)N(RA)RB, (25) N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB, (26) N(RA)CO2RB, (27) N(RC)RD, (28) C(O)N(RC)RD, (29) OC(O)N(RC)RD, (30) S(O)2N(RC)RD, (31) N(RA)S(O)2N(RC)RD, (32) N(RA)C(O)N(RC)RD, (33) N(RA)C(O)-C(O)N(RC)RD, (34) CycA, (35) -O-CycA, (36) ArilA, o (37) HetA; R3 es H, alquilo C1-6, halógeno, CN, fluoroalquilo C1-6, OH, O-alquilo C1-6 o O-haloalquilo C1-6; cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre: (1) H, (2) alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, hasta el número máximo permitido por la valencia, seleccionados entre OH, O-alquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, CycB, ArilB y HetB, (3) haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes, hasta el número máximo permitido por la valencia, seleccionados entre OH, O-alquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, CycB, ArilB y HetB (4) O-alquilo C1-6 en el que la porción de alquilo está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes, hasta el número máximo permitido por la valencia, seleccionados entre OH, O-alquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, CycB, ArilB y HetB, (5) O-haloalquilo C1-6, opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes, hasta el número máximo permitido por la valencia, seleccionados entre OH, O-alquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, CycB, ArilB y HetB, (6) halógeno, (7) CN, (8) NO2, (9) N(RA)RB, (10) C(O)N(RA)RB, (11) C(O)RA, (12) C(O)-haloalquilo C1-6, (13) C(O)ORA, (14) OC(O)RA, (15) OC(O)N(RA)RB, (16) SRA, (17) S(O)RA, (18) S(O)2RA, (19) S(O)2N(RA)RB, (20) N(RA)S(O)2RB, (21) N(RA)S(O)2N(RA)RB, (22) N(RA)C(O)RB, (23) N(RA)C(O)N(RA)RB, (24) N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB, (25) N(RA)CO2RB, (26) N(RC)RD, (27) C(O)N(RC)RD, (28) OC(O)N(RC)RD, (29) S(O)2N(RC)RD, (30) N(RA)S(O)2N(RC)RD, (31) N(RA)C(O)N(RC)RD, (32) N(RA)C(O)-C(O)N(RC)RD, (33) OH, (34) CycB, (35) ArilB, (36) HetB, (37) -J-CycB, (38) -J-ArilB y (39) -J-HetB, o R4 y R5 en átomos adyacentes, pueden unirse junto con los átomos a los que están unidos para formar un CycC, ArilC o HetC condensados; CycA, CycB y CycC son independientemente un carbociclilo que es un cicloalquilo C3-8, un cicloalquenilo C5-8 o un sistema de anillo no aromático, saturado o insaturado, bicícico C7-12, en donde un anillo está condensado con o puenteado con el otro anillo; en donde el carbociclilo está opcionalmente sustituido con un total de 1 a 6 sustituyentes, en donde: (i) de cero a 6 sustituyentes son cada uno independientemente: (1) halógeno, (2) CN, (3) alquilo C1-6, (4) OH, (5) O-alquilo C1-6, (6) haloalquilo C1-6, (7) O-haloalquilo C1-6, (8) alquenilo C1-6 o (9) alquenilo C1-6 sustituido con CN, y (ii) de cero a 2 sustituyentes son cada uno independientemente: (1) CycQ, (2) ArilQ, (3) HetQ, (4) HetR, (5) J-CycQ, (6) J-ArilQ, (7) J-HetQ, (8) J-HetR, (9) alquilo C1-6 sustituido con CycQ, ArilQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-ArilQ, J-HetQ o J-HetR, (10) alquenilo C2-6 sustituido con CycQ, ArilQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-ArilQ, J-HetQ o J-HetR, o (11) alquinilo C2-6 sustituido con CycQ, ArilQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-ArilQ, J-HetQ o J-HetR; ArilA, ArilB y ArilC son independientemente arilo que está opcionalmente sustituido con un total de 1 a 8 sustituyentes, en donde: (i) de cero a 8 sustituyentes son cada uno independientemente: (1) alquilo C1-6, (2) haloalquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adicionales cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre OH, O-alquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB o N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, (3) alquilo C1-6 sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre OH, O-alquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB o N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, (4) alquenilo C2-6, (5) alquenilo C2-6 sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente OH, O- alquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB o N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, (6) alquinilo C2-6, (7) alquinilo C2-6 sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente OH, O- alquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB o N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, (8) O-alquilo C1-6, (9) O-haloalquilo C1-6, (10) OH, (11) halógeno, (12) CN, (13) NO2, (14) N(RA)RB, (15) C(O)N(RA)RB, (16) C(O)RA, (17) C(O)-haloalquilo C1-6, (18) C(O)ORA, (19) OC(O)N(RA)RB, (20) SRA,v (21) S(O)RA, (22) S(O)2RA, (23) S(O)2N(RA)RB, (24) N(RA)S(O)2RB, (25) N(RA)S(O)2N(RA)RB, (26) N(RA)C(O)RB, (27) N(RA)C(O)N(RA)RB, (28) N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB, o (29) N(RA)CO2RB, y (ii) de cero a 2 sustituyentes son cada uno independientemente: (1) CycQ, (2) ArilQ, (3) HetQ, (4) HetR, (5) J-CycQ, (6) J-ArilQ, (7) J-HetQ, (8) J-HetR, (9) alquilo C1-6 sustituido con CycQ, ArilQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-ArilQ, J-HetQ o J-HetR, (10) alquenilo C2-6 sustituido con CycQ, ArilQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-ArilQ, J-HetQ o J-HetR, o (11) alquinilo C2-6 sustituido con CycQ, ArilQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-ArilQ, J-HetQ o J-HetR; HetA, HetB y HetC son independientemente un heterociclilo o un heteroarilo que están opcionalmente sustituidos con un total de 1 a 8 sustituyentes, en donde: (i) de cero a 8 sustituyentes son cada uno independientemente: (1) alquilo C1-6, (2) haloalquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adicionales cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre OH, O-alquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB o N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, (3) alquilo C1-6 sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre OH, O-alquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB o N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, (4) alquenilo C2-6, (5) alquenilo C2-6 sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente OH, O- alquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB o N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, (6) alquinilo C2-6, (7) alquinilo C2-6 sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente OH, O- alquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB o N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, (8) O-alquilo C1-6, (9) O-haloalquilo C1-6, (10) OH, (11) oxo, (12) halógeno, (13) CN, (14) NO2, (15) N(RA)RB, (16) C(O)N(RA)RB, (17) C(O)RA, (18) C(O)-haloalquilo C1-6, (19) C(O)ORA, (20) OC(O)N(RA)RB, (21) SRA, (22) S(O)RA, (23) S(O)2RA, (24) S(O)2N(RA)RB, (25) N(RA)S(O)2RB, (26) N(RA)S(O)2N(RA)RB, (27) N(RA)C(O)RB, (28) N(RA)C(O)N(RA)RB, (29) N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB, o (30) N(RA)CO2RB, y (ii) de cero a 2 sustituyentes son cada uno independientemente: (1) CycQ, (2) ArilQ, (3) HetQ, (4) HetR, (5) J-CycQ, (6) J-ArilQ, (7) J-HetQ, (8) J-HetR, (9) alquilo C1-6 sustituido con CycQ, ArilQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-ArilQ, J-HetQ o J-HetR, (10) alquenilo C2-6 sustituido con CycQ, ArilQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-ArilQ, J-HetQ o J-HetR, o (11) alquinilo C2-6 sustituido con CycQ, ArilQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-ArilQ, J-HetQ o J-HetR; cada CycQ es independientemente cicloalquilo C3-8 o cicloalquenilo C5-8, en donde el cicloalquilo o el cicloalquenilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo C1-6, OH, O-alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 u O-haloalquilo C1-6; cada ArilQ es independientemente fenilo o naftilo, en donde el fenilo o el naftilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halógeno, CN, NO2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, OH, O-alquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, SO2RA, SO2N(RA)RB o SO2N(RA)C(O)RB; cada HetQ es independientemente un heteroarilo que está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, OH, O-alquilo C1-6, O- haloalquilo C1-6, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SO2RA, N(RA)C(O)N(RA)RB o N(RA)CO2RB; cada HetR es independientemente un anillo heterocíclico no aromático, saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros, que contiene al menos un átomo de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, donde cada S se oxida opcionalmente a S(O) o S(O)2, y en donde el anillo heterocíclico saturado o insaturado está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halógeno, CN, alquilo C1-6, OH, oxo, O-alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA o SO2RA; cada J es independientemente: (i) O, (ii) S, (iii) S(O), (iv) S(O)2, (v) O-alquileno C1-6, (vi) S-alquileno C1-6, (vii) S(O)-alquileno C1-6, (viii) S(O)2-alquileno C1-6, (ix) N(RA), o (x) N(RA)-alquileno C1-6; cada RA, RB, RC y RD se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6, en donde dichos alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, hasta el número máximo permitido por la valencia, seleccionados entre el grupo que consiste en: halógeno, OH, CN, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6 y fenilo; o como alternativa cada par de RC y RD, junto con el nitrógeno al que están ambos unidos, forma un anillo saturado o monoinsaturado de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo además del N al que están unidos RC y RD, en donde el heteroátomo adicional se selecciona entre N, O y S; en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente alquilo C1-6, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)N(RA)RB o S(O)2RA; y en donde el S opcional en el anillo está opcionalmente en forma de S(O) o S(O)2, cada arilo es independientemente (i) fenilo, (ii) un sistema de anillo carbocíclico bicíclico condensado de 9 o 10 miembros en el que al menos un anillo es aromático, o (iii) un sistema de anillo carbocíclico tricíclico condensado de 11 a 14 miembros en el que al menos un anillo es aromático; cada heterociclilo es independientemente (i) un anillo monocíclico saturado o insaturado de 4 a 8 miembros, (ii) un sistema de anillo bicíclico de 7 a 12 miembros, o (iii) un sistema de anillo tricíclico de 10 a 18 miembros, en donde cada anillo en (ii) o (iii) es independiente de, está condensado a, o está puenteado con el otro anillo o anillos y cada anillo es saturado o insaturado; en donde el anillo monocíclico contiene de 1 a 4 heteroátomos y un equilibrio de átomos de carbono; el sistema de anillo bicíclico o el sistema de anillo tricíclico contienen de 1 a 8 heteroátomos y un equilibrio de átomos de carbono, en donde uno o más de los anillos contienen uno o más de los heteroátomos; en donde los heteroátomos se seleccionan entre N, O y S; y en donde uno cualquiera o más de los heteroátomos de nitrógeno y azufre está opcionalmente oxidado, y uno cualquiera o más de los heteroátomos de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado; cada heteroarilo es independientemente (i) un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en donde cada N está opcionalmente en forma de un óxido, o (ii) un sistema de anillo condensado heterobicíclico de 9 o 10 miembros que contiene de 1 a 6 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en donde uno o ambos de los anillos contienen uno o más de los heteroátomos, al menos un anillo es aromático, cada N está opcionalmente en forma de un óxido y cada S en un anillo que no es aromático, es opcionalmente S(O) o S(O)2.

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