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    • 22. 发明专利
    • COMPUESTOS MONO Y ESPIROCÍCLICOS QUE CONTIENEN CICLOBUTANO Y AZETIDINA COMO INHIBIDORES DE LA INTEGRINA aV
    • AR110139A1
    • 2019-02-27
    • ARP170103089
    • 2017-11-07
    • SQUIBB BRISTOL MYERS CO
    • MARCIN LAWRENCE RPANDA MANORANJANDHANUSU SURESHSELVAKUMAR KUMARAVELZHAO GUOHUAPIENIAZEK SUSAN NICOLEMOORE FRANGDEVASTHALE PRATIK
    • C07D471/04A61K31/4375A61K31/44A61K31/4709A61K31/498A61K31/506A61K31/5377A61P29/00A61P35/00A61P37/00
    • Compuestos, estereoisómeros, tautómeros o sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico o solvatos de aquellos, antagonistas de las integrinas que contienen aV. También composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y métodos para tratar una enfermedad, trastorno o afección asociados a la desregulación de integrinas que contienen aV, tales como fibrosis patológica, rechazo de trasplante, cáncer, osteoporosis y trastorno inflamatorio, mediante el uso de compuestos y composiciones farmacéuticas. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado por la fórmula (1), en donde: A es un enlace covalente, -C(O)-, -O-, -O-C₁₋₃ alquil-, -C(RᵃRᵇ)-, -C(O)-N(R⁶)- o -N(R⁶)-C(O)-; el anillo E es un ciclobutileno, un azetidinileno, o una porción de [3.3.0]bicíclico seleccionada del grupo de fórmulas (1); L¹ y L² son, cada uno independientemente, C₁₋₄ alquileno; X es C₁₋₅ alquileno lineal o fenileno sustituido con 0, 1, 2 ó 3 R⁹; Y es un enlace covalente, -C(O)-, -O-, -N(R⁶)-, -C(RᵃRᵇ)-, -C(O)-N(R⁶)-, -N(R⁶)-C(O)-, -C(O)-C(RᵃRᵇ)-, -C(RᵃRᵇ)-O-, o -O-C(RᵃRᵇ)-; m es cada uno independientemente un entero de 1 ó 2; n es cada uno independientemente 0, 1 ó 2; r es un entero de 0, 1, 2 ó 3; w es cada uno independientemente 0, 1 ó 2; R¹ es una porción mimética de arginina seleccionada del grupo que consiste en el grupo de fórmulas (3); uno de los asteriscos en cada una de las porciones miméticas de arginina es un punto de unión a X, y los otros dos asteriscos son hidrógeno; R² es, cada uno independientemente, halo, oxo, C₁₋₄ alquilo o C₁₋₄ alcoxi; R³ es hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, carbociclilo de 3 a 10 miembros, carbociclilalquilo, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heterociclilo de 3 a 14 miembros, heterociclilalquilo, heteroarilo de 5 a 14 miembros, heteroarilalquilo, en donde el alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en sí mismos o como parte de otro grupo, se sustituyen cada uno independientemente con 0, 1, 2 ó 3 R¹⁰; R⁴ es hidrógeno, halo, C₁₋₆ alquilo, carbociclilo de 3 a 10 miembros, carbociclilalquilo, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterociclilalquilo, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 14 miembros, heteroarilalquilo, NRᶜRᵈ, ORʰ, S(O)ₘR⁷, C(O)NRᶜRᵈ, NHC(O)ORʰ, NHC(O)NRᶜRᵈ, NHC(O)R⁷, OC(O)NRᶜRᵈ, OC(O)R⁷, NHS(O)ₘNRᶜRᵈ, o NHS(O)ₘR⁷; en donde el alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en sí mismos o como parte de otro grupo, se sustituyen cada uno independientemente con 0, 1, 2 ó 3 R¹⁷; R⁴ᵃ es hidrógeno, halo o C₁₋₆ alquilo; R⁵ es hidrógeno, R⁵ᵃ o una porción estructural seleccionada de las fórmula (4) ó (5); R⁵ᵃ y R⁵ᵇ son, cada uno independientemente, C₁₋₆ alquilo, fenilo, bencilo o heterociclilo de 5 a 7 miembros; en donde el alquilo, fenilo y heterociclilo se sustituyen cada uno independientemente con 0 a 3 R⁵ᵈ; R⁵ᶜ es C₁₋₆ alquilo o carbociclilo de 5 a 7 miembros; en donde el alquilo, fenilo y heterociclilo se sustituyen cada uno independientemente con 0 a 3 R⁵ᵈ; R⁵ᵈ, en cada caso, es independientemente halo, OH, alcoxi, oxo o alquilo; o alternativamente, dos R⁵ᵈ adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman una porción de carbociclilo; R⁶, en cada caso, es hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -C(O)R⁶ᵃ o -C(O)OR⁶ᵃ; R⁶ᵃ es C₁₋₆ alquilo, arilo o arilalquilo; R⁷ es C₁₋₆ alquilo, carbociclilo de 3 a 10 miembros, carbociclilalquilo, heterociclilo de 4 a 10 miembros, heterociclilalquilo, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heteroarilalquilo, en donde el alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en sí mismos o como parte de otro grupo, se sustituyen cada uno independientemente con 0, 1, 2 ó 3 R¹²; R⁸ es, cada uno independientemente, halo, oxo, C₁₋₄ alquilo o C₁₋₄ alcoxi; R⁹ es halo, hidroxilo, amino, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalcoxi, C₁₋₆ hidroxialquilo, C₁₋₆ aminoalquilo, carbociclilo de 3 a 6 miembros, carbociclilalquilo, heterociclilo de 4 a 6 miembros, heterociclilalquilo, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heteroarilalquilo; en donde el arilo y heteroarilo, en sí mismos o como parte de otro grupo, se sustituyen cada uno independientemente con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, ciano, hidroxilo, amino, C₁₋₆ alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato y sulfonamida; y carbociclilo y heterociclilo, en sí mismos o como parte de otro grupo, se sustituyen cada uno independientemente con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, C₁₋₆ alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato y sulfonamida; R¹⁰ es, cada uno independientemente, halo, hidroxilo, ciano, oxo, amino, S(O)ₘR¹⁵, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxi, carbociclilo de 3 a 6 miembros, heterociclilo de 4 a 7 miembros, arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo 5 a 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxi, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituyen cada uno independientemente con 0, 1, 2 ó 3 R¹⁶; R¹¹ es C₁₋₆ alquilo, arilo de 6 a 10 miembros o heterociclilo de 5 a 10 miembros, en donde el alquilo, arilo, heteroarilo se sustituyen cada uno independientemente con 0, 1, 2 ó 3 R¹³; y R¹², R¹³ y R¹⁴ son, cada uno independientemente, halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, C₁₋₆ alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato o sulfonamida; R¹⁵ es -N(RˣRʸ), C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalcoxi, C₁₋₆ hidroxialquilo o C₁₋₆ aminoalquilo; R¹⁶ es, cada uno independientemente, halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, C₁₋₆ alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato o sulfonamida; R¹⁷ es, cada uno independientemente, halo, hidroxilo, ciano, oxo, amino, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxi, carbociclilo de 3 a 6 miembros, heterociclilo de 4 a 7 miembros, arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo 5 a 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxi, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo son cada uno independientemente sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 R¹⁸; R¹⁸ es, cada uno independientemente, halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, C₁₋₆ alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato o sulfonamida; Rᵃ y Rᵇ, en cada caso, son independientemente hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, C₁₋₆ alcoxi, NHC(O)R¹¹, NHS(O)ₘR¹¹, halo, ciano, hidroxilo, amino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato o sulfonamida; Rᶜ y Rᵈ, en cada caso, son independientemente hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o alcoxialquilo; en donde el arilo y el heteroarilo, en sí mismos o como parte de otro grupo, se sustituyen cada uno independientemente con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, ciano, hidroxilo, amino, C₁₋₆ alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato y sulfonamida; y el cicloalquilo, en sí mismo o como parte de otro grupo, es independientemente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, C₁₋₆ alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato y sulfonamida; Rʰ, en cada caso, es independientemente C₁₋₆ alquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, en sí mismos o como parte de otro grupo, se sustituyen cada uno independientemente con 0, 1, 2 ó 3 R¹⁴; Rᵉ es OH, C₁₋₄ alquilo, halo, C₁₋₄ haloalquilo o C₃₋₆ cicloalquilo; Rᶠ es H, CH₃, CH₂CH₃, C(O)OCH₂CH₃; Rᵍ es CH₃, CH₂CH₃, CH₂CCl₃, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, un resto de fórmula (6), y un resto de fórmula (7); y Rˣ y Rʸ son, cada uno independientemente, hidrógeno o C₁₋₆ alquilo; o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
    • 30. 发明专利
    • ÁCIDOS DE CARBAMOILOXIMETIL TRIAZOL CICLOHEXILO COMO ANTAGONISTAS DE LPA
    • AR108838A1
    • 2018-10-03
    • ARP170101698
    • 2017-06-19
    • SQUIBB BRISTOL MYERS CO
    • JUSUF SUTJANOFANG TIANANCORTE JAMES RKENNEDY LAWRENCE JWALKER STEVEN JREDDIGUNTA RAMESH BABUSELVAKUMAR KUMARAVELDHANUSU SURESHZHANG HAOTAO SHIWEISHI YANSHI JUNLI JUNKALTENBACH III ROBERT FCHENG PETER TAI WAH
    • C07D401/04A61K31/4192A61K31/4439A61K31/454A61P35/00C07D249/06C07D401/14
    • Estos compuestos son inhibidores selectivos del receptor de LPA. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado por la fórmula (1), o estereoisómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos o profármacos de aquel, en donde R² se selecciona independientemente de H y C₁₋₄ alquilo sustituido con 1 - 5 R⁹; R¹³ se selecciona independientemente de H, D y C₁₋₄ alquilo sustituido con 1 - 3 R⁹; R³ y R⁴ se seleccionan independientemente de H, C₁₋₇ alquilo sustituido con 1 - 3 R⁹, -(CR⁷R⁷)ʳ-C₃₋₈ cicloalquilo sustituido con 1 - 3 R⁸, -(CR⁷R⁷)ʳ-arilo sustituido con 1 - 3 R⁸, C₂₋₇ alquenilo sustituido con 1 - 3 R⁹, anillo heterocíclico -(CR⁷R⁷)ʳ de 5 - 6 miembros sustituido con 1 - 3 R⁹, anillo de heteroarilo -(CR⁷R⁷)ʳ de 5 - 6 miembros sustituido con 1 - 3 R⁸, o R³ y R⁴ se combinan con el N al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4 - 9 miembros sustituido con 1 - 3 R⁸; X¹, X², X³ y X⁴ se seleccionan independientemente de CR⁵ y N; siempre que no más de dos de X¹, X², X³ o X⁴ sean N; R⁵ se selecciona independientemente de H, F, Cl, OR⁷, CN, N(R⁷)₂, C₁₋₄, alquilo sustituido con 1 - 5 R⁹, C₁₋₄ alcoxi sustituido con 1 - 5 R⁹ y C₁₋₄ heteroalquilo sustituido con 1 - 5 R⁹; R⁶ es C₃₋₈ cicloalquilo que se sustituye con R¹⁰ y (-CH₂)₀₋₁R¹¹; R⁷ se selecciona independientemente de H, C₁₋₄ alquilo y C₃₋₆ cicloalquilo; o R⁷ y R⁷, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo C₃₋₆ cicloalquilo; R⁸ se selecciona independientemente de H, D, C₁₋₆ alquilo sustituido con 1 - 5 R⁹, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, fenilo, -(CH₂)ʳ-C₃₋₆ cicloalquilo, F, Cl, Br, CN, COOH y C₁₋₄ alcoxi; R⁹ se selecciona independientemente de H, D, F, Cl, NH₂, OH, OC₁₋₅ alquilo, C₁₋₅ alquilo, C₁₋₅ heteroalquilo C₃₋₆ cicloalquilo y fenilo, en donde cuando R⁹ es Cl, NH₂ u OH, no se sustituye en C₁ del alquilo al que está unido; R¹⁰ se selecciona independientemente de H, D, C₁₋₄ alquilo, F, Cl, Br, OR⁷, NHC(=O)OR⁷ y NHC(=O)OR⁷; R¹¹ se selecciona independientemente de H, CN, -C(=O)R¹², tetrazolilo, un resto de fórmula (2) y un resto de fórmula (3); R¹² se selecciona independientemente de OH, OC₁₋₄ alquilo, NH₂, NHCH₂CH₂SO₃H y NHSO₂C₁₋₄ alquilo; r se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4; y n se selecciona de 1, 2, 3 ó 4.