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32. 发明专利

AR055801A1 DERIVADOS DE PIPERAZINA AZAINDOLOXOACETICA SUSTITUIDA, FORMA CRISTALINA DEL DERIVADO 1,2,3-TRIAZOL, PROCESOS DE PREPARACION DE LOS MISMOS Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN 未知
公开(公告)号：AR055801A1
公开(公告)日：2007-09-05
申请号：ARP060102666
申请日：2006-06-21
申请人： SQUIBB BRISTOL MYERS CO
发明人： SOUNDARARAJAN NACHIMUTHU , QIU YUPING , HU WENHAO , KRONENTHAL DAVID R , SIRARD PIERRE , LAJEUNESSE JEAN , DROGHINI ROBERTO , CHIDAMBARAM RAMAKRISHNAN , QIAN XINHUA , PACK SHAWN K , REISING NATHAN , TANG ERQING , FAKES MICHAEL G , GAO QI , LAI CHIAJEN , KUANG SHAN-MING , NATALIE KENNETH J JR , VAKKALAGADDA BLISSE J , QIAN FENG
IPC分类号： C07D471/04 , A61K31/437 , A61P31/18 , C07C311/49 , C07D209/00 , C07D213/26 , C07D221/00
摘要： Reivindicacion 1: Compuesto caracterizado porque tiene la estructura de formulas (1) a (13), en donde R18 es H o alquilo, Hal es un halogeno, R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste hidrogeno, halogeno, ciano, nitro, COOR56, XR57, C(O)R7, C(O)NR55R56, B, D, y E; B se selecciona del grupo que consiste de -C(=NR46)(R47), C(O)NR40R41, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, S(O)2R8, C(O)R7, XR8a, alquiloC1-6NR40R41, alquiloC1-6COOR8b; en donde el arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico son opcionalmente sustituidos con uno a tres mismos o diferentes halogenos o de uno a tres mismos o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo F; en donde arilo es naftilo o fenilo sustituido; en donde heteroarilo es mono o bicíclico el cual contiene de 3 a 7 átomos en el anillo para un sistema monocíclico y hasta 12 átomos en un sistema bicíclico fusionado, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; en donde heteroalicíclico es un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros el cual puede contener de 1 a 2 heteroátomos en el esqueleto del anillo y el cual se puede fusionar a un anillo de benceno o piridina; D se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-6 y alquenilo C2-6; en donde el alquilo C1-6 y alquenilo C2-6 son opcionalmente sustituidos con uno a tres mismos o diferentes halogenos o de uno a tres mismos o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de C(O)NR55R56, hidroxi, ciano y XR57; E se selecciona del grupo que consiste de alquiloC1- 6 y alquenilo C2-6; en donde el alquilo C1-6 y alquenilo C2-6 son independientemente opcionalmente sustituidos con un miembro seleccionado del grupo que consiste de fenilo, heteroarilo, SMe, SPh, -C(O)NR56R57, C(O)R57, SO2alquiloC1-6 y SO2Ph; en donde heteroarilo es un sistema monocíclico el cual contiene de 3 a 7 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; F se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi C1-6, ariloxi, tioalcoxi C1-6, ciano, halogeno, nitro, -C(O)R57, bencilo, -NR42C(O)-alquiloC1-6, -NR42C(O)-cicloalquiloC3-6, -NR42C(O)-arilo, -NR42C(O)-heteroarilo, -NR42C(O)-heteroalicíclico, una N-lactama cíclica de 4, 5, o 6 miembros en el anillo, -NR42S(O)2-alquiloC1-6, -NR42S(O)2-cicloalquiloC3-6, -NR42S(O)2-arilo, -NR42S(O)2-heteroarilo, -NR42S(O)2-heteroalicíclico, S(O)2alquiloC1-6, S(O)2arilo, -S(O)2NR42R43, NR42R43, alquiloC1-6C(O)NR42R43, C(O)NR42R43, NHC(O)NR42R43, OC(O)NR42R43, NHC(O)OR54, alquiloC1-6NR42R43, COOR54, y alquiloC1-6COOR54; en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, alcoxi C1-6, y ariloxi, son opcionalmente sustituidos con uno a nueve mismos o diferentes halogenos o de uno a cinco mismos o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo G; en donde arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico el cual contiene de 3 a 7 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; heteroalicíclico se selecciona del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina, y morfolina; G se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi C1-6, ariloxi, ciano, halogeno, nitro, -C(O)R57, bencilo, -NR48C(O)-alquiloC1-6, -NR48C(O)-cicloalquiloC3-6, -NR48C(O)-arilo, -NR48C(O)-heteroarilo, -NR48C(O)-heteroalicíclico, una lactama cíclica de 4, 5, o 6 miembros en el anillo, -NR48S(O)2-alquiloC1-6, -NR48S(O)2-cicloalquiloC3-6, -NR48S(O)2-arilo, -NR48S(O)2-heteroarilo, -NR48S(O)2-heteroalicíclico, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamida, NR48R49, alquiloC1-6C(O)NR48R49, C(O)NR48R49, NHC(O)NR48R49, OC(O)NR48R49, NHC(O)OR54', alquiloC1-6NR48R49, COOR54, y alquiloC1-6COOR54; en donde arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico el cual contiene de 3 a 7 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; heteroalicíclico se selecciona del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina, y morfolina; R7 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico; en donde el arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico son opcionalmente sustituidos con uno a tres mismos o diferentes halogenos o de uno a tres mismos o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo F; en donde para R7, R8, R8a, R8b arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema mono o bicíclico el cual contiene de 3 a 7 átomos en el anillo para sistemas monocíclicos y hasta 10 átomos en un sistema bicíclico, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; en donde heteroalicíclico se selecciona del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina, y morfolina; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno, alquiloC1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3- 7, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico; en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-7, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico son opcionalmente sustituidos con uno a seis mismos o diferentes halogenos o de uno a cinco mismos o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo F; R8a es un miembro seleccionado del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico; en donde cada miembro es independientemente opcionalmente sustituido con uno a seis mismos o diferentes halogenos o de uno a cinco mismos o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo F; R8b se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo C1-6 y fenilo; R40 y R41 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de: a) hidrogeno; b) alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7 sustituido con uno a tres mismos o diferentes halogenos o de uno a dos mismos o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo F; y c) alcoxi C1-6, arilo, heteroarilo o heteroalicíclico; o R40 y R41 tomados conjuntamente con el nitrogeno al cual están unidos forman un miembro seleccionado del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, 4-NMe piperazina, piperidina, azepina, y morfolina; y en donde el arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico son opcionalmente sustituidos con uno a tres mismos o diferentes halogenos o de uno a dos mismos o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo F; en donde para R40 y R41 arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico el cual contiene de 3 a 6 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; heteroalicíclico se selecciona del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina, y morfolina; siempre que cuando B es C(O)NR40R41, al menos uno de R40 y R41 no sea seleccionado de los grupos a) o b); R42 y R43 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo C1-6, alilo, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo y heteroalicíclico; o R42 y R43 tomados conjuntamente con el nitrogeno al cual están unidos forman un miembro seleccionado del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, 4-NMe piperazina, piperidina, azepina, y morfolina; y en donde el alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico son opcionalmente sustituidos con uno a tres mismos o diferentes halogenos o de uno a dos mismos o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo G; en donde para R42 y R43 arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico el cual contiene de 3 a 6 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos; heteroalicíclico es un miembro ha seleccionado del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina, y morfolina; R46 se selecciona del grupo que consiste de H, OR57, y NR55R56; R47 se selecciona del grupo que consiste de H, amino, halogeno, fenilo, y alquilo C1-6; R48 y R49 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo C1-6 y fenilo; R54 se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno y alquilo C1-6; R56 se seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrogeno y alquiloC1-6; y R57 se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo C1-6 y fenilo. Reivindicacion 20: Forma cristalina del derivado de 1,2,3-triazol derivado de formula (14) que tiene la estructura de formula (15), o una sal del mismos, la cual es la forma N-1 de la base libre; caracteriza porque comprende uno o más de los siguientes: a) parámetros de celdilla unitaria sustancialmente iguales a los siguientes: Dimensiones de celdilla: a= 39.2481(14)(ángstrom); b = 5.5577(2)(ángstrom); c = 21.8072(1O)(ángstrom); alfa = 90s; beta = 122.399(4)s; gamma = 90s; grupo especial C2/c, en donde la forma cristalina está a aproximadamente 25sC; b) coordenadas atomicas fraccionales sustancialmente como se lista en la tabla 2; c) configuracion de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente de conformidad con aquella mostrada en la figura 5; d) configuracion de difraccion de rayos X en polvo que comprende los siguientes valores 2 (Theta) típicos y representativos (CuKalfa[lambda] = 1.5418 (ángstrom)) 5.3 +- 0.1, 8.1+- 0.1, 9.6 +- 0.1, 16.2 +- 0.1, 17.0 +- 0.1, 19.6 +- 0.1, 20.7 +- 0.1 y 23.0 +- 0.1 a aproximadamente temperatura ambiente; e) un termograma de calorimetría de exploracion diferencial sustancialmente de conformidad con aquel mostrado en la figura 6; f) una curva de análisis gravimétrico térmico sustancialmente de conformidad con aquella mostrada en la figura 7; y/o g) un isoterma de humedad-sorcion sustancialmente como se muestra en la figura 8.

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